Detoxikation und Antidote. Vergiftungen. Vergiftungen heute. DGPT/GT Kurs Klinische Toxikologie 2015 Göttingen. Sokrates gest. 399 v. Chr.

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1 Detoxikation und Antidote DGPT/GT Kurs Klinische Toxikologie 2015 Göttingen Martin Ebbecke Giftinformationszentrum-Nord Vergiftungen Sokrates gest. 399 v. Chr. Kleopatra VII. gest. 30 v. Chr. Vergiftungen heute Am 11. September 1978 starb im Londoner St. Jame`s Hospital der Exil-Bulgare, Dissident und Journalist Georgi Markov. Drei Tage davor wurde ihm mittels eines präparierten Regenschirms eine kleine, mit Ricin gefüllte, Platin/Iridium Hohlkugel in den rechten Schenkel gestoßen. Der jetzige Präsident der Ukraine, Wiktor Juschtschenko, wurde im September 2004 mit einer Dioxinvergiftung stationär behandelt, nachdem er sich tags zuvor mit dem Chef der ukrainischen Staatssicherheit zu einem Abendessen getroffen hatte. Der 43 jährige russische Ex-Agent Alexander Litwinenko wurde am Polonium 210 vergiftet und starb am an Multiorganversagen. 1

2 Giftentfernung Primäre Giftentfernung Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden. Sekundäre Giftentfernung Die Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden Giftentfernung Primäre Giftentfernung Magenspülung Ipecacuanha- Sirup Kohle (chirurgische Giftentfernung) sekundäre Giftentfernung Dialyse Hämoperfusion wiederholte Kohlegabe alkalische Diurese (forcierte Diurese) primäre Giftentfernung Magenspülung mögliche Komplikationen: Perforation von Magen oder Speiseröhre, Herzrhythmusstörungen durch Vagusreizung, Aspiration von Mageninhalt. Indikation: Magenspülung bis 1h nach Ingestion einer potentiell lebensbedrohlichen Dosis Ein Gerücht? 2

3 Die Ursprünge Positionspapier der AACT und EAPCCT von 1997: Die Magenspülung sollte nicht erwogen werden solange keine lebensbedrohliche Menge eines Gifts aufgenommen wurde und die Prozedur innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt werden kann. Weitere Positionspapiere: 2004 und 2013 Magenspülung Magenspülung 3

4 Magenspülung Position Statements 2004 und 2013: Keine klinische Studie konnte bisher zeigen, das eine Magenspülung die Schwere einer Vergiftung, die Krankheitsdauer oder den Ausgang einer Vergiftung positiv beeinflussen kann, auch wenn sie innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt wurde. Die Durchführung einer Magenspülung kann mit zahlreichen lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden sein. In den seltenen Situationen in denen eine Magenspülung angemessen sein könnte, sollte der behandelnde Arzt erwägen ob die alleinige Kohlegabe und unterstützende Therapie die Magenspülung nicht ersetzen könnte. Magenspülung Im Konsensuspapier 2013 wird explizit betont, dass die ohnehin sehr seltene Magenspülung nur von sachverständigen Personen durchgeführt werden sollte. Magenspülung In Magenspülung erfahrene und sachverständige Personen sind rar 4

5 Magenspülung Indikation zur Magenspülung: Es gibt keine definierte Indikation zu Magenspülung! Eine Magenspülung kann mehr schaden als helfen. Die alleinige Kohlegabe ist ungefährlicher als eine Magenspülung, deren Überlegenheit gegenüber Kohle nicht erwiesen ist. Wenn doch eine Magenspülung durchgeführt werden sollte, muss sie von erfahrenem Personal durchgeführt werden, welches häufig nicht verfügbar ist. primäre Giftentfernung Ipecacuanha-Sirup Brechwurz aus Südamerika Die beiden Hauptalkaloide sind das Emetin und das Cephaelin. Vorteile: kein unangenehmer Geschmack leitet Erbrechen recht zuverlässig ein Nachteile: nicht bei zu erwartender ZNS-Symptomatik einzusetzen verzögert die nachfolgende Kohlegabe. Kontraindikationen: Säuren- oder Laugenverätzungen, schäumende Substanzen, org. Lösemittel, Säuglinge unter 9 Monaten. Cephaelis ipecacuanha primäre Giftentfernung Kohle Carbo medicinalis entsteht aus Pflanzenkohle,die durch heißes Kohlendioxyd oder Luft aktiviert wird. Hierdurch wird die Oberfläche der Kohlepartikel so porös, dass eine Oberfläche von m² pro Gramm Kohle resultiert. In den Poren werden Teichen passender Größe schnell und stabil adsorbiert. Die Behandlung von Aconitin-, Belladonna-, Opium und anderer Vergiftungen mit medizinischer Kohle ist im 19. Jahrhundert Gegenstand vieler Untersuchungen. Ihre Wirkung schon viele hunderte Jahre bekannt 5

6 primäre Giftentfernung Kohle Indikationen: innerhalb der ersten Stunde bei potenziell lebensbedrohlichen Dosen nur bei erhaltenen Schutzreflexen; (cave: Aspiration) Dosis: 0,5 1 g/kg Körpergewicht Kohle bindet nicht oder schlecht: Säuren, Laugen, Alkohole (auch Glykole), Schwermetalle, einige Pestizide wie DDT primäre Giftentfernung Kohle Wer hat`s erfunden? primäre Giftentfernung Als Geophagie wird das Fressen von Lehm bei vielen pflanzenfressenden Vögeln in Südamerika bezeichnet. Zoologen erklären das Verhalten durch die Adsorption von toxischen Alkaloiden aus Nahrungspflanzen an den Lehm. Dies schützt die Vögel vor Resorption größerer Mengen dieser Gifte. 6

7 primäre Giftentfernung Chirurgische Giftentfernung Indikation bei so genannten Body Packern, bei denen ein mit Drogen (meist Kokain) gefülltes Behältnis im Darm rupturiert. Giftentfernung Primäre Giftentfernung Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden. Sekundäre Giftentfernung Die Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden Sekundäre Giftentfernung Aufnahme Ingestion Inhalation perkutan Verteilung Intrazellulär Extrazellulär PPB Kompartimente Verteilungsvolumen Biotransformation Metabolismus Konjugation Ausscheidung Renal Biliär Faeces Pulmo 7

8 Verteilungsvolumen VD = Dosis(mg/kg) / Plasmakonzentration(mg/l) Substanz Ethanol Imipramin Verteilungsvolumen (l/kg) 0,6 15,0 Verteilung in der gesamten Körperflüssigkeit Angereichert im Gehirn (0,4% der Dosis sind im Blutkreislauf) sekundäre Giftentfernung konservative Verfahren: wiederholte Kohlegabe alkalische Diurese (forcierte Diurese) technische Verfahren: Hämodialyse Hämoperfusion MARS Plasmaseparation Blutaustauschtransfusion sekundäre Giftentfernung wiederholte Kohlegabe Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs enterohepatischer Kreislauf 8

9 wiederholte Kohlegabe Kontraindikationen fehlende Schutzreflexe Intestinaltrakt nicht durchgängig Komplikationen Verstopfung mechanischer Ileus Aspiration wiederholte Kohlegabe Resultat: Die wiederholte Kohlegabe sollte nur erwogen werden wenn lebensbedrohliche Dosen von Carbamazepin, Dapson, Phenobarbital, Chinin oder Theophyllin eingenommen wurden Urin Alkalisierung Ziel ist die Unterbrechung der tubulären Reabsorption Zellmembranen sind sehr durchlässig für Substanzen, die fettlöslich sind und nicht ionisiert vorliegen Eine saure Substanz, wie z.b. ASS ist in einer alkalischen Umgebung mehr ionisiert und passiert somit schlechter die Zellen des proximalen Tubulus und wird weniger reabsorbiert. Die renale Ausscheidung ist also erhöht 9

10 Urin Alkalisierung Urine Alkalisierung Urin-Alkalisierung ist die Anhebung des Urin ph auf Werte von 7,5 8 durch Natriumbikarbonatgabe um die Ausscheidung bestimmter Gifte zu beschleunigen. Alkalische Diurese Urin-Alkalisierung plus forcirte Diurese. Forcierte Diurese Erhöhte renale Ausscheidung durch Flüssigkeitsgabe (>3l/24h) Komplikationen, Kontraindikationen Urin Alkalisierung Komplikationen Alkalose, Hypokaliämia, Tetanie, Hypokalzämie Kontraindikationen Niereninsuffizienz, KHK Alkalische Forcierte Diurese Diurese < > Komplikationen Lungenödem, Elektrolytsörungen Kontraindikationen Niereninsuffizienz Myocardinsuffizienz Indikationen Urin Alkalisierung Alkalische Diurese Forcierte Diurese Indikationen: mittelschwere Salizylatintoxikation (Phenobarbital) Keine Indikation bei akuten Intoxikationen Keine Indikation bei akuten Intoxikationen 10

11 sekundäre Giftentfernung konservative Verfahren: wiederholte Kohlegabe alkalische Diurese (forcierte Diurese) technische Verfahren: Hämodialyse Hämoperfusion MARS Plasmaseparation Blutaustauschtransfusion Sek. Giftentfernung, techn. Verfahren Haemodialyse Passive Diffusion durch eine semipermeable Membran Haemodialyse Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Dialysebehandlung Hohe Wasserlöslichkeit Kleine Molekülgröße Geringe Plasmaproteinbindung Kleines Verteilungsvolumen (<1l/kg) 11

12 Haemodialyse Indikationen: Salicylate: schwere Symptomatik, nicht konservativ behandelbar, hohe Salizylatspiegel Lithium: Methanol: Ethylenglycol: (Metformin): Koma, Krampfanfälle, Ateminsuffizienz, hohe Lithiumspiegel Metabolische Azidose, Sehstörungen, hohe Methanolspiegel Antidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole) Metabolische Azidose, Nierenversagen hohe Glycolspiegel Antidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole) Behandlung der Lactatazidose Sekundäre Giftentfernung Hämoperfusion Patientenblut wird durch eine Aktivkohle oder Polystyrenkartusche geleitet Hämoperfusion Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Behandlung durch Hämoperfusion Geringe Proteinbindung Lipophil Niedriges Verteilungsvolumen (<1l/kg) 12

13 Hämoperfusion mögliche Indikationen: Phenobarbital Theophylin Carbamazepin Wiederholte Kohlegabe scheint gleiche Effizienz zu haben Sekundäre Giftentfernung Zusammenfassung Intracorporal Prinzip Erhöhung der renalen Ausscheidung Unterbrechung des entrerohepatischen Kreislaufs Zielorgan Methode Urine Alkalisierung Alkalische Diurese Forcierte Diurese Wiederholte Kohlegabe Extrakorporal Prinzip Osmose durch Membran Adsorption an Kohle o.ä. Methode Hämodialyse Hämoperfusion Antidote Mithridates VI (* 132 v. Chr.; 63 v. Chr) König von Pontos entwickelte im 1. Jahrhundert v. Chr. eine Gegengiftrezeptur, das so genannte Mithridatum um sich vor möglichen Giftanschlägen zu schützen. Die so erworbene Immunität führte angeblich dazu, dass der 66 v. Chr. versuchte Giftselbstmord misslang. 13

14 Antidote Wirkprinzipien moderner Antidote: Bindung an Gifte Eingriff in ihren Stoffwechsel Interaktion mit dem möglichen Rezeptor Antidote Bindung an Gifte: Beispiele: Chelatbildner Antikörper Kalzium bei Fluoriden Antidote Chelatbildner DMPS Dimercaptopropan- 1-sulfonsäure 14

15 Chelatbildner DMPS Wirkungsmechanismus: Renale Elimination des Metall/DMPS-Komplexes Indikationen: Vergiftungen durch Quecksilber Arsen Blei Antimon Chrom (Cobald, Nickel, Silber, Kupfer) UEW: Verarmung an Mineralstoffen. Besonders: Zink und Kupfer Chelatbildner andere Chelatbildner Deferoxamin -Eisen D-Penicillamin - Kupfer Eisen(lll)hexacyanoferrat(ll) - Thallium Antikörper Antikörper sind gegen verschiedenste Gifte verfügbar. Meist sind es aus Pferden oder Schafen gewonnene Seren, die das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion oder der Serumkrankheit bergen. Zur besseren Verträglichkeit werden mittlerweile Fab-Fragmente eingesetzt. 15

16 Fluoride und Kalzium Fluoride Ca 2 Flusssäure Flusspat Antidote Eingriff in den Stoffwechsel Acetylcystein 4-DMAP Hydroxocobalamin Acetylcystein bei Paracetamolvergiftungen CH3 O O C Paracetamol (Acetaminophen) HN CH 3 NH HS Actetylcystein O OH OH O O O HN N CH 3 HN S-Glutathion Leber-Protein OH O N-Acetyl-4-benzochinonimin OH 16

17 Blausäurevergiftung Quellen: Industrielle Metallverarbeitung Cyanogene Glycoside: Amygdalin aus Bittermandeln Brandgase aus Bränden mit stickstoffhaltigem Material u.v.a.m. Toxikokinetik: Schnelle pulmonale Aufnahme und Resorption von Cyanwasserstoff langsame Lösung und Resorption aus Cyaniden im Magen: KCN + H 2 O HCN + K + + OH - Blausäurevergiftung Toxikodynamik Hochaffine Bindung von Cyanid (CN - ) an 3 wertiges Eisen (Fe 3+ ) der Cytochromoxidase. Dadurch Blockierung der mitochondrialen Atmungskette. Besonders schnelle Wirkung im Stammhirnbereich. Blausäurevergiftung Klinische Symptome: Atemnot, Hyperpnoe Übelkeit Krampfanfälle Bewußtseinseinschränkung Koma, Ateminsuffizienz metabolische Azidose 17

18 Blausäurevergiftung Therapie 1 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP): Bildung von Methämoglobin (ca. 30%) Häm Methäm Umverteilung des CN - an Met-Hb Reaktivierung der Atmungskette Therapie 2: Blausäurevergiftung Hydroxocobalamin (OH-Vit. B 12 ) Bildung des untoxischen Cyanocobalamins Therapie 3: Natriumthiosulfat (Na 2 S 2 O 3 ): Schwefeldonator zur Sulfatierung der Cyanide Förderung der körpereigenen CN Entgiftung: CN - + S SCN - Antidote Wirkprinzipien moderner Antidote: Interaktion mit dem möglichen Rezeptor Beispiele: Vergiftungen durch Organophosphate, Benzodiazepine 18

19 Vergiftungen durch Organophosphate Synonyme: O S organische Phosphorsäureester P O NO Alkylphosphate O 2 Toxikokinetik: -Gute Resorption über Schleimhäute Parathion (E 605) -Rasche Verteilung auf alle Gewebe und Organe Toxikodynamik: Irreversible Blockierung der Acetylcholinesterase Überflutung mit Acetylcholin an muskarinischen Synapsen (vegetativ) nicotinischen Synapsen (vegetativ und motorisch) Vergiftungen durch Organophosphate Sympatikus Weite Pupillen Trockenheit von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt Herz- und Atemfrequenz ist erhöht Bronchien werden weit Parasympatikus Neurotransmitter: Acetylcholin Enge Pupillen Sekretion von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt Herz- und Atemfrequenz geht zurück Bronchien werden eng Vergiftungen durch Organophosphate Antidot: Atropin Atropin ist das Racemat aus D- und L-Hyoscyamin Atropin verdrängt kompetetiv das Acetylcholin an den Rezeptoren. 19

20 Benzodiazepine Diazepam Wirkung sedierend hypnotisch angst- / spannungslösend antikonvulsiv muskelrelaxierend Therapie-Indikation Beruhigungsmittel: mother s little helper Schlafstörungen Angsterkrankungen akute Krampfanfälle Muskelverspannungen Cave! Die Einnahme therapeutischer Dosen kann schon ab Tagen zu psychischer und physischer Abhängigkeit führen. low dose dependency Benzodiazepine Flumazenil Kompetetive Interaktion mit der Benzodiazepin- Bindungsstelle des GABA Rezeptors WW mit der alpha-untereinheit des GABAA-Rezeptors Opiate / Opioide Dextromethorphan 20

21 Opiate / Opioide Antidot: Naloxon cave: sofort einsetzende Entzugssymptomatik möglich Danke für die Aufmerksamkeit 21