Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)

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1 6. IMMUNDIAGNOSTISCHES MEETING Moderne Diagnostik und Therapie immunologisch bedingter Erkrankungen Dresden, Oktober 2008 Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS) Referentin: Dr. med. Helen Joller-Jemelka FAMH Immunolgie Zürich Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 1

2 Multidirektionales Netzwerk Zellen des Immun-, Endokrin- und Nervensystems sind fähig Rezeptoren für Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Neurotransmitter zu exprimieren 1 / 2 / 3 1 / 2 / 3 1. Alle Verbindungen beeinflussen Homeostase Endokrines System Neurohormone Hormone Nervensystem 2. Produkte co-existieren in allen drei Systemen 3. Hormone und Neurotransmitter beeinflussen Immunsystem Mediatoren Hormone Externe Inputs Neurotransmitter Mediatoren Immunsystem 2 Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 2

3 Wechselwirkungen zwischen Nerven-, endokrinem und Immunsystem Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 L. Hodel / P.J. Grob, 1993 Folie 3

4 Genmutationen bei PGAS Gen Erkrankung Mechanismus AIRE PGAS Typ I Erniedrigte self Ag Expression Defektive negative Selektion self T- Lymphozyten CTLA4 M. Basedow Ausbleiben der T-Zell Anergie Diabetes mellitus Typ 1 FOXP4 IPEX Erniedrigte Funktionsfähigkeit Regulat. T-Zellen CD4 CD25 MIC-A Diabetes mellitus Typ 1 Verlust der Interaktion mit NKG2D Gluten sens. Enteropathie M. Addison Abkürzungen: AIRE: A utoimmune Regulator CTLA4: T-Zellrezeptor für B7 (co-stimulatory mol.) MIC: MHC classi-like molekules (expressed in GIT), IPEX : Immune Dysregulation, Polyendokrinopathy, Maturation von T-Zellen gestört Enteropathy, X-linked syndrom (Janeway 7. Ed. 2008) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 4

5 Virusinduzierte Veränderungen im Endokrinsystem Organ - Infektion Indirekter Effekt Stimulation des Immunsystems Immunvermittelter Effekt Entzündungsreaktion und deren Folgen Direkter Effekt Veränderung der Funktion Zellzerstörung durch virale Replikation/Proliferation Organzerstörung Zerstörung nicht virusinfizierten Organen (Mimikry) (K.Tomoshiga 2007) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 5

6 Beispiele der durch Viren induzierte autoimmune Endokrinopathie Virus Organ Erkrankung HCV Schilddrüse Chronische Thyreoiditis Rubella Virus Pankreas Inselzellen Multiorgan PGAS Hypophyse Schilddrüse Nebenniere Mumps, Coxsackie B, EBV Pankreas Inselzellen Diabetes mellitus Typ 1 Influenza, Enteroviren, Coxsackie B Schilddrüse Subakute Thyreoiditis Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 6

7 Endokrine Autoimmungerkrankungen und relevantes Antigen Organ Krankheit Autoantigen Schilddrüse Thyreoiditis TPO M. Basedow TSH Rezeptor Nebenniere M. Addison 21-Hydroxylase Parathyreoidea Hypoparathyreoidismus Kalcium-sensing Rezeptor NACHT (leucin rich repeat-protein 5) Pankreas Diabetes mellitus Typ 1 Pankreas Inselzellen GAD IA2 Insulin Magen Atrophische Gastritis H+ / K+ pump ATPase Perniziöse Anaemie Intrinsic Faktor Dünndarm Zöliakie Gluten Endomysium Transglutaminase Hypophyse Hypophysitis 49kD zytoplasmatisches Protein PGSFaktor 1, 2 Haut Vitiligo SOX9, SOX10 Alopecia Tyrosin hydroxylase (C. Betterle 2004) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 7

8 Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS) PAGS Typ I PAGS Typ II (Schmid s Syndrom) PAGS Typ III IPEX (Immunodysregulation, polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom) (modifiziert nach C. Betterle 2004) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 8

9 PGAS Typ I Prävalenz: Beginn: Gene / Vererbung: selten im Kindesalter autosomal rezessiv AIRE Gen Phänotyp: Nebennierenrindeninsiffizienz (100%) Hypoparathyreoidismus (18%) Mukokutane Candidiasis (15%) Assoziierte Gluten sensitive Enteropathie (5%) Erkrankungen: M. Basedow / Hypothyreose (55%) Hypogonadismus (7%) Periniziöse Anaemie (3%) Autoimmune Hepatitis (9%) Vitiligo (5%) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 9

10 PGAS Typ II (Schmid s Syndrom) Prävalenz: Beginn: Gene / Vererbung: häufig Kindheit bis mittleres Alter polygen Phänotyp: Nebennierenrindeninsuffizienz (100%) Hypothyreose (88%) Diabetes mellitus Typ 1 (23%) Assoziierte Hypophysitis (<1%) Erkrankungen: Alopezie (4%) Myasthenia gravis (<1%) Autoimmune Hepatitis (4%) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 10

11 PAGS Typ III / IPEX PGAS III IPEX (immunodysregulation, polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom) Autoimmunthyreopathie Diabetes mellitus Typ 1 Perniziöse Anaemie Vitiligo FOXP3 Genmutation frühkindlicher Diabetes Enteropathie frühe Mortalität Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 11

12 Fallbeispiel: PGAS Typ I Patient: W / 69-jährig Symptome: Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Nausea, Gewichtsverlust, Raynaud Phänomen Klinik: schlank, BD 105/74, Puls 86/min., kardiopulmonal unauffällig, Sonographie, Abdomen ohne Befund, Hautbräune ohne Sonnenexposition seit 1 Jahr Labor: Hyponatriämie, Hyperkaliämie, erhöhte Urea, Kreatinin, Kalzium, Glukose, Hämatologie und Leberparameter unauffällig, anti-u1- RNP positiv Diff. Diagnose: MCTD (Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung) Antiphospholipid-Syndrom Tumoren in der Hypothalamus- Hypophysen Achse Weitere Laboruntersuchungen: TSH erhöht, T4 normal, positive anti-tpo Antikörper Neue Diagnose: subklinische Hypothyreose auf Grund einer autoimmmuner Thyreoiditis Weitere Laboruntersuchungen: ACTH Synacthen Test: Cortisol tief, ACTH hoch, Plasmareninaktivität erhöht, Aldosteron tief, Anti Nebennierenrinde Antikörper und 21-Hydroxylase Antikörper positiv Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 12

13 Fallbeispiel: PGAS Typ II (Schmid s Syndrom) Patient: Symptome: Klinik: W / 56-jährig Totale Alopezie, 4 Jahre später Gangstörung, Schmerzen, lumbale Steifigkeit, langsam progrediente Beinschwäche Neurologische Abklärung: langsamer, unsicherer Gang, steife Rumpfmuskulatur, lebhafte Sehnenreflexe, keine sensorische Auffälligkeiten, allgemeiner Status und Routine Labor inkl. Liquor unauffällig. Rehabilitation verordnet. 1 Jahr später: Diagnose eines Diabetes mellitus, Behandlung mit Diät und oralen Antidiabetika Labor: Familienanamnese: Schlussdiagn.: Behandlung: Pankreas Inselzellen positiv, anti-gad > U/ml, freies T4 tief, TSH erhöht, kein Anhaltspunkt für M. Addison, perniziöse Anaemie. Tochter idiopathisches M. Addison Sohn Alopecia areata PGAS II (Schmid s Syndrom) / Stiff man Syndrom Insulin, Cyclosporin und Prednison, nach 6 Wochen normaler Haarwuchs, normale Lebensqualität Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 13

14 Methodenauswahl Methode Vorteile Nachteile IIF billig verlangt grosse Erfahrung beliebige Auswahl an Trägergewebe arbeitsaufwändig Konjugat Vielfalt (IG, C) nicht automatisierbar tiefere Sensitivität semiquantitativ (Titer) ELISA, RIA Spezifität teuer, da mehrere Einzelteste automatisierbar durchgeführt werden müssen quantifizierbar teils nur in RIA Format standardisierbar (WHO) Dot Blot gezielte Ag Kombinationen teuer automatisierbar semiquantifizierbar Multiplex Assay flexible Ag Kombination noch zu teuer (Assay der Zukunft!) automatisierbar quantifizierbar (Joller-Jemelka, 2008) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 14

15 Empfehlung Diabetes mellitus Typ 1 kommt in PGAS Typ II, III und IPEX vor. Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 sollten regelmässig (alle 2 Jahre) getestet werden : 1. Schilddrüse - TSH, anti-tpo 2. Gluten sensitive Enteropathie - Gliadin, Endomysium, ttransglutaminase 3. Nebenniere - Nebennierenrinden Antikörper, 21- Hydroxylase 4. In Abhängigkeit von Symptomatik, Klinik, Labor - auch andere assoziierte Endokrinopathien immunserologisch abklären 5. Stiff-man und CAPA (cerebellar ataxia associated with polyendocr. Autoimmunity) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 15

16 Abklärungsschematik KLINIK HINWEISE LABOR Anamnese (inkl. Familie!), Symptomatik Dauer, Organmanifestationen Schöpfen aus laborchemischen-, bakteriologischen-, virologischen- und Grunduntersuchungen Diagnostisch relevante und differentialdiagnostische Autoantikörper bestimmen DIAGNOSE vs. KEINE a) Man therapiert keinen Laborbefund b) Ein negativer Befund schliesst die Erkrankung nicht aus VERLAUF a) etablierte Marker b) den geeignetsten Parameter suchen Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 16

17 Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 17