Entwurfsfassung vom 20. Oktober 2014

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1 Gemeinsame Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Anzeige von Anwendungsbeobachtungen nach 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz und zur Anzeige von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach 63f und g Arzneimittelgesetz 9 Entwurfsfassung vom 20. Oktober Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) macht gemeinsam mit dem Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI), Erläuterungen zu den gesetzlichen Anforderungen bei der Anzeige von Anwendungsbeobachtungen und deren Abschlussberichten sowie bei der Anzeige von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen bekannt. 1. Definition einer Anwendungsbeobachtung (AWB) Anwendungsbeobachtungen sind eine Untergruppe der nichtinterventionellen Prüfungen im Sinne von 4 Absatz 23 Satz 3 Arzneimittelgesetz (AMG). Nichtinterventionelle Prüfungen sind definiert als Untersuchungen, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach 21a Absatz 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung. Bei der Untergruppe der Anwendungsbeobachtungen handelt es sich um Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse zur Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln. Unter den Begriff der Anwendungsbeobachtungen fallen daher solche nichtinterventionellen Prüfungen, in denen prospektiv und zum Zweck der Auswertung innerhalb einer solchen Prüfung eine Datensammlung zur Anwendung von Arzneimitteln bei Ärzten, anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe oder Patienten erfolgt und deren geplantes primäres oder sekundäres Ziel die Sammlung von Erkenntnissen bei der Anwendung von Arzneimitteln ist. Die Entscheidung, einen Patienten in eine Entwurf vom Seite 1 von 12

2 Anwendungsbeobachtung einzubeziehen, ist von der Entscheidung über die Verordnung des Arzneimittels getrennt. Eine Anwendungsbeobachtung ist nach dem Arzneimittelgesetz durch die Bundesoberbehörden nicht genehmigungspflichtig. Sie ist aber gemäß 67 Absatz 6 AMG den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen, dem Verband der Privaten Krankenversicherung e. V. sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich und vor der Durchführung anzuzeigen. Register, die die Erfassung von Daten zur Erkrankung (z.b. Krebsregister) zum Gegenstand haben und für die im Prüfplan nicht festgelegt wurde, dass weitgehend Personen mit einer definierten medikamentösen Therapie in das Register eingeschlossen werden sollen, fallen nicht unter den Begriff einer AWB im Sinne des 67 Absatz 6 AMG. Nicht anzeigepflichtig als Anwendungsbeobachtung gemäß 67 Absatz 6 Satz 14 AMG sind nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die unter die Regelungen nach 63f AMG fallen. Dabei handelt es sich um nichtinterventionelle Prüfungen gemäß 4 Absatz 34 AMG, die von pharmazeutischen Unternehmern initiiert, durchgeführt oder finanziert werden, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. Diese Prüfungen fallen unter die Regelung des 63f AMG und ggf. 63g AMG (siehe Abschnitt 5). Die Ausnahme von der Anzeigepflicht als Anwendungsbeobachtung nach 67 Absatz 6 AMG gilt nur für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die von pharmazeutischen Unternehmern initiiert, durchgeführt und finanziert werden und für die folglich eine Anzeigepflicht für Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung für den Inhaber der Zulassung gilt. Für nichtinterventionelle Prüfungen, die Sicherheitsaspekte bei der Anwendung von Arzneimitteln untersuchen und die nicht von einem pharmazeutischen Unternehmer initiiert, durchgeführt oder finanziert werden, und als Anwendungsbeobachtung nach 67 Absatz 6 AMG einzustufen sind, besteht für den Durchführenden der Prüfung die Anzeigepflicht für Anwendungsbeobachtungen gemäß 67 Absatz 6 AMG. Keine Anwendungsbeobachtungen sind hingegen Untersuchungen am Menschen nach der Zulassung des Arzneimittels, die dazu bestimmt sind, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen und die mit dem Ziel durchgeführt werden sollen, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen, und in denen die Behandlung von Patienten einschließlich der Diagnose und Überwachung über die übliche ärztliche Praxis hinausgeht oder die außerhalb der Bedingungen für die Zulassung durchgeführt werden. Solche interventionellen Prüfungen sind als klinische Prüfungen gemäß 4 Absatz 23 Satz 1 AMG durchzuführen. Kennzeichen einer klinischen Prüfung Entwurf vom Seite 2 von 12

3 sind z. B. eine systematische Zuordnung der Patienten zu Behandlungsarmen im Sinne einer Randomisierung sowie die Verwendung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation. Diese klinischen Prüfungen sind vor Beginn nach 40 ff AMG durch die zuständige Bundesoberbehörde zu genehmigen und durch die zuständige Ethikkommission positiv zu bewerten. Eine solche Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde und die zustimmende Bewertung der zuständigen Ethikkommission sind auch für klinische Prüfungen innerhalb der zugelassenen Indikation, so genannte Phase IV-Prüfungen, erforderlich. Nichtinterventioneller Charakter der Prüfung Die Nichtintervention ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung entsprechend der üblichen ärztlichen Behandlungspraxis durchführt wird. Soweit es sich um ein zulassungs- oder registrierungspflichtiges oder nach 21a Absatz 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt die Behandlung gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung. Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verordnet werden, einen Patienten in eine Anwendungsbeobachtung einzuschließen. Verordnung eines Arzneimittels und Einschluss des Patienten in eine Anwendungsbeobachtung sind zu trennen. Diese Trennung ist z.b. dann realisiert, wenn der Patient erst für die Anwendungsbeobachtung identifiziert wurde, nachdem die Entscheidung über die Therapie getroffen worden ist. Das für einen Erkenntnisgewinn notwendige systematische Beobachten erfordert Vorgaben zur Erhebung von Daten sowie zu Art und Umfang der Dokumentation und deren Kontrolle. In Abhängigkeit vom Erkenntnisziel sind Vorgaben für die behandelnden ärztlichen Personen unumgänglich, um eine ausreichende Beobachtungskonsistenz und eine ausreichend hohe Qualität bezüglich Güte und Vollständigkeit der erhobenen Daten zu erreichen. Eine systematische Zuordnung unter Verwendung eines Zufallsmechanismus der Patienten zu unterschiedlichen Behandlungsarmen vor Beginn der Behandlung (Randomisierung des einzelnen Patienten) ist jedoch unzulässig. Die Anwendung muss ausschließlich gemäß der üblichen medizinischen Praxis erfolgen. Darüber hinaus darf beim Patienten kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren angewendet werden. Fragebögen können dann als Instrument in einer Anwendungsbeobachtung herangezogen werden, wenn ihre Inhalte nicht über die im Rahmen der üblichen ärztlichen Praxis abzufragenden Informationen hinausgehen. Dabei sind die datenschutzrechtlichen Belange zu beachten. Gemäß 21 Absatz 4 AMG entscheidet die zuständige Bundesoberbehörde auf Antrag der zuständigen Landesbehörde über die Genehmigungspflicht einer klinischen Prüfung. Dies betrifft auch die Abgrenzung von klinischen Prüfungen gegenüber nichtinterventionellen Prüfungen. Entsprechende Abgrenzungsfragen sind daher zunächst an Entwurf vom Seite 3 von 12

4 die zuständige Landesbehörde zu richten, um dieser Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben ( Die zuständige Landesbehörde wird dann ggf. einen Antrag zur Entscheidung an die zuständige Bundesoberbehörde richten. 2. Anzeigeinhalte gegenüber den Bundesoberbehörden Anwendungsbeobachtungen sind gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben. Der zuständigen Bundesoberbehörde ist bei Untersuchungen mit Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung ein Abschlussbericht zu übermitteln. Diese Angaben sind elektronisch zu übermitteln. Hierfür machen die zuständigen Bundesoberbehörden elektronische Formatvorgaben gesondert bekannt. Als Ende der Datenerfassung gilt das Datum des letzten ausgefüllten Beobachtungsbogens. Gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde sind die folgenden Angaben bei der Anzeige elektronisch zu übermitteln: 2.1 Inhalt der Anzeige 1. Art der Anzeige: Erstanzeige, Änderungsanzeige oder Einreichung eines Abschlussberichts 2. Angaben zum Anzeigenden: Institution, Name, Adresse (Postanschrift sowie - Adresse und Kontakttelefon- und Faxnummer), sowie Auftraggeber der Anwendungsbeobachtung, falls die Anzeige bzw. Anwendungsbeobachtung im Auftrag eines Dritten, z. B. eines pharmazeutischen Unternehmens, durchgeführt wird 3. Titel der Anwendungsbeobachtung: informativer Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Prüfdesigns und des betreffenden Arzneimittels, Wirkstoffs oder der Arzneimittelklasse 4. Ziel der Anwendungsbeobachtung unter Angabe der primären Zielgröße 5. Ort: Land der Durchführung, Angabe, ob es sich um eine nationale oder multinationale Prüfung handelt 6. Geplanter Beginn der Datenerhebung: bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem erstmals Informationen über den ersten Probanden im Datensatz der Prüfung aufgezeichnet werden 7. Geplantes Ende der Datenerhebung: bezeichnet den Zeitpunkt, bis zu dem Patienten noch beobachtet werden sollen, d.h. noch Erfassungsbögen zu Patienten ausgefüllt werden 8. Geplante Anzahl der einzuschließenden Patienten für die Prüfung insgesamt und in Deutschland Entwurf vom Seite 4 von 12

5 Geplante Anzahl teilnehmender Ärzte für die Prüfung insgesamt und in Deutschland 10. Angabe, soweit zutreffend, ob die Anwendungsbeobachtung auf Anforderung einer anderen in- oder ausländischen Behörde, die keine europäische Zulassungsbehörde ist, z.b. auf Anforderung einer HTA (Health Technology Assessment)-Institution, durchgeführt wird. 11. Betroffene Arzneimittel nach Angabe im Beobachtungsplan: a. bei einzelnen Arzneimitteln Angabe der Arzneimittelbezeichnung, des/der INN- Namen(s) und des zugehörigen deutschen 7-stelligen ATC-Codes und der Zulassungs- oder Registrierungsnummer, b. bei Beobachtung von allen zugelassenen/ registrierten Arzneimitteln zu einem Wirkstoff laut Beobachtungsplan Angabe des/der INN-Namen(s) und des 7- stelligen ATC-Codes, c. bei Beobachtung aller zugelassenen/ registrierten Arzneimittel von Substanzklassen laut Beobachtungsplan Angabe des/der 5-stelligen ATC-Code(s) und des Namens der Substanzklasse(n), d. bei unspezifischer Erfassung aller Arzneimittel eines Patienten ohne Erfassung bestimmter Arzneimittel oder Substanzklassen Angaben zur Art der zu erfassenden Arzneimitteltherapie (z.b. medizinische Therapie bei Schmerzpatienten). 12. Beobachtungsplan und Erfassungsbögen bzw. Case Report Forms (CRF) der Anwendungsbeobachtung unter Angabe der Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung (als nicht kopiergeschütztes, elektronisch durchsuchbares PDF- Dokument) sowie die Fachinformation (falls einzelne Arzneimittel oder Wirkstoffe beobachtet werden), bzw. bei nicht-apothekenpflichtigen Präparaten die Gebrauchsinformation. Der eingereichte Beobachtungsplan wird durch die Bundesoberbehörde in einem Internetportal veröffentlicht. 13. Sofern zutreffend, ein statistischer Analyseplan (SAP) 14. Falls zutreffend, der Abschlussbericht der Anwendungsbeobachtung (als nicht kopiergeschütztes, elektronisch durchsuchbares PDF-Dokument). Der eingereichte Abschlussbericht wird durch die zuständige Bundesoberbehörde veröffentlicht. 15. Bestätigung der Richtigkeit der Angaben, sowie eine Bestätigung, dass der Anzeigende berechtigt ist, die Anzeige vorzunehmen und von der Veröffentlichung der Angaben und eingereichten Dokumente in einem Internetportal Kenntnis hat. 16. Falls zutreffend, bei Einreichung des Abschlussberichtes eine Bestätigung, dass der eingereichte Abschlussbericht entsprechend den Vorgaben nach 42b Absatz 3 Sätze 1 und 4 AMG eingereicht wird. Danach muss der Bericht alle Ergebnisse enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind. 17. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers oder des Sponsors sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach 4a Bundesdatenschutzgesetz einwilligender Prüfärzte dürfen in den eingereichten Entwurf vom Seite 5 von 12

6 Beobachtungsplänen und Abschlussberichten keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten sein. Übermittelte Anzeigen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu Anwendungsbeobachtungen werden der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt. Dies gilt auch für die mit der Erstanzeige einer Anwendungsbeobachtung eingereichten Beobachtungspläne. Fragebögen und Erfassungsbögen/ CRF sind Teil des Beobachtungsplans. Die Bundesoberbehörden stellen gemäß 67 Absatz 6 Satz 10 AMG alle ihnen übermittelten Anzeigen und Abschlussberichte der Öffentlichkeit über ein Internetportal zur Verfügung. 2.2 Beobachtungsplan Der Beobachtungsplan soll nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissenschaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel bei den Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) der International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE), in den Empfehlungen des ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology oder den Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Protokolle für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage zur Protokollentwicklung herangezogen werden. 2.3 Anzeigen bei Änderungen des Beobachtungsplans Da die Vorschrift des 67 Absatz 6 Satz 1 AMG auf das Durchführen von Untersuchungen abstellt, sind implizit auch während der Durchführung vorgenommene Änderungen von Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Hierbei genügt die Anzeige wesentlicher Änderungen. Darunter sind solche Änderungen zu verstehen, die geeignet sind, die Prüfungsresultate oder deren Auslegung zu beeinflussen, wie zum Beispiel die Änderung von primären oder sekundären Zielgrößen, Änderungen der Prüfpopulation oder wesentliche Änderung des Prüfungsumfangs (+/- 10% der Anzahl der Patienten), Änderungen der Definitionen der Haupt-Expositionsgrößen, der Endpunkte, von Störgrößen oder aber Änderungen des Analyseplans. Es ist zu beachten, dass durch die Änderung des Beobachtungsplans nicht der nichtinterventionelle Charakter der Prüfung verletzt werden darf. Im Rahmen einer solchen Anzeige sollten die wesentlichen Änderungen zu der Erstanzeige angegeben sowie ein aktualisierter Beobachtungsplan im Änderungsmodus und einer Reinversion eingereicht werden, welcher die Änderungen abbildet. Zur Kommentierung der relevanten Änderungen kann das Feld für Bemerkungen im Formular verwendet werden. Entwurf vom Seite 6 von 12

7 Änderungsanzeigen sollten unter Angabe der durch die Bundesoberbehörde mitgeteilten NIS-Nummer erfolgen. Entsprechende NIS-Nummern werden durch die zuständige Bundesoberbehörde als interne Nummern vergeben und dem Anzeigenden durch die Bundesoberbehörde mitgeteilt. 2.4 Einreichung des Abschlussberichts Der Abschlussbericht ist innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Datenerfassung als nichtkopiergeschütztes, elektronisch durchsuchbares PDF-Dokument einzureichen. Ein Abschlussbericht ist auch im Fall des vorzeitigen Abbruchs der Studie für die bis dahin im Rahmen der Prüfung erfassten Daten einzureichen. Die Berichte müssen alle Ergebnisse unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind, enthalten. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des Durchführenden sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach 4a Bundesdatenschutzgesetz einwilligenden Prüfärzten dürfen die Berichte keine personenbezogenen, insbesondere keine patientenbezogenen Daten enthalten. Die übermittelten Abschlussberichte werden durch die zuständige Bundesoberbehörde der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt. Bei Einreichung des Abschlussberichtes sind die bei der Erstanzeige gemachten Angaben zur Prüfung basierend auf den tatsächlichen Daten der abgeschlossenen Prüfung zu aktualisieren (zum Beispiel tatsächliche Zahl der eingeschlossenen Patienten, etc.) und die unter 2.1 angegebenen Inhalte anzugeben. Der Abschlussbericht soll nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissenschaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel im STROBE-Statement (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Abschlussberichte für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII, bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage für die Struktur des Abschlussberichtes herangezogen werden. 3. Übergangsbestimmungen 147 AMG regelt in zeitlicher Hinsicht, auf welche Anwendungsbeobachtungen die mit dem Dritten Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 7. August 2013 (BGBl. I, S. 3108) neu geschaffenen Pflichten des 67 Absatz 6 AMG Anwendung finden. Danach besteht keine Pflicht zur Einreichung des Abschlussberichts für solche Anwendungsbeobachtungen, die vor dem 13. August 2013 begonnen und bis zum 31. Dezember 2013 beendet wurden. Auch eine Veröffentlichung der Antragsunterlagen durch die Bundesoberbehörden erfolgt für diese Anwendungsbeobachtungen nicht. Die neuen Regelungen gelten somit für Anwendungsbeobachtungen, die: Entwurf vom Seite 7 von 12

8 nach dem 13. August 2013 begonnen wurden, unabhängig vom Zeitpunkt ihrer Beendigung vor dem 13. August 2013 begonnen und nach dem 31. Dezember 2013 beendet wurden. 4. Empfehlungen zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen 4.1 Qualitätssicherung Die für epidemiologische Prüfung üblichen Qualitätsanforderungen gelten auch für Anwendungsbeobachtungen. Ziel der Qualitätssicherung ist es, mögliche Verzerrungen durch einen geeigneten Beobachtungs- und Auswertungsplan und/oder eine adäquate Datenanalyse zu minimieren, Vollständigkeit und Validität der Daten zu sichern sowie Mängel frühzeitig zu erkennen und zu beseitigen. Die für die klinischen Prüfungen üblichen Qualitätsstandards sollten, soweit anwendbar und der Fragestellung angemessen, herangezogen werden. 4.2 Patientenaufklärung und -einwilligung Bezüglich der Therapieentscheidung ist eine über die übliche ärztliche Aufklärungspflicht hinausgehende zusätzliche Information des Patienten nicht notwendig. Jedoch kann bzgl. des Umgangs mit Patientendaten sowie bzgl. zusätzlicher Vorgaben in der Beobachtung ergänzender Aufklärungsbedarf bestehen. In diesem Falle ist das Einholen der Einwilligung des Patienten erforderlich, insbesondere wenn erhobene Daten an den Auftraggeber pseudonymisiert weitergegeben bzw. von diesem Quelldaten anhand einer Einsichtnahme in Patientendaten überprüft werden sollen. Die Vorgaben des Datenschutzes müssen berücksichtigt werden. 4.3 Interessenkonflikte, Ethik Anwendungsbeobachtungen bergen eine Reihe möglicher Interessenkonflikte, speziell im Spannungsfeld zwischen Datenschutz, Schutz des Patienten, Schutz und Haftung der ärztlichen Personen und dem Interesse des Auftraggebers. Die Beratung durch eine Ethikkommission wird daher empfohlen. Im Übrigen wird auf einschlägige Verordnungen (Berufsordnungen) und Gesetze sowie insbesondere auf in den einzelnen Bundesländern unterschiedliche Regelungen im ärztlichen Berufsrecht verwiesen. 4.4 Berichte und Archivierung Neben der unter Punkt 2 genannten Pflichten zur Einreichung von Abschlussberichten zu Anwendungsbeobachtungen an die Bundesoberbehörden sollen Ergebnisse von Anwendungsbeobachtungen außerdem in geeigneter Weise in den regelmäßigen aktualisierten Berichten über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report: PSUR, bzw. Periodic Benefit-Risk Evaluation Report: PBRER) dargestellt werden. Ggf. sind ebenfalls regulatorische Vorgaben (insbesondere GVP-Modul II und V) zur Angabe von nichtinterventionellen Studien im Risikomanagementplan (RMP) des Arzneimittels und in Entwurf vom Seite 8 von 12

9 der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (Pharmacovigilance-System Master File: PSMF) durch den Zulassungsinhaber zu beachten. Ergebnisse von Anwendungsbeobachtungen sollten nach wissenschaftlichen Kriterien publiziert werden. Es wird empfohlen, alle Unterlagen einer Anwendungsbeobachtung für spätere Zugriffe und Auswertungen mindestens 10 Jahre zu archivieren. 4.5 Erstattung und Honorierung Die Beteiligung an einer Anwendungsbeobachtung ist eine ärztliche Tätigkeit (bei Arzneimitteln, die nicht der Verschreibungspflicht oder entsprechenden Ausnahmen unterliegen (z.b. bei Hebammen und Entbindungspflegern), können Anwendungsbeobachtungen auch Vertreter anderer Heilberufe betreffen). Erstattung und Honorierung dürfen die wissenschaftliche Zielsetzung und die Auswahl der einzubeziehenden Patienten nicht beeinflussen. Gemäß 67 Absatz 6 Satz 3 AMG sind Entschädigungen, die an Ärzte für ihre Beteiligung an Anwendungsbeobachtungen geleistet werden, nach ihrer Art und Höhe so zu bemessen, dass kein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht. Die Honorierung sollte sich daher am Aufwand für zusätzlich erforderliche Dokumentations- und andere Maßnahmen orientieren. Eine Orientierung hierfür kann z.b. die ärztliche Gebührenordnung bieten.. 5. Anzeige von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung (Post-authorisation safety studies: PASS) gegenüber den Bundesoberbehörden nach 63f Absatz 1 AMG Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung mit einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement- Maßnahmen zu messen. Weitere Hinweise zur Begriffsdefinition von Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung (Post-authorisation safety study: PASS) finden sich in den Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz bzw. im Good Vigilance Practice (GVP) Module VIII zu PASS und im GVP Module V zu Risikomanagementplänen basierend auf Artikel 108a der Richtlinie 2001/83/EG. Der Begriff der Unbedenklichkeitsprüfung orientiert sich primär daran, ob die Prüfung in der Hauptsache initiiert wird, um Sicherheitsbedenken zu adressieren. In der Regel werden PASS im Risikomanagementplan (RMP) des Arzneimittels als zusätzliche Pharmakovigilanzmaßnahme aufgeführt. Informationen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung sollen entsprechend den Vorgaben des GVP Moduls VIII im EU-PAS-Register nach Artikel 26 Verordnung (EG) Nr. 726/2004 veröffentlicht werden (siehe Bei der Durchführung von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung sollen die Entwurf vom Seite 9 von 12

10 entsprechenden europäischen Empfehlungen und Leitlinien zu PASS beachtet werden (z.b. die entsprechenden GVP-Module V und VIII und dort zitierte weitere Leitlinien und Empfehlungen). Für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen gilt für den Inhaber der Zulassung eine Anzeigepflicht nach 63f AMG und keine Anzeigepflicht nach 67 Absatz 6 AMG. Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die vom Inhaber der Zulassung auf eigene Veranlassung durchgeführt werden, sind der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind der zuständigen Bundesoberbehörde vom Inhaber der Zulassung das Protokoll und ggfls. nach Aufforderung auch die Fortschrittsberichte vorzulegen. Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung hat der Inhaber der Zulassung der zuständigen Bundesoberbehörde den Abschlussbericht zu übermitteln. Bei angeordneten nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung (angeordnet nach Artikel 21a oder 22a der Richtlinie 2001/83/EG oder nach 28 Absatz 3, 3a oder 3b AMG) ist das Protokoll nach Genehmigung der Prüfung der zuständigen Bundesoberbehörde vorzulegen. Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen sind der zuständigen Bundesoberbehörde auch dann separat anzuzeigen, wenn bereits ein Eintrag im EU-PAS-Register nach Artikel 26 Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erfolgt ist. Für die Planung, Durchführung und Anzeige von nichtinterventionellen PASS sowie für die Erstellung von entsprechenden Prüfprotokollen und Abschlussberichten sind die Vorgaben der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission und der Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz, bzw. der Good Vigilance Practice (GVP) Module VIII zu PASS zu beachten. Die Anzeige an die Bundesoberbehörde soll elektronisch unter Übermittlung der folgenden Angaben sowie des Prüfprotokolls und der Erfassungsbögen/ CRF erfolgen: 1. Art der Anzeige: Erstanzeige, Änderungsanzeige oder Einreichung eines Abschlussberichts 2. Angaben zum Anzeigenden: Institution, Name, Adresse (Postanschrift sowie - Adresse und Kontakttelefon- und Faxnummer) 3. Titel der Prüfung: informativer Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Prüfdesigns und des betreffenden Arzneimittels, Wirkstoffs oder der Arzneimittelklasse und ein Untertitel mit Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung 4. Zulassungsinhaber 5. ENCePP, bzw. PAS-Register-Prüfungsnummer 6. Ziel der Prüfung unter Angabe der primären Zielgröße Entwurf vom Seite 10 von 12

11 Ort: Land der Durchführung bzw. Angabe, der Länder, in denen die Prüfung durchgeführt wird 8. Geplanter Beginn der Datenerhebung: Zeitpunkt, ab dem Informationen über den ersten Prüfungsteilnehmer erstmals im Datensatz der Prüfung aufgezeichnet werden, oder bei der Verwendung von Daten aus zweiter Hand, den Zeitpunkt, zu dem die Datenextraktion beginnt 9. Geplantes Ende der Datenerhebung: Zeitpunkt, zu dem der Analysedatensatz vollständig vorliegt 10. Geplante Anzahl der einzuschließenden Patienten für die Prüfung insgesamt und in Deutschland 11. Geplante Anzahl teilnehmender Ärzte für die Prüfung insgesamt und in Deutschland 12. Angabe der Prüfungskategorie basierend auf dem aktuellen Risikomanagementplan (RMP) (entsprechend den Vorgaben des GVP Moduls V) 13. Aktueller RMP des Arzneimittels, der Informationen zur angezeigten PASS nach den Vorgaben des GVP Moduls V enthält (bitte den RMP als Datei mit einreichen, bitte keine Verweise auf vorherige ectd-einreichungen) 14. Betroffene Arzneimittel nach Angabe im Beobachtungsplan: a. bei einzelnen Arzneimitteln Angabe der Arzneimittelbezeichnung, des/der INN- Namen(s) und des zugehörigen deutschen 7-stelligen ATC-Codes und der Zulassungs- oder Registrierungsnummer, b. bei Beobachtung von allen zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln zu einem Wirkstoff laut Beobachtungsplan Angabe des/der INN-Namen(s) und des 7-stelligen ATC-Codes, c. bei Beobachtung aller zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln von Substanzklassen laut Beobachtungsplan Angabe des/der 5-stelligen ATC- Code(s) und des Namens der Substanzklasse(n), d. bei unspezifischer Erfassung aller Arzneimittel eines Patienten ohne Erfassung bestimmter Arzneimittel oder Substanzklassen Angaben zur Art der zu erfassenden Arzneimitteltherapie (z.b. medizinische Therapie bei Schmerzpatienten). 15. Beobachtungsplan und Erfassungsbögen bzw. Case Report Forms (CRF) der Anwendungsbeobachtung unter Angabe der Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung (als nicht kopiergeschütztes, elektronisch durchsuchbares PDF- Dokument) sowie die Fachinformation. Bei Änderungsanzeigen ist der geänderte Beobachtungsplan in einer Rein- und einer Änderungsversion einzureichen. 16. Sofern zutreffend, der zugehörige statistische Analyseplan (SAP) 17. Falls zutreffend, der Abschlussbericht der Prüfung (als nicht kopiergeschütztes, elektronisch durchsuchbares PDF-Dokument) Entwurf vom Seite 11 von 12

12 Bestätigung der Richtigkeit der Angaben, sowie Bestätigung, dass der Anzeigende berechtigt ist, die Anzeige vorzunehmen 445 Entwurf vom Seite 12 von 12