5. Epilepsie. Definitionen

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1 Kolumnentitel Epilepsie H. G. Wieser und P. Jallon Epilepsie kommt vom griechischen Wort epilambanein = «anfassen», «ergreifen» (epilepsis hieß der einzelne Anfall) und wiederspiegelt die alte Vorstellung, derzufolge alle Krankheiten von den Göttern (morbus divinus) oder «bösen Dämonen» kamen, meist im Sinne von Strafen. Anfälle stellten die augenfälligste Form der «Besessenheit von bösen Geistern» dar und Personen mit epileptischen Anfällen hatten deshalb die «heilige Krankheit» (morbus sacer, «heiliges weh»). Der Kampf zwischen Vorurteilen und Akzeptanz, Unwissen und Wissen, Mythen und rationeller wissenschaftlicher Betrachtung, Scharlatanerie und «rationaler» Therapie war bei dieser Krankheit lang und facettenreich und ist auch heute in vielen Ländern noch nicht gewonnen. Die Eigenheit plötzlicher Anfallssymptome und deren Folgen für die Betroffenen machen die Epilepsien zu einem speziellen Problem. Die Mehrzahl der Anfallspatienten hat zwischen den Anfällen keine für die Allgemeinheit erkennbaren Auffälligkeiten (was auch dann zutrifft, wenn sie den Arzt aufsuchen). Heute wird eine Großzahl von klinischen Phänomenen als epileptisches Anfallsgeschehen angesehen, wobei einige, z. B. myoklonische und atonische Anfälle, nach wie vor nicht gut verstanden sind und pathophysiologische Grundlagen haben könnten, die von den klassischerweise als «epileptisch» angesehenen abweichen. In der Fachliteratur sind heute zahlreiche epileptische Konditionen oder Epilepsien beschrieben. Die Definition derselben erfolgt nicht nur durch ihre Anfallstypen, sondern auch durch andere assoziierte klinische Befunde. Spezifische epileptische Syndrome sind definiert durch ihre charakteristischen Anfallsformen, die Muster des Auftretens von Anfällen, den Beginn der Erkrankung, die assoziierten neurologischen oder anderen klinischen Befunde, die elektroenzephalographischen Befunde, das familiär gehäufte Auftreten, und die Prognose. Definitionen Das Kennzeichen einer Epilepsie sind wiederholt (mindestens zweimal) unprovoziert auftretende epileptische Anfälle. Ein epileptischer Anfall ist Folge einer plötzlichen übermäßigen Entladung von Zellen in einem Teil des Gehirns. Die daraus resultierenden Störungen ergeben sich aus dem Ort, dem Ausmaß und der Ausdehnung der abnormen Entladungen. Unter epileptischen Gelegenheitsanfällen (akzidentellen Anfällen) versteht man (a) «akutsymptomatische» Anfälle, d. h. der Anfall ist Symptom einer akuten Erkrankung (z. B. einer Gehirnentzündung). Die Anfälle sistieren nach Abklingen der Akuterkrankung. (b) Die Anfälle treten nur unter bestimmten als anfallsprovozierend bekannten Gelegenheiten auf («provozierter Anfall», z. B. bei Schlafentzug, Entzug gewisser Medikamente, raschen Stoffwechselveränderungen, Fieber usw.). Ein spontaner (= nicht-provozierter) Anfall tritt entweder symptomatisch bei etablierten, stabilen oder progressiven neurologischen Er-

2 184 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark krankungen oder bei idiopathischen und kryptogenen Epilepsien auf. Von einem Status epilepticus spricht man, wenn epileptische Aktivät mehr als 30 Minuten anhält. Entsprechend dieser Definition ist ein Status epilepticus ein Zustand, der ein sehr weites Spektrum klinischer Manifestationsformen umfasst mit sehr unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen, unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlichen anatomischen Substraten. Üblicherweise wird eine Beschreibung entlang der folgenden Achsen vorgenommen: konvulsiv (tonisch, klonisch, tonisch-klonisch) versus nicht-konvulsiv (Absenzen-Status, Petit-mal-Status, komplex-partieller Status epilepticus = nach älterer Nomenklatur: psychomotorischer Status epilepticus), kontinuierlich versus diskontinuierlich (voneinander abgesetzte Anfälle in rascher Reihenfolge, ohne dass der Patient seine durch den Anfall gestörten Funktionen z. B. das Bewusstsein oder die Sprache dazwischen wiedererlangt), und vom Substrat her generalisiert versus fokal/regional. Sonderformen des Status epilepticus sind CSWS (continuous spike-wave discharges during sleep; früher ESES (electrical status epilepticus during slow-wave sleep) genannt), das Landau- Kleffner-Syndrom, PLEDS (periodic lateralized epileptiform discharges) und die Epilepsia partialis continua (Kojewnikow), die oft im Rahmen einer Rasmussen-Enzephalitis auftritt. Ein generalisierter konvulsiver Status bedeutet Lebensgefahr und erfordert eine notfallmäßige spezifische Therapie (s. unter Behandlung). Die Aura ist streng genommen bereits ein einfach partieller Anfall. Sie wird aber häufig als subjektive «Warnung» vor dem klinisch manifesten Anfall gesondert behandelt, insbesonders wenn sie «isoliert» auftritt. Die Art der Aura («einfache = elementare» Sinneswahrnehmungen oder «komplexe Befindlichkeitsänderungen» wie «dreamy states», «Recollections» «Flashbacks», Verfremdungs- oder Vertrautheitserlebnisse, oder andere polymodale Halluzinationen) ist lokalisatorisch besonders von Bedeutung, weil sie auf den Ort des Anfallsursprungs weist. Die Aura als subjektive Warnung für den Patienten ist für das Vermeiden von anfallsbedingten Verletzungen sehr wichtig (Patient kann sich aus Gefahrenzone bringen) und spielt auch für die Beurteilung der Fahrtauglichkeit eine erhebliche Rolle. Unter «primiktalem Symptomenkomplex» versteht man die ersten Anfallssymptome, die bei der objektiven Anfallsbeschreibung besonders für die Lokalisationsdiagnostik, ähnlich wie die Aura, sehr wichtig sind. Die iktale Semiologie («signs and symptoms») umfasst die Gesamtheit der Anfallssymptome, die in ihrer zeitlichen Abfolge erfasst werden sollten. Die ideale Anfallsanalyse beinhaltet eine elektro-klinische Anfallsbeschreibung unter zeitlichem Aspekt («march of symptoms»). Interiktal präiktual iktal postiktal sind zeitliche Angaben im Hinblick auf ein zeitlich gut abgrenzbares Anfallsereignis. Von einigen Patienten und von Angehörigen von Epilepsiepatienten werden auch noch Prodrome («prämonitorische» Zustände) mit längerdauernden (bis zu Stunden), meist diskreten, Befindlichkeitsveränderungen angegeben. Je nach Anfallstyp sind die postiktalen Veränderungen unterschiedlicher Natur und verschieden stark ausgeprägt. Zum Beispiel postiktaler Erschöpfungsschlaf und starke Kopfschmerzen nach Grand mal Anfall, protrahierte postiktale Verwirrtheit nach limbischen Temporallappenanfällen, postiktale depressive Verstimmung; postiktale Parese nach motorischen Anfällen (= sogenannte Toddsche Lähmung). Postiktale Symptome sind ebenfalls für die Klassifikation und Lokalisation eines Anfallsgeschehens sehr wichtig. Beispielsweise fehlen postiktale Ausfälle vollständig bei Absenzen mit dem EEG-Korrelat der 3/s-Spike-and-Wave. Die postiktale Reorientierungsphase ist bei komplex partiellen Anfällen mit frontalem Ursprung wenn überhaupt vorhanden kurz, aber bei komplex partiellen Anfällen mit mesio-temporalem limbischem Ursprung in der Regel sehr ausgeprägt. Unter «infra- oder subklinischen Entladungen» versteht man epileptische Anfallsentladungen im EEG, die sich klinisch (ohne spezifische Testuntersuchungen) nicht oder nur durch sehr diskrete «minor symptoms» zu erkennen geben.

3 5. Epilepsie 185 Der Übergang zu «semi-iktalen» EEG-Befunden einerseits und zu Sonderformen des Status epilepticus (CSWS, PLEDs; s. oben) ist fließend. Epilepsien und epileptische Syndrome werden in idiopathisch und symptomatisch eingeteilt. Idiopathische Epilepsien sind grundsätzlich benigne in dem Sinne, dass sie ohne Hirn-Läsionen, ohne neurologische Ausfälle (außer Anfällen), und ohne Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten auftreten und dass sie selbst-limitierend sind oder gut auf antiepileptische Behandlung ansprechen. Genetische Faktoren sind bei dieser Gruppe wichtig und die Manifestationen sind typischerweise altersgebunden. Diese Gruppe ist die Epilepsie sui generis, nicht gleichzusetzen mit der Bedeutung «Ursache unbekannt». Symptomatische Epilepsien sind solche, bei denen die Anfälle die Konsequenz einer identifizierbaren Läsion oder einer anderen spezifischen Ätiologie sind. Wenn die Epilepsien vermutlich symptomatisch sind, aber gegenwärtig noch keine spezifische Ätiologie bekannt ist, werden sie «kryptogen» genannt. Epidemiologie Bei den meisten Studien finden sich Inzidenzraten von 20 70/ pro Jahr (Bereich / pro Jahr) und Punkt-Prävalenzraten von 4 10/1000 in der Gesamtbevölkerung (Bereich 1,5 30/1000). Die Inzidenz ändert sich beträchtlich mit dem Alter. Die Raten sind in der frühen Kindheit am größten, erreichen einen Tiefpunkt im frühen Erwachsenenalter und steigen im fortgeschrittenen Alter wieder an («bimodale Verteilung», Abb. 5-1). Die Prävalenzraten lassen ein ähnliches, aber weniger betont altersabhängiges Bild erkennen. Eine interessante statistische Größe ist die Lebenszeit- (oder Gesamt-)Prävalenz; sie gibt den Anteil derjenigen Personen in einer Bevölkerung an, die jemals an Epilepsie gelitten haben. Dieser Wert liegt nach Schätzungen zwischen 2 und 5 (bis zu 10%) (5% gemäß der Weltgesundheitsbehörde). Demnach dürfte also einer von 20 Menschen in der Bevölkerung irgendwann in seinem Leben einmal einen epileptischen Anfall gehabt haben und (nach vor- Abbildung 5-1: Altersspezifische Inzidenz-, kumulative Inzidenz- und Prävalenz-Raten in Rochester, Minnesota (nach Hauser et al., 1983).

4 186 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark sichtigen Schätzungen) einer von 200 Menschen an Epilepsie leiden. Diese Berechnung macht deutlich, dass die Epilepsie ein sehr häufiges neurologisches Leiden ist: Die Prävalenzrate ist zehnmal höher als die der multiplen Sklerose und hundertmal höher als die der Erkrankung des Motoneurons. Nicht enthalten sind in diesen Zahlen Fieberkrämpfe, die bei etwa 5% der Kinder vorkommen. Aus den meisten Studien geht hervor, dass die Epilepsien bei Männern etwas häufiger sind als bei Frauen. Die Epilepsien sind in den unteren sozialen Schichten etwas häufiger, und Mortalitätsraten aus den USA deuten darauf hin, dass die Prävalenz der Epilepsien dort bei der schwarzen Bevölkerung signifikant höher ist als bei der weißen. Grundsätzlich ist die Sterblichkeit bei Epilepsiekranken relativ hoch. Die «standardisierte Mortalitäts-Ratio» (SMR) ist bei Epilepsiekranken im Vergleich zu der Gesamtheit aller Patienten auf das 2,3fache erhöht. Diese stark erhöhte Sterblichkeit ist vorwiegend auf die symptomatischen Epilepsien zurückzuführen, welche mit einer oft per se prognostisch sehr ungünstigen Hirnerkrankung assoziiert sind (die SMR für Patienten mit einer idiopathischen Epilepsie ist 1,6; die SMR für symptomatische Epilepsie mit zurückliegender Ursache 4,3 und für akut symptomatische Epilepsie 2,9). Merkmale der Epilepsien in der Gesamtbevölkerung Obgleich in vielen Studien die generalisierten Epilepsien als die häufigsten Formen angeführt sind, betrug die Häufigkeit der Epilepsien mit komplexen fokalen und mit sekundär generalisierten Anfällen in Untersuchungen mit konsequenter neurologischer Abklärung ungefähr 60%. Auf primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle dürften etwa 30% und auf Absenzen und Myoklonien weniger als 5% entfallen. Was das Syndrom der mesialen Temporallappenepilepsie angeht, so sind genaue epidemiologische Angaben zur MTLE nicht vorhanden, weil dieses Syndrom erst kürzlich definiert wurde, und nur die Therapie-refraktäre Variante dieses Syndroms, welche operiert wird, identifiziert wird. Man geht heute davon aus, dass 40% bis 50% aller neu diagnostizierten Inzidenzfälle und nahezu 60% aller Prävalenzfälle Partialanfälle haben. Unbestritten ist, dass komplex-partielle Anfälle die häufigste Anfallsform sind. Aber nicht alle Patienten mit komplex-partiellen Anfällen haben MTLE. Nach Schätzungen einer amerikanischen Behörde hat von den prävalenten Fällen: ein Drittel weniger als einen Anfall im Jahr ein Drittel einen bis zwölf Anfälle im Jahr ein Drittel mehr als einen Anfall im Monat (20% haben mehr als einen Anfall in der Woche). Klassifikation Die Klassifikation der Epilepsien kann auf verschiedene Weise erfolgen: nach dem klinischen Bild (gewöhnlich dem Anfallstyp), nach dem EEG-Befund, nach Ätiologie, Pathophysiologie, Anatomie, Manifestationsalter und Prognose. Da die Epilepsie häufig eher als Symptom denn als Krankheit sui generis anzusehen ist, der zugrundeliegende pathophysiologische Prozess aber häufig unbekannt ist, bleibt jeder Klassifikationsversuch mehr oder weniger willkürlich. Das 1981 überarbeitete und akzeptierte Schema der ILAE ist eine Einteilung der Anfallsformen unter Einbezug der EEG-Befunde, während Ätiologie, Alter und anatomische Lokalisation unberücksichtigt bleiben. Die also derzeit (noch) gültige ILAE-Klassifizierung der Anfallstypen teilt grob in drei Gruppen: in partielle (fokale), in generalisierte, und in nicht klassifizierbare Anfälle (Tab. 5-1). Bei partiellen Anfällen ist die epileptische Aktivität auf eine Hirnregion begrenzt. Die partiellen Anfälle sind unterteilt in einfach partielle und komplex partielle, je nachdem ob das Bewusstsein im operativen Sinne erhalten (einfach) oder gestört ist (komplex). Generalisierte Anfälle sind solche, bei denen sich die epileptischen Entladungen vom Beginn des Anfalls gleichzeitig auf weite Gebiete beider Hirnhälften erstrecken. Die

5 5. Epilepsie 187 Tabelle 5-1: Internationale Klassifizierung der Anfallstypen (Commission ILAE, 1981). I Partielle Anfälle A Einfache partielle Anfälle (1) Mit motorischen Symptomen (2) Mit somatosensorischen oder speziellen sensorischen Halluzinationen (3) Mit vegetativen Symptomen (4) Mit psychischen Symptomen B Komplexe partielle Anfälle (1) Beginn als einfacher Partialanfall mit anschließender Bewusstseinsstörung (2) Bewusstseinsstörung von Anfang an C Partielle Anfälle mit Übergang in sekundär generalisierte Anfälle (1) Einfache partielle Anfälle mit sekundärer Generalisation (2) Komplexe partielle Anfälle mit sekundärer Generalisation (3) Einfache partielle Anfälle, die erst in komplexe partielle Anfälle und dann in generalisierte Anfälle übergehen II Generalisierte Anfälle A (1) Absencen (2) Atypische Absencen B Myoklonische Anfälle C Klonische Anfälle D Tonische Anfälle E Tonisch-klonische Anfälle F Atonische Anfälle III Unklassifizierbare epileptische Anfälle generalisierten Anfälle werden unterteilt in tonisch-klonische Anfälle (Grand mal), Absencen, myoklonische, atonische, tonische und klonische Anfälle. Wenn sich eine zunächst fokale Entladung ausweitet, das heißt auf weitere Hirnregionen ausbreitet, können die Anfälle einen generalisierten Charakter annehmen: man spricht dann von einem sekundär generalisierten Anfall. Die ILAE-Klassifikation der Epilepsien und Epilepsie-Syndrome sowie verwandter Anfallsleiden (1989) berücksichtigt den Anfallstyp und das EEG, sowie prognostische, pathophysiologische und ätiologische Faktoren. Sie behält die Einteilung in generalisierte und partielle (jetzt als «lokalisationsbezogene» bezeichnet) Anfallskategorien bei und unterteilt jede Kategorie in symptomatische und idiopathische Formen. Hinzugekommen ist eine Kategorie, bei der sich nicht bestimmen lässt, ob generalisiert oder fokal, und eine Kategorie «spezielle Syndrome» (Tab. 5-2). Die unter Prof. J. Engel, Jr. arbeitende ILAE Task Force on Classification and Terminology hat ein neues Klassifikations-Schema erarbeitet, welches als Vorschlag gutgeheißen und als offizielles ILAE Dokument («A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology») publiziert wurde (Epilepsia 2001; 42: 1 8). Dieses diagnostische Schema basiert auf 5 Achsen, und zwar (1) Iktale Phänomenologie, (2) Anfallstyp (inklusive Lokalisation und anfallsauslösende Ursachen, wo angezeigt und möglich), (3) Epilepsie-Syndrom, (4) Aetiologie (von ei-

6 188 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Tabelle 5-2: Internationale Klassifizierung der Epilepsien und Epilepsiesyndrome sowie verwandter Anfallsleiden (Commission ILAE, 1989). 1. Lokalisationsbezogene (lokal, fokal, partiell) Epilepsien und Syndrome 1.1 Idiopathisch (mit altersabhängigem Beginn) Benigne Epilepsie im Kindesalter mit zentro-temporalem Spike-Fokus Epilepsie im Kindesalter mit okzipitalen Anfällen Primäre Leseepilepsie 1.2 Symptomatisch Temporallappenepilepsien Frontallappenepilepsien Parietallappenepilepsien Okzipitallappenepsilepsien Chronisch progressive Epilepsia partialis continua Syndrome, die durch spezifische Anfallsauslösung charakterisiert sind 1.3 Kryptogen 2. Generalisierte Epilepsien und Syndrome 2.1 Idiopathisch (mit altersabhängigem Beginn) Benigne neonatale familiäre Krampfanfälle Benigne neonatale Krampfanfälle Benigne myoklonische Epilepsie beim Kleinkind Absencen im Kindesalter Absencen bei Jugendlichen Myoklonische Epilepsie bei Jugendlichen Epilepsie mit Aufwach-Grand-mal (GTCS) Andere generalisierte idiopathische Epilepsien Epilepsien mit Anfallsauslösung durch spezielle Aktivierungsformen 2.2 Kryptogen oder symptomatisch West-Syndrom Lennox-Gastaut-Syndrom Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Anfällen Epilepsie mit myoklonischen Absencen 2.3 Symptomatisch Unspezifische Ätiologie Frühe myoklonische Enzephalopathie Früh-infantile epileptische Enzephalopathie mit intermittierenden Entladungssalven Andere symptomatische generalisierte Epilepsien Spezifische Syndrome Epileptische Anfälle als Komplikation anderer Krankheiten 3. Epilepsien und Syndrome, die weder als fokal noch als generalisiert einzuordnen sind 3.1 Mit sowohl generalisierten als auch fokalen Anfällen Krämpfe bei Neugeborenen Schwere myoklonische Epilepsie bei Kleinkindern Epilepsie mit kontinuierlichen Spike-Wave-Potentialen während des Schlafes Erworbene epileptische Aphasie Andere nicht einzuordnende Epilepsien 3.2 Epilepsien ohne eindeutige generalisierte oder fokale Zeichen 4. Spezielle Syndrome 4.1 Gelegenheitsanfälle («situation-related seizures») Fieberkrämpfe Isolierte Anfälle oder isolierter Status epilepticus Anfälle nur infolge akuter metabolischer oder toxischer Ursachen

7 5. Epilepsie 189 ner Liste von Krankheiten, welche häufig mit epileptischen Anfällen oder Epilepsie-Syndromen assoziiert sind; genetischen Defekten oder spezifischem pathologischem Substrat für symptomatische fokale Epilepsien) und (5) Beeinträchtigung (Impairment classification nach WHO ICIDH-2). Die grobe Unterteilung in generalisierte und fokale Anfälle wird beibehalten. Bei den Epilepsie-Syndromen wird in folgende Gruppen eingeteilt: (1) Idiopathische fokale Epilepsien des Säuglings- und Kindesalters, (2) Familiäre (autosomal dominante) fokale Epilepsien, (3) Symptomatische (oder wahrscheinlich symptomatische) fokale Epilepsien (4) Idiopathische generalisierte Epilepsien, (5) Reflexepilepsien, (6) Epileptische Enzephalopathien, (7) Progressive Myoklonus Epilepsien, (8) Anfälle, die nicht notwendigerweise die Diagnose einer Epilepsie erfordern. Gruppe 1 [Idiopathische fokale Epilepsien des Säuglings- und Kindesalters] umfasst: (a) Benigne infantile Anfälle (nicht-familiär), (b) Benigne Epilepsie des Kindesalters mit centrotemporalen Spitzen, (c) Früh-beginnende benigne okzipitale Epilepsie des Kindesalters (Panayiotopoulos Typ), (d) Spät-beginnende okzipitale Epilepsie des Kindesalters (Gastaut Typ). Gruppe 2 [Familiäre (autosomal dominante) fokale Epilepsien] umfasst: (a) Benigne familiäre neonatale Anfälle, (b) Benigne familiäre Anfälle des Kindesalters, (c) Autosomal dominante nächtliche Frontallappen-Epilepsie, (d) Familiäre Temporallappen-Epilepsie, (e) Familiäre fokale Epilepsie mit variablen Herden. Gruppe 3 [Symptomatische (oder wahrscheinlich symptomatische) fokale Epilepsien] umfasst: (a) Limbische und (b) Neocortikale Epilepsien. Die Limbischen Epilepsien werden unterteilt in (a1) Mesiale Temporallappenepilepsie (MTLE) mit Hippokampussklerose, und (a2) MTLE mit andersartiger spezifischer Ätiologie, sowie (a3) Andere Unterformen definiert durch Lokalisation und Ätiologie. Die Neocortikalen Epilepsien werden unterteilt in (b1) Rasmussen Syndrome, (b2) Hemiconvulsion-Hemiplegie Syndrome, (b3) Andere Unterformen definiert durch Lokalisation und Ätiologie, und (b4) Wandernde fokale Anfälle des frühen Kindesalters. Ätiologie Die Ätiologie der Epilepsien ist häufig multifaktoriell, daher ist es oft nicht möglich die Krankheit genau auf eine Ursache zurückzuführen. Epilepsien, bei denen keine eindeutige Ursache nachgewiesen werden kann, werden als «kryptogen» bezeichnet. Es ist darauf zu achten, dass sie nicht mit idiopathischen, generalisierten oder anderen gut definierten Epilepsie-Syndromen verwechselt werden. In einer unlängst veröffentlichten Studie (NGPSE) waren die Ursachen bei der Diagnose folgendermaßen verteilt: zerebrovaskulär 15%, Hirntumor 6%, alkoholbedingt 6%, posttraumatisch 2%. Andere Ursachen waren selten. Gesamthaft gesehen, scheint der Anteil perinataler Schäden an der Entwicklung von Epilepsien von geringerer Bedeutung zu sein als früher angenommen. Allerdings gilt dies mit Einschränkungen, denn die Gruppe der kortikalen Migrationstörungen (Dysgenesien, Dysplasien, Mikrodysgenesien (s. auch Tab. 5-5 und 5-9), die mit in der Regel früh auftretenden intrauterinen Schädigungen in Zusammenhang steht, erlangt mit verbesserter Diagnosemöglichkeit (spezielles hochauflösende MRI!) eine zunehmend größere Bedeutung. Wie zu erwarten wechseln innerhalb der verschiedenen Altersgruppen die bekannten «klassischen» ätiologischen Faktoren stark. In der Gruppe der bis 14-Jährigen sind die kongenitalen Hirnschädigungen (mit 60% der bekannten Ursachen) am häufigsten, sie werden gefolgt von Trauma und Infektionen. In der Gruppe der 15- bis 34-Jährigen ist ein Trauma die häufigste Ursache (mit etwa knapp 30% der bekannten Ursachen), gefolgt von angeborenen Hirnschäden und Tumoren. In der Gruppe der 35- bis 64-Jährigen sind bereits die zerebrovaskulären Ursachen am häufigsten (mit 35% der bekannten Ursachen), gefolgt von Tumoren und Traumen. In der Gruppe 65 Jahre und älter sind die zerebrovaskulären Ursachen (mit über

8 190 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark 60% der bekannten Ursachen) bei weitem am häufigsten, gefolgt von degenerativen Erkrankungen (ca. 20% der bekannten Ursachen) und Traumen. Für die Prognose, Beratung und Behandlung, insbesonders auch für die umstrittene sogenannte «prophylaktische antiepileptische Abschirmung» praktisch sehr wichtig sind die Risikotabellen, die unlängst von Hauser (1997) und Hesdorffer und Verity (1997) aufgrund epidemiologischer Untersuchungen zusammengestellt wurden. Ausgedrückt als Risiko-Ratio (RR) gegenüber der Durchschnittsbevölkerung ist das Risiko bei Erwachsenen für eine Epilepsie bei penetrierenden Kopfverletzungen im Krieg (RR 580) und schweren zivilen Schädel-Hirn- Verletzungen (RR 29) am höchsten, gefolgt von Schlaganfall (RR 20), Enzephalitis (RR 16) und Alzheimer Erkrankung (RR 10). Hochdruckerkrankung gekoppelt mit Links-ventrikulärer Hypertrophie hat eine RR von 7,3. Zwischen RR 5 und 2 liegen: mittelschweres Schädel-Hirn- Trauma (RR 4), bakterielle Meningitis (RR 4), Multiple Sklerose (RR 4), Alkoholmissbrauch (RR 3), Heroinabusus (RR 3), Embolische Risikofaktoren (RR 2,3) und aseptische Meningitis (RR 2). Zwischen RR 2 und 1 (nicht signifikant) liegen Elektroschock-Behandlung (RR 1,5), Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (RR 1,5) und Neuroleptika (RR 1,3) und leichtes Schädel-Hirn-Trauma (RR 1,5). Interessanterweise ist nach diesen Tabellen Konsum von Marihuana protektiv (RR 0,4). Für die prä- und perinatalen Komplikationen ergeben sich folgende Zahlen: Geistige Retardierung und Zerebrale Lähmung (RR 50), zerebrale Lähmung allein (RR 12), geistige Retardierung allein (RR 9), neonatale Hypoxie (RR 5,1), Schwangerschaftsblutungen (RR 3,6), neonatale Anfälle (RR 3), perinatale Probleme (RR 1,8), Frühgeburt und niedriges Geburtsgewicht (je RR 1,4). Fehlen genauere Angaben, so gilt die Regel, dass das Vorkommen einer Epilepsie bei Verwandten ersten Grades das Risiko für Epilepsie um das Dreifache erhöht. Eine genauere Risikoberechnung zieht in Betracht welcher Verwandte betroffen ist (Geschwister, Mutter, Vater), den Anfallstyp, die Ätiologie beim betroffenen Individuum, den EEG-Befund beim Verwandten und/oder dem Individuum für das die Risiko-Abschätzung gemacht wird. Folgende detaillierte Risiko-Zahlen (absteigend geordnet) sind für ein Kind einer Person mit Epilepsie bekannt: Absence-Epilepsie (RR 9), Mutter hat Epilepsie (RR 8,7), ein Elternteil mit Epilepsie (RR 6), ein Elternteil mit idiopathischer/kryptogener Epilepsie (RR 4,2), ein Elternteil mit zurückliegender symptomatischer Epilepsie (RR 4,2), Vater hat Epilepsie (RR 2,4), Elternteil mit Partial-Epilepsie (RR 2,7), Elternteil mit generalisierter Epilepsie (RR 2,3). Molekularbiologische Forschung, Genetik Von den nunmehr über 40 abgegrenzten Epilepsie-Syndromen werden etwa zehn als «familiär» angesehen, d. h. bei ihnen spielen genetische Faktoren eine sehr wichtige Rolle. Von Zwillingsstudien ist seit langem bekannt, dass besonders die Absencen-Epilepsie des Kindesalters, die juvenile Myklonus-Epilepsie (Janz-Syndrom), und die idiopathischen Grand mal Anfälle genetisch sehr stark determiniert sind. Trotzdem ist die Sachlage alles andere als einfach: Neben unterschiedlicher Ausprägung der genetischen Prädisposition sowohl bei generalisierten als auch bei partiellen Epilepsien sind Realisationsfaktoren (z. B. ein Trauma) und andere Faktoren in Betracht zu ziehen, die für das Zustandekommen einer manifesten Epilepsie wichtig sind. Zudem kommt, dass einige vererbbare Erkrankungen, wie z. B. die Tuberöse Sklerose, die Neurofibromatose und andere neuronale Migrationstörungen (Tab. 5-3) mit Läsionen im Gehirn vergesellschaftet sind, die ihrerseits wieder Ursache «symptomatischer» Epilepsien sind. Obwohl es Mutationen in einzelnen Genen gibt, die für einige seltene epileptische Syndrome verantwortlich sind, muss man annehmen, dass in der Mehrzahl der Epilepsien zahlreiche Gene existieren, die die neuronalen Funktionen bestimmen, welche mit einer Änderung der «Krampfschwelle» (Abb. 5-2) einhergehen und somit für eine manifeste Epilepsie prädisponieren und den Phänotyp bestimmen. Obwohl heute einige «Epilepsiegene» und die von ihnen kodierten Proteine bekannt sind

9 5. Epilepsie 191 Tabelle 5-3: Genetik der neuronalen Migrationsstörungen (nach Bate und Gardiner, 1999, wo auch die Detail-Referenzen aufgeführt sind). Krankheit/Störung Klinik Gen- Gen- Referenzen [Art der Vererbung] Lokus Produkt Isolierte Lissenzephalie Klassische 17p13.3 Plättchen-Aktivie- Sequenz [AD] Lissenzephalie (in ~33%) rungs-faktor (PAF) Acetylhydrolase Miller-Dieker Schwere Lissenzephalie 17p13.3 PAF Albrecht Syndrom [AD] mit ausgeprägten LIS1 Acetylhydrolase et al., 1996 psychischen + körper- (in ~100%) Dobyns lichen Ausfällen et al., 1993 Charakteristische Fazies Mittelliniennahe Verkalkungen in ~50% X-gebundene Klassische Lissenzephalie Xq21 24 Doublecortin Dobyns Lissenzephalie doublecortin et al., 1996 [X-gebunden domi- Milder ausgeprägte?intrazelluläres des Portes nant], männlich Phänotypen Signal-Molekül et al., 1998 Verhaltensstörungen Gleeson Subkortikale Band Epilepsie (GTKA, et al., 1998 Heterotopie/Doppelter tonische, atonische + atypische Absence- Anfälle, einfache und komplexe partielle Anfälle Geistige Behinderung (ev. nach Beginn der Anfälle) Kortex [X-gebunden dominant], weiblich Periventrikuläre Normale Intelligenz Xq28 Filamin 1 Huttenlocher noduläre Heterotopie partielle Anfälle ± Aktin-bindendes et al., 1994 [X-gebunden sekundäre Generalisation Phosphoprotein Eksioglu dominant], Systemischer Befall et al., 1996 männlich lethal Persistierender Ductus Fox et al., arterious 1998 Koagulopathien Skelett-Missbildungen (Tab. 5-4) und in rascher Folge einzelne Familien mit einem genetisch kodierten Kanal- oder Rezeptordefekt publiziert werden, ist anzunehmen, dass bei der Mehrheit der Epilepsien nach wie vor kein leicht reparierbarer Einzelgen-Defekt vorliegt. Für die Mehrzahl der Betroffenen ist ihre Epilepsie die Resultante von zahlreichen geänderten komplexen Interaktionen bestimmter Funktionen der Nervenzellpopulationen und Regelkreise mit zahlreichen Faktoren, die die Erregbarkeit derselben steuern und welche letztlich alle unter genetischer Kontrolle stehen (Abb. 5-3). Pathogenese epileptischer Anfälle und Epilepsien Das menschliche Gehirn besteht aus vielen Milliarden Nervenzellen. Jede dieser Zellen ist durch zahlreiche Fortsätze oder Ausläufer mit anderen Zellen verbunden. An den Kontaktstellen (Synapsen) wird die Information von

10 192 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Abbildung 5-2: Das Konzept der «Krampfschwelle» und einige wichtige Einflussfaktoren auf diese (Zeichnung von Prof. Dr. Rudolf Hess). Assoziierte neurologische Abnormitäten Spezifische Ätiologie genetischer Hintergrund Persönlichkeitsentwicklung und psychosoziale Anpassung Umweltfaktoren Epilepsie Ort der Hirn-Dysfunktion und kognitive Fähigkeiten Anfallsaktivität Alter zu Beginn Dauer Frequenz Anfallstyp(en) EEG Befunde Antiepileptische Medikation Effizienz Nebenwirkungen Abbildung 5-3: Vielfältigkeit der interagierenden Einflussfaktoren bei einem Epilepsiepatienten. Zelle zu Zelle weiter gegeben. Während die Information entlang der Zelle und deren Ausläufer durch Depolarisation (elektrische Entladung) der Membran elektrisch erfolgt, findet die Informationsübertragung von Zelle zu Zelle über sog. Neurotransmitter chemisch statt. Ein gemeinsames Merkmal epileptischer Anfälle ist eine plötzliche, übermäßige, gleichzeitige (hypersynchrone) Entladung bestimmter Neuronengruppen des Gehirns. Die Erregung kann sich dabei von einem Herd auf andere Gehirnregionen ausbreiten. Die intrakortikale Aus-

11 5. Epilepsie 193 Tabelle 5-4: Genetik der idiopathischen Epilepsien (nach Bate und Gardiner, 1999, wo auch die Detail- Referenzen aufgeführt sind). Art der Phänotyp Gen-Locus Gen Referenzen idiopathischen Epilepsie, [Vererbungsmodus] Benigne familiäre Beginn Lebenstag; 20q KCNQ2 Biervert et al., neonatale Konvul- Remission im Alter Woche. (EBN1) 1998 sionen [AD] Tonische Haltungsänderung, Singh et al., Augensymptome, klonische 1998 Zuckungen und motorische Automatismen. 8q24 KCNQ3 Charlier ~16% der Patienten haben Anfälle (EBN2) et al., 1988 im späteren Leben. Generalisierte Beginn in Kindheit, Remission um 19q13 SCN1B Wallace et al., Epilepsie mit Fieber- die Mitte der Kindheit (GEFS1) 1988 «Fieberkrämpfe plus» wieder- krämpfen «plus» [AD] holte Fieberkrämpfe + febrile 2 unbekannt Lopes-Cendes oder afebrile GTKA et al., 1966 > 6 J. Fieberkrämpfe + Absencen, myoklonische oder atonische Anfälle Myoklonisch-astatische Epilepsie Juvenile Beginn Jahr; Generalisierte 15q14?CHRNA-7 Elmslie et al., Myoklonusepilepsie myoklonische Anfälle ± GTKA 1997 [komplex] und Absencen. Interiktales EEG: normal oder +/ IGE unbekannt Durner et al., generalisierte spike-und-wave oder 6p 1991 polyspike-und-wave Entladungen (EJM1) Weissbecker et al., 1991 Liu et al., 1995 Whitehouse et al., 1993 Elmslie et al., 1996 Absence-Epilepsie des Beginn Jahr; 8q24 unbekannt Fong et al., Kindesalters (und/ Generalisierte Absencen ± GTKA 1998 oder EEG-Muster) EEG: 3 4/s spkike/wave Muster [komplex] Autosomal dominant Beginn im Kindesalter. Kurze 20q CHRNA4 Eksioglu nächtliche nächtliche partielle motorische et al., 1998 Frontallappen Anfälle ± Bewusstseinsverlust Epilepsie (ADNFLE) Tonische und/oder hyperkinetische 15q24?CHRNA3/ Phillips et al., [AD] motorische Aktivität CHRNA5/ 1998 Iktales EEG: bifrontale Spikes; CHRNB4 rhythmische Theta oder Delta Aktivität Interiktales EEG: normal

12 194 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Tabelle 5-4: (Fortsetzung) Art der Phänotyp Gen-Locus Gen Referenzen idiopathischen Epilepsie, [Vererbungsmodus] Partielle Epilepsie Beginn Jahr. 10q unbekannt Ottmann mit auditorischen Selten auftretende partielle Anfälle et al., 1995 Symptomen [AD] ± unspezifische auditive Störungen Benigne familiäre Beginn 3, Monat. 19q13 unbekannt Guipponi infantile Krämpfe Partielle motorische Anfälle mit et al., 1997 [AD] sekundärer Generalisation. Itales EEG: diffuse Entladungen mit zentro-okzipitalem Beginn. Interiktales EEG: normal. Benigne Epilepsie mit Beginn Jahr. 15q14 unbekannt Neubauer zentro-temporalen Partielle motorische Anfälle mit et al., 1998 Spitzen (Rolando sekundärer Generalisation. Epilepsie) [komplex] Interiktales EEG: zentro-temporale Spitzen. Iktales EEG: spike-waves. breitung erfolgt hauptsächlich über anatomisch vorgegebene Verbindungen. Von großer Bedeutung sind dabei die horizontalen Fasern der Rindenschicht VI. Im Hippokampus dürfte die Ausbreitung über extrazelluläre Ionenveränderungen und den lokalen aktuellen Stromfluss bestimmt werden. Der sogenannte Jackson-Marsch kann als eine Serie von streng begrenzten, sukzessive auftretenden und lokalisatorisch wandernden Anfalls-Maxima aufgefasst werden. Dabei breitet sich der aktive «Anfallsherd» im Cortex mit einer Geschwindigkeit von mm/min aus. Bei partiellen Anfällen begrenzt ein inhibitorischer Wall aus aktivierten intrinsischen GABAergen Neuronen die kortikale (und homotope kontralaterale) Ausbreitung der Anfallaktivität. Brechen diese Hemm-Mechanismen zusammen, kommt es zur regionalen, systemischen, oder sogar «generalisierten» Ausbreitung. Mit manchen klinischen Symptomen ist die Aktivierung von Basalganglien-, Thalamus- und Hirnstamm-Kernen vergesellschaftet. Zum Beispiel wird aufgrund neuerer Befunde mit funktionellen Imaging Methoden (v. a. iktales SPECT, selten PET) und direkter intrazerebraler Ableitungen angenommen, dass das Anfallszeichen der kontralateralen dystonen Arm-/Handbewegung bei limbischen Anfällen durch Aktivierung der ipsilateralen limbischen Basalganglien zustande kommt und die Arrest-Reaktion bei diesen Anfällen mit über die Formatio reticularis bewerkstelligter Inhibition zu tun hat. Bei generalisierter Anfallsaktivität ist der Hirnstamm in den pathologischen Erregungsvorgang miteinbezogen. Der klinische Übergang von tonisch zu klonischer oder umgekehrt von klonisch zu tonischer Krampfaktivität spiegelt sich in einer entsprechenden Änderung des kortikalen Entladungsmusters wieder. Generalisierte Absenzen mit dem elektroenzephalographischen Korrelat von 3/s-Spike-and- Waves sind mit symmetrischen neokortikalen Entladungen und gleichzeitiger Thalamusbeteiligung verbunden. Klinische und experimentelle Beobachtungen deuten darauf hin, dass ein rhythmischer Erregungs- oder Ladungswechsel zwischen Thalamus und Hirnrinde die Grundlage der 3/s-Spike-and-Waves-Entladungen bildet. Penfield und Jasper (1954) stellten eine «zentrenzephale Hypothese» auf. Neuere Befunde lassen vermuten, dass die Triggerregionen eher im Be-

13 5. Epilepsie 195 Tabelle 5-5: Abnorme Hirngebiete (Zonen) bei einer partiellen Epilepsie (in Anlehnung an Lüders et al., 1993). Zone (Hirngebiet) Definition Bestimmungsmethode Irritative Zone Kortikale Area, die epileptische EEG Spitzen generiert Zone des Kortikale Area, die Anfälle generiert EEG Anfallsursprungs oder initiiert Epileptogene Läsion Strukturelle Läsion, die die direkte CT, MRI, Histopathologie Ursache von Anfällen darstellt Symptomatogene Hirnregion, die die ersten Anfalls- EEG mit Verhaltens-Beobachtung Zone symptome produziert (gewöhnlich simultane Video-EEG Aufzeichnung) Zone des funktio- Kortikale Area, die nichtepileptische Neurologische und neuropsychologische nellen Defizits Ausfälle produziert Untersuchung; PET, SPECT Epileptogene Zone Gesamtheit der Hirngebiete welche unbekannt notwendig ist, um Anfälle zu generieren und welche entfernt werden muss um Anfallsfreiheit zu bewirken reich der Hirnrinde liegen und sich von dort eine synchrone Aktivität retro- oder anterograd in Richtung Thalamus ausbreitet. Elektroklinische Absenzen durch elektrische Stimulation der mesialen frontalen Hirnrinde ausgelöst werden können. Klinische Befunde, v. a. nach therapeutischer Balkendurchtrennung, und tierexperimentelle Ergebnisse zeigen, dass die Synchronisation beider Hemisphären von der Impulsübertragung via Corpus callosum (s. auch Abschnitt Chirurgische Therapie) abhängig ist und nicht auf einer gemeinsamen Hirnstammquelle beruht. Bei den myoklonischen Syndromen wird eine primär kortikale Form mit rostrokaudaler Ausbreitung, eine primäre Hirnstammform mit sequentieller auf- und absteigender Ausbreitung, und eine segmentale oder spinale Form unterschieden. Nur die kortikale Form wird allgemein für eine «echte» Epilepsie gehalten. Neonatale Anfälle können sich als unterschiedliche rhythmische Bewegungsmuster oder als Haltungsspasmen äußern. Sie sollen, wie allgemein angenommen, ihren Ursprung im Hirnstamm oder Mittelhirn haben, ohne kortikale Beteiligung während der abnormen Entladungen. Dennoch konnten in einigen Fällen langsame abnorme Entladungen von der Hirnrinde abgeleitet werden. Konzeptuell werden bei fokalen Epilepsien mehrere Zonen beschrieben (Tab. 5-5). Dieses Konzept des «epileptischen Herdes» hat besonders für die resektive epilepsiechirurgische Behandlung Bedeutung, weil die einzelnen Zonen lokalisatorisch nicht deckungsgleich sein müssen und häufig nicht sind (siehe Kapitel chirurgische Behandlung). Das Syndrom der mesialen Temporallappenepilepsie (MTLE) ist durch folgende Charakteristika gekennzeichnet: Häufiges Vorkommen von Fieberkrämpfen in der frühen Kindheit; anfallsfreies Intervall bis zur Pubertät mit erneuter Manifestation in Form von komplex partiellen Anfällen, die in der Hippokampusformation und/oder dem Mandelkern entspringen («reine» Mandelkern-Epilepsien sind aber selten, sie machen nur etwa 5% der MTLE aus). Nach einer anfänglich recht befriedigenden medikamentösen Anfallskontrolle kommt es oft zu einer Pharmako-Therapieresistenz der einfachund komplex-partiellen Anfälle. Das MRI zeigt typischerweise eine Hippokampusatrophie und/oder -gliose; die Histopathologie den typi-

14 196 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Abbildung 5-4: Ausbreitungswege des mediobasal-limbischen, von der Hippokampusformation ausgehenden Anfalls. Der untere Teil zeigt die hypothetischen transhemisphärischen Ausbreitungswege durch Kommissuren und Hirnstammstrukturen. SMA = supplementärmotorische Area, THAL = Thalamus, MB = Corpus mamillare, HIPP = Hippocampus, PARAHIPP = Gyrus parahippocampalis, ENTO = entorhinaler Kortex, CC = Corpus callosum, VHC = ventrale hippokampale Kommissur, DHC = dorsale hippokampale Kommissur, AC = anteriore Kommissur, rspl 23 = retrosplenialer Gyrus cinguli (Brodmann-Area 23), 24 = anteriorer Gyrus cinguli (Brodmann-Area 24) (Wieser, 1988; mit Erlaubnis von The Lancet). schen Befund einer Hippokampus-Sklerose mit Neuronenverlust in den Segmenten CA1 und CA3/4 mit relativer Aussparung des Segmentes CA 2. Im Gegensatz zu der insgesamt schlechten Prognose der MTLE bei einer konservativen medikamentösen Behandlung sind die Operationsresultate gut (siehe Kapitel chirurgische Behandlung). Die MTLE ist ein für die tägliche Praxis sehr wichtiges Epilepsie-Syndrom und gleichzeitig eine der am besten verstandenen Epilepsieformen. Die MTLE wird heute als Musterbeispiel für einen chronischen epileptischen Prozess mit kompensatorischen Umbauvorgängen im Hippokampus (Neuronenverlust, Gliose, Moosfaser-Aussprossung (= mossy fibre sprouting) angesehen. Diese «fehlgeleiteten» Umbauvorgänge fördern ihrerseits wieder das Auftreten von Anfällen, so dass ein häufig progressiver epileptischer Prozess unterhalten wird. Da Patienten mit MTLE bei Pharmakotherapie-Resistenz im Hinblick auf eine chirurgische Behandlung häufig intensiv (und früher invasiv) abgeklärt werden müssen (siehe Kapitel chirurgische Behandlung), sind auch die Ausbreitungswege der epileptischen Entladungen bei MTLE sehr gut studiert (Abb. 5-4). Auf zellulärer Ebene sind alle Membran-Defekte zu diskutieren, die eine Instabilität des Ruhemembranpotentials zur Folge haben. Zugrundeliegen könnte demnach eine Abnormität in der Kalium-Leitung, ein Defekt der spannungsabhängigen Kalziumkanäle, oder ein Mangel an Membran-ATPasen, die mit dem aktiven Ionentransport in Verbindung stehen. Primäre Defekte, die das inhibitorische GABAerge System, die Sensitivität oder Konfiguration der an der Erregungsübertragung beteiligten Rezeptoren, und die Mitochondrien (mitochondriale Enzephalopathien) betreffen, kommen ebenfalls in Frage. Wichtig ist, dass das «primär epileptische Neuron» dadurch gekennzeichnet ist, dass es sogenannte PDS (paroxysmal depolarisation shift, paroxysmale Depolari-

15 5. Epilepsie 197 sationsverschiebungen) aufweist. Eine PDS ist links unten in Abbildung 5-5 dargestellt. Für das Verständnis von anfallsfördernden Faktoren (inklusive der sogenannten Reflexepilepsien, bei denen Anfälle bei bestimmten, mehr oder weniger spezifischen, sensorischen Reizen oder motorischen Manövern auftreten) und der anfallsunterdrückenden Faktoren/ Strategien (siehe Kapitel Therapie) ist das Konzept der Rekrutierung wichtig, wie es v. a. tierexperimentell erarbeitet wurde. Demzufolge besteht ein «chronischer epileptischer Herd» aus einer Gruppe von intrinsisch abnormen Nervenzellen, die PDS aufweisen (Gruppe I Neurone = Burster-Zellen). Diese können labile «Mitläufer-Neurone» (Gruppe II Neurone, deren Burst-Index variabel zwischen aborm und normal liegt) in ihren Schritt zwingen (Hypersynchronisation), wodurch klinisch ein örtlich sehr begrenzter, einfach partieller Anfall entsteht. Wenn Gruppe I- und Gruppe II-Neurone eine «kritische Masse» erreichen, werden die Hemm-Wälle durchbrochen und interiktal sonst normale Nervenzellen (Gruppe III-Neurone) erfasst (sekundäre Generalisation). Mit diesem Konzept lässt sich gut erklären, dass Ereignisse, die mit einer erhöhten Synchronisation einhergehen (z. B. der Langsame Wellen Schlaf, oder bestimmte sensorische Reize oder motorische Manöver), Anfälle triggern können, und dass andererseits durch eine «physiologisch adäquate Beschäftigung» der Gruppe-II-Neurone (d. h. durch Reize und/oder bestimmte Tätigkeiten im richtigen Zeitpunkt, die desynchronisieren) ein sich anbahnender Anfall unterbrochen werden kann. Diagnose Klinik Im interiktalen Zustand weist die Mehrzahl der Anfallspatienten keine für die Allgemeinheit erkennbaren Auffälligkeiten auf. Ausnahmen sind die «symptomatischen» Epilepsien. Die detaillierte Anamnese-Erhebung ist daher von größter Bedeutung. Aus dem bereits Erwähnten zur Ätiologie ergibt sich die Wichtigkeit einer systematischen Erhebung der Familienanamnese, des Schwangerschaftsverlaufs und der perinatalen und späteren Anamnese. Nach den «klassischen» Risikofaktoren ist gezielt zu fahnden. Ebenso sorgfältig ist die bisherige Behandlung, inklusive Effizienz und Nebenwirkungen der Antiepileptika, und die psychosoziale Entwicklung zu dokumentieren. Die eigentliche Anfallsanamnese achtet vordergründig auf die Erfassung der Anfallsarten. Aus Art, Frequenz, Schwere, Verteilung (inklusive Cluster-artige Abbildung 5-5: Schematisches Diagramm der Beziehungen zwischen kortikalen Entladungen (Skalp-EEG) und extra-und intrazellulärer Aktivität in einem Epilepsie-Fokus. Links ist eine isolierte interiktale Entladung dargestellt, rechts die tonisch-klonische Krampfaktivität (Abdruck mit Genehmigung der American Physiological Society; entnommen von Abb. 1 in Ayala et al., 1970).

16 198 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Tabelle 5-6: Einige bedeutende klinische und EEG-Merkmale der wichtigsten generalisierten und partiellen epileptischen Anfälle. Die partiellen Anfälle sind «lokalisationsbezogen» grob eingeteilt nach ihrem Ursprung in den verschiedenen Hirnlappen (nach Gram, 1993). Generalisierte epileptische Anfälle. Absencen Altersgruppe Dauer Symptome Anfalls-EEG Besonderheiten Myoklonische Anfälle Altersgruppe Dauer Symptome Anfalls-EEG Besonderheiten Atonische (astatische Anfälle) Altersgruppe Dauer Symptome Anfalls-EEG Generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) Altersgruppe Dauer Symptome Anfalls-EEG Besonderheiten Partielle epileptische Anfälle. Kinder und Jugendliche Wenige bis 30 Sekunden Plötzlicher Bewusstseinsverlust mit leerem Blick, Blinzeln; sofort danach wieder bewusstseinsklar Reguläre bilaterale Spike-wave-Komplexe von 3 (2 4) Hz Absencen können mit Automatismen (Schmeck- und Kaubewegungen, Nesteln etc.) einhergehen Kinder und Jugendliche 1 5 Sekunden Kurze Zuckungen in Armen oder Beinen Polyspike-wave, Spike-wave oder steile und langsame Wellen Oft serienweise auftretend Kleinkinder und Kinder Wenige Sekunden Plötzlicher Muskeltonusverlust z.t. mit schweren Kopfverletzungen (Sturz) Polyspike-wave, flache oder schnelle Niedervoltaktivität Jedes Lebensalter 1 3 Minuten Initialschrei (manchmal), Muskeltonusverlust (Sturz), Atemstillstand, Zyanose, tonischer, dann klonischer Krampf, Erschlaffung, danach Tiefschlaf Oft durch Muskelartefakte überlagert Zungenbiss und Einnässen möglich Einfache partielle (fokale) Anfälle Bewusstsein Unbeeinträchtigt Altersgruppe Jedes Alter Dauer Sekunden bis Minuten Symptome Abhängig von Herdlokalisation; nach dem Anfall nicht verwirrt Anfalls-EEG Kontralaterale epileptiforme Entladungen, vielfach im Anfall keine Anomalien (bei Ableitung von der Kopfhaut) Besonderheiten Eine «Aura» ist ein einfacher partieller Anfall! Komplexe partielle (psychomotorische) Anfälle Bewusstsein Beeinträchtigt Altersgruppe Jedes Alter Dauer Minuten Symptome Abhängig von Herdlokalisation; nach dem Anfall umdämmert Anfalls-EEG Unilaterale oder häufig bilaterale diffuse oder fokale Entladungen

17 5. Epilepsie 199 Tabelle 5-6: (Fortsetzung) Partielle epileptische Anfälle. Frontallappenanfälle Gewöhnliches Muster Symptome Besonderheiten Parietallappenanfälle Gewöhnliches Muster Symptome Temporallappenanfälle Gewöhnliches Muster Symptome Okzipitallappenanfälle Gewöhnliches Muster Symptome Einfach- oder komplex-partiell ± sekundäre Generalisierung Adversivdrehungen des Kopfes, ausgeprägte motorische Manifestationen (besonders in den Beinen) Frequenz: mehrmals täglich. Dauer: Sekunden. Trotz Bewusstseinstrübung nur kurze Verwirrtheit nach dem Anfall Einfach-partiell ± sekundäre Generalisierung Sensible und (oder) motorische Symptome («Jackson-Marsch»), selten Schmerzsensationen Komplex-partielle ± sekundäre Generalisierung. Aufsteigende epigastrische Sensationen, Geruchs- und Geschmackshalluzinationen, «Déjà vu», «Jamais vu»; orale und andere Primitivautomatismen, visuelle Halluzinationen, nach dem Anfall umdämmert Einfach-partiell ± sekundäre Generalisierung Formlose einfache visuelle Phänomene (Funken, Blitze und Phosphene) Häufungen), sowie allfälligen Provokationsfaktoren der einzelnen Anfallstypen (inklusive tageszeitliche und katameniale Bindung) lassen sich wichtige diagnostische und therapeutische Informationen gewinnen. Wichtig sind auch Angaben über die Konstanz beziehungsweise über Veränderungen der Anfallstypen und der Anfallssituation im allgemeinen. Zum Beispiel kann der Verlust einer früher regelmäßig wahrgenommen Aura bei einer MTLE bedeuten, dass es zu einer starken Bilateralisierung (sekundären «Spiegelherd-Bildung» nach Art des «Kindling-Phänomens») gekommen ist, was die Chancen für ein erfolgreiches chirurgisches Vorgehen schmälert. Bei der Erfassung der Anfallssymptome ist es zweckmäßig, die Angaben des Patienten mit denen einer Fremdbeobachtung zu ergänzen und zu vergleichen. Wie bereits ausgeführt, ist die detaillierte Beschreibung der Aura, sofern vorhanden, und des primiktalen Symptomenkomplexes für die lokalisatorische Zuordnung sehr wichtig (siehe Tab. 5-6). In Tabelle 5-6 sind die wichtigsten klinischen Merkmale der generalisierten und partiellen epileptischen Anfälle zusammen mit den EEG- Befunden aufgeführt. Die partiellen sind nach ihrer Lappen-Lokalisation besprochen. Besonderheiten im Kindes- und Jugendalter Krämpfe und Anfälle im weiteren Sinne und epileptische Anfallsleiden im Besonderen sind im Kindes- und Jugendalter sehr häufig: immerhin erleiden 5% aller Kinder mindestens einen Anfall, und manifestieren sich etwa 70% aller Epilepsien bereits im Kindes- und Jugendalter. Bei der Mehrzahl dieser Anfälle handelt es sich um sogenannte Gelegenheitsanfälle, die durch hochfieberhafte Infekte (Fieberkrämpfe) oder durch Stoffwechselentgleisungen (zu niedriger Blutzucker- oder Kalziumspiegel) provoziert werden, um Affektkrämpfe in der ersten Trotzphase, um Blausuchtsanfälle bei angeborenen Herzfehlern oder um Kreislaufkollapse bei Kindern im pubertären Wachstumsschub. Es bedarf einer exakten pädiatrisch-internistischen Abklärung, um solche Anfälle nicht als Epilepsien fehl zu diagnostizieren. Schwere Epilepsien sind oft mit Missbildungen und mit Stoffwechseldefekten assoziiert.

18 200 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Tabelle 5-7: Wichtige Epilepsieformen, die mit Missbildungen und nachgewiesenen oder vermuteten angeborenen Stoffwechselerkrankungen assoziiert sind (ätiologische Gruppierung nach einem Referat von Prof. F. Hanefeld, Jubiläumstreffen 25 Jahre Königsteiner Arbeitskreis 4. März 2000, mit freundlicher Erlaubnis). Epilepsie bei Missbildungen Aicardi-Syndrom Lissenzephalie-Pachygyrie etc. Phakomatosen Epilepsie bei nachgewiesenen oder vermuteten angeborenen Stoffwechseldefekten geordnet nach Manifestationsalter beim Neugeborenen: Nichtketotische Hyperglycinämie und D-Glyceroazidämie beim Kleinkind: Phenylketonurie, Phenylketonurie mit Biopterinmangel, Tay-Sachs- Krankheit und Sandhoff-Krankheit, Zeroidlipofuszinose (frühinfantiler Typ), Pyridoxinabhängigkeit beim Kind: Zeroidlipofuszinose (spätinfantiler Typ), Huntigton-Krankheit (infantiler Typ) in Kindheit und Jugendalter: Morbus Gaucher (juvenile Form), Zeroidlipofuszinose (juveniler Typ), Myoklonusepilepsie (Typ Lundborg), Dyssynergia cerebellaris myoclonica (Ramsay- Hunt-Syndrom), Cherry-red-spot und Myoklonussyndrom beim Erwachsenen: Kufs Syndrom geordnet nach ätiologischen Kriterien Kohlehydrate Glycogenosen Galactosämie, u. a. Aminosäuren Hyperphenylalaninämie Harnstoffzyklus Nichtketotische Hyperglycinämie, u. a. Organische Säuren Ahornsirup-Krankheit Glutaracidurie I Propionacidurie, u. a. Fette Dyslipidämien Sphingolipidosen Cerebroside Sphingomyelin Ganglioside Tabelle 5-7: (Fortsetzung) Mucopolysaccharide Oligosaccharide MPS I-VII Oligosaccharidosen Purine Pyrimidine Lesh-Nyhan Metalle Menkes Disease (Kupfer) Wilson s Disease Mitochondriale Erkrankungen Peroxisomale Erkrankungen CDG-Syndrome (Carbohydrate-Deficient Glycoconjugate) GAMT-Defizienz (Guanidino Acetate Methyl- Transferase) Glucosetransportstörungen Einige wichtige sind in Tabelle 5-7 aufgeführt. Sie stellen besondere Ansprüche an die Diagnostik und bedürfen besonderer Abklärungen (hochauflösendes MRI, Stoffwechsel-Diagnostik, Aminosäuren-Screening). Zusatzuntersuchungen Für einzelne Epilepsien gibt es ziemlich typische EEG-Veränderungen, sowohl interiktal, als auch iktal, so dass eine EEG-Untersuchung bei Verdacht auf Epilepsie sinnvoll ist. Bei Verdacht auf nicht-epileptische Anfälle (siehe Differentialdiagnose), nicht konvulsivem Status epilepticus, und im Rahmen der prächirurgischen Diagnostik von Kandidaten einer epilepsiechirurgischen Behandlung, wird die elektro-klinische Korrelation mittels simultanem Video- EEG Langzeit-Monitoring wesentlich für die richtige Diagnose. Das EEG (eventuell Video- EEG) ist hilfreich bei der richtigen Klassifikation des Anfallstyps bzw. des Anfalls-Syndroms bzw. ergibt Hinweise auf eine mögliche erbliche Ursache der Epilepsie. Es sei jedoch erwähnt, dass ein normaler EEG-Befund bei Ableitung mit Oberflächenelektroden niemals eine Epilepsie ausschließt. Abbildung 5-6 illustriert einige epilepsietypische EEG-Muster.

19 5. Epilepsie 201 Abbildung 5-6: Einige wichtige interiktale und iktale epilepsietypische sowie andere typische (Triphasische Wellen) beziehungsweise periodische EEG-Muster (PLEDs). Die drei Isopotentialfeldkarten zeigen: Obere Karte: Dipol für ein links zentro-temporales epilepsietypisches Potential bei benigner Rolandoscher Epilepsie des Kindesalters mit zentro-temporalen Spikes. Mitte: primär generalisierte 3/Sek Spike-und- Wave-Absence. Unten: unilaterale MTLE. Viele Ursachen der symptomatischen Epilepsien sind mittels Magnetresonanzuntersuchung (MRI) des Gehirns erfassbar (z. B. Tumore, Vaskuläre Missbildungen und Infarktzonen, Hippocampusatrophie/Sklerose). Bei Verdacht auf symptomatische Epilepsie sollte eine strukturell-bildgebende Diagnostik (MRI oder CT) bereits nach dem ersten epileptischen Anfall erfolgen. Abbildung 5-7 zeigt, wann eine bildgebende Diagnostik erfolgen soll. Nur selten ist aufgrund der klinischen Situation die Durchführung einer Lumbalpunktion (Kreuzstich zum Ausschluss einer Gehirnentzündung) oder einer Angiographie (Ausschluss einer kleinen Gefäßmissbildung) erforderlich. Ähnlich verhält es sich mit einem Routine-Screening auf hämatologische und biochemische Indikatoren. Sie sind zwar unter bestimmten Umständen indiziert, beispielsweise bei Patienten mit alkoholbedingten Anfällen, bei Verdacht auf Stoffwechselerkrankungen und bei Behandlung mit bestimmten Antiepileptika, ihre routinemäßige

20 202 Teil A: Erkrankungen von Gehirn und Rückenmark Abbildung 5-7: Entscheidungsalgorithmus für die Durchführung einer MRI (oder CT) bei Epilepsie (nach Chadwick und Bates, 1988). Anwendung ist aber kein Ersatz für adäquate klinische Beurteilung. Sehr spezielle, z.t. auch invasive Untersuchungen, werden v. a. bei Verdacht auf Stoffwechselerkrankungen (siehe Tab. 5-7) und mitochondrialen Enzephalopathien, aber auch bei medikamentös-therapierefraktären Epilepsiepatienten eingesetzt (siehe Kapitel Chirurgische Therapie). Differentialdiagnose Die Differentialdiagnose von epileptischen Anfällen und protrahierten epileptischen Zuständen ist umfangreich. Einige wurden bereits erwähnt. Bei der Differentialdiagnose von Anfällen steht diejenige der Sturzanfälle (Tab. 5-8), aber auch die der absenzähnlichen Störungen (Synkope) und der Verwirrtheits- und Dämmerzustände (Delir, Demenz, Psychose, Enzephalitis) im Vordergrund. Die Differentialdiagnose zu nichtepileptischen Anfällen umfasst die Synkopen, Anfälle bei endokrinen Störungen, Anfälle bei Störungen des Schlaf-Wachrhythmus, «psychogene» Anfälle, und Anfälle bei neurologischen Erkrankungen (Tab. 5-9). Zyanotische Hautfarbe, lateraler Zungenbiss, Urinabgang (selten auch Stuhlabgang), postiktale Umdämmerung, postiktaler Schlaf, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen (Muskelkater) und Amnesie für den Anfall sprechen für einen epileptischen Grand mal Anfall. Initiales Schwarzwerden vor Augen, Schwindel, Speichelsekretion, Tinnitus, schweißige und blasse Haut eher für eine Synkope, die extrem selten von Verwirrtheit gefolgt ist und im allgemeinen kürzer als der Grand mal Anfall ist. Besonders schwierig kann die Abgrenzung nicht-epileptischer «Pseudoanfälle» (auch «funktionelle» Anfälle und «psychogene» Anfälle genannt) von Frontal-Lappen-Epilepsien sein.