Pharmakotherapie in der Kinderanästhesie

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1 Pharmakotherapie in der Kinderanästhesie M. Jöhr 1. Einleitung 1.1. Allgemeines Die Pharmakotherapie unterscheidet sich bei Kindern nicht grundlegend von der in der Erwachsenenanästhesie. Es gibt aber Unterschiede in der Pharmakokinetik: Viele Eliminationswege sind noch unreif zum Zeitpunkt der Geburt und ereichen erst im Laufe des ersten Lebensjahrs ihre volle Leistungsfähigkeit; ebenfalls verändert sich die Körperzusammensetzung im Laufe der Säuglingszeit. Das Herzminutenvolumen ist beim kleinen Kind groß im Vergleich zum Körpergewicht und begünstigt somit die rasche Verteilung der Pharmaka im Körper. Viele Medikamente zeichnen sich zudem durch eine altersabhängige Pharmakodynamik aus (z.b. altersabhängige MAC-Werte) Dosis und Größe Die Dosierung muss dem Alter und der Größe des Kindes individuell angepasst werden. Eine Dosierung linear zum Körpergewicht ist einfach praktikabel und wird oft verwendet; sie führt in der Regel zur Überdosierung bei großen und zur Unterdosierung bei kleinen Individuen. Der wohl berühmteste Fehlschlag, eine Dosierung linear vom Körpergewicht abzuleiten, war 1962 der Versuch, einem Elefanten LSD zu verabreichen, was zu einer letalen Überdosierung führte (1). Eine nichtlineare Dosierung proportional zur Körperoberfläche wäre für viele Substanzen besser geeignet (2), sie hat sich aber im klinischen Alltag außerhalb der Kinderonkologie nicht durchgesetzt. Alter 1 Monat 1/8 1 Jahr 1/4 7 Jahre 1/2 12 Jahre 3/4 Tab. 1: Dosierung nach Körperoberfläche: Faustregel. Teil der üblichen Erwachsenendosis Die Metabolismusrate, z.b. der Sauerstoffverbrauch, verändert sich nicht linear zum Körpergewicht, sondern verhält sich proportional zum (Körpergewicht) 3/4 (3). Auch andere biologische Variablen wie z.b. die Clearance lassen sich am besten mittels (Körpergewicht) 3/4 normieren. Eine strukturbasierte Erklärung für dieses Phänomen wurde von McMahon 1974 in Science publiziert (4). Volumina hingegen verändern sich meist linear zum Körpergewicht, d.h. linear zu (Körpergewicht) 1. Dies trifft z.b. für Blutvolumen, Vitalkapazität, Tidalvolumen oder auch für die Verteilungsvolumina vieler Medikamente im Steady state zu. Eine Dosierung linear zum Körpergewicht ist daher für die initiale Dosis oft adäquat, für die nachfolgenden Erhaltungsdosen, die von der Clearance abhängen, wäre es dann (Körpergewicht) 3/4. Diese allometrischen Modelle zur Dosisbestimmung sind theoretisch sehr interessant, trotzdem sind aber für jedes einzelne Medikament pharmakokinetische Untersuchungen auch bei Kindern nötig, um klare Dosierungsempfehlungen für die verschiedenen Altersklassen geben zu können. Der in der Kinderanästhesie wenig Erfahrene tut aber trotz dieser Unsicherheiten immer gut daran, die dem Kind verabreichten Dosen auf ein Körpergewicht von kg hochzurechnen und diese dann mit den ihm vertrauten Erwachsenendosen zu vergleichen. Grobe Irrtümer, z.b. Dezimalfehler, können so vermieden werden. 23

2 1.3 Off-label use Viele Medikamente sind bei Kindern, besonders bei Neugeborenen, nicht oder nur ungenügend untersucht; Kinder sind therapeutic orphans, therapeutische Waisen. Nur für wenige Substanzen besteht eine Zulassung für die Anwendung bei Neugeborenen und kleinen Säuglingen. Ein off-label use ist hier eher die Regel als die Ausnahme (5). Der Anästhesist muss sich daher auf die kollektive Erfahrung stützen und die Fachliteratur gut kennen. Es bewährt sich in der Regel, kein therapeutisches Neuland zu betreten, sondern Dinge zu tun, mit denen andere Kinderanästhesisten ebenfalls Erfahrung haben ( wenn man im Zentrum des Schwarms schwimmt, so ist das Risiko, gefressen zu werden, am geringsten ). 2. Anästhetika 2.1. Inhalationsanästhetika Die inhalative Narkoseeinleitung spielt in der Kinderanästhesie eine große Rolle. Sie wird sogar oft auch dann gewählt, wenn der Narkoseunterhalt später mittels intravenöser Substanzen erfolgen soll (6). Sie schneidet im Vergleich zu einer intravenösen Einleitung gut ab (7). Pharmakodynamik: Die MAC-Werte sind altersabhängig: Kinder benötigen höhere Konzentrationen (Tabelle 2). Die kardiovaskulären Auswirkungen sind aber oft erheblich ( Das Gehirn ist resistent, das Herz jedoch nicht ) und bei Neugeborenen und kleinen Säuglingen viel stärker ausgeprägt als bei größeren Kindern (8). Bei Neugeborenen hingegen scheint der Anästhetikabedarf in den ersten 4 Wochen geringer zu sein, was allerdings nur für Isofluran mit Daten belegt worden ist. Die Gaskonzentration (in MAC- Äquivalenten) zum Zeitpunkt des Wiedererlangens des Bewusstseins scheint bei Kindern gleich wie bei Erwachsenen zu sein (9). Alter Sevofluran Desfluran Isofluran 24 MAC Frühgeborene - - 1,3 Neugeborene 3,3 9,1 1,6 1-6 Monate 3,2 9,4 1,85 Kleinkinder 2,5 8,6 1,6 Erwachsene 2,0 6,0 1,16 Blut/Gas Neugeborene - - 1,2 Erwachsene 0,65 0,4 1,4 Tab. 2: Inhalationsanästhetika im Vergleich. Metabolismus 2,0% 0,02% < 1% Pharmakokinetik: Die inhalative Narkoseeinleitung geht bei Kindern deutlich rascher als bei Erwachsenen, weil die alveoläre Ventilation im Vergleich zur FRC sehr groß ist. Die alveoläre Konzentration steigt trotz dem großen Herzminutenvolumen rasch an, denn ein großer Teil des Herzminutenvolumens fließt zur vessel-rich group, die als relativ kleine Organgruppe schnell gesättigt ist (Tabelle 3), was wiederum zu rasch ansteigenden venösen Konzentrationen führt. Es ist zu beachten, dass wie bei den intravenösen Anästhetika die Konzentrationen am Wirkort verzögert ansteigen; die Halbwertszeit der Äquilibration liegt im Bereich von Minuten (10).

3 Alter Vessel-rich group Muskel Fett Neugeboren 22,0% 38,7% 13,2% 1 Jahr 17,3% 38,7% 25,4% 4 Jahre 16,6% 40,7% 23,4% Erwachsene 10,2% 50,0% 22,3% Tab. 3: Gewebevolumina. Sevofluran ist für die inhalative Einleitung besonders gut geeignet; idealerweise wird vorab während sec Lachgas verabreicht gefolgt von steigenden Konzentrationen Sevofluran (7). Mit Lachgas geht die inhalative Einleitung schneller und besser (11). Unklar ist heute, ob ein langsames Steigern der Sevoflurankonzentration oder eine Begrenzung der inspiratorischen Konzentration auf weniger als 8 Vol.% von Vorteil sind und vor allem das Auftreten von Phänomenen der ZNS-Stimulation (12) verhindern können. Nach heutigem Wissensstand haben diese exzitatorischen EEG-Phänomene keine anhaltenden Folgen und sie korrelieren auch nicht mit der Unruhe in der Aufwachphase. Desfluran eignet sich für den Narkoseunterhalt bei intubierten und beatmeten Kindern; die Vorteile sind hier die gute Steuerbarkeit und die geringere Inzidenz postoperativer Agitation (13). Nachteilig sind die sympathische Stimulation bei rascher Erhöhung der Dosis sowie die Induktion von Broncho- und Laryngospasmus. Desfluran ist für den pulmonalen Risikopatienten (14) und auch für die Neurochirurgie (15) nicht erste Wahl. Es ist unklug, Desfluran bei Verwendung der Larynxmaske einzusetzen (16). Die Verwendung von Desfluran ist ein Risikofaktor für respiratorische Komplikationen. Lachgas erleichtert die Maskeneinleitung (11) und ermöglicht bei kooperativen Kindern Analgesie und Sedierung für mäßig schmerzhafte Interventionen (17); schwerwiegende Komplikationen kommen bei alleiniger Verabreichung von Lachgas kaum vor (18). Postoperative Agitation ist vermehrt ein Problem bei der Verwendung von Inhalationsanästhetika (19). Besonders Sevofluran scheint mit mehr Aufwachdelirien als andere Anästhetika einherzugehen (20). Diese Unruhezustände kommen auch bei schmerzfreien Kindern vor (21). Opioide (22), α-2-agonisten (23), Ketamin (24) sowie Propofol oder Thiopental können prophylaktisch eingesetzt werden (25), Benzodiazepine wirken nicht. Interaktionen mit trockenem Absorberkalk: Falls Sevofluran versehentlich einen völlig trockenen Absorber durchströmt, kann es zu einer akuten exothermen Reaktion mit Atemwegsreizung, Aufwachen und sehr heißem Absorber kommen (26). Bei Desfluran spielt die CO-Bildung bei der Verwendung von fast geschlossenen Systemen auch klinisch eine Rolle (27) Intravenöse Anästhetika Intravenöse Anästhetika werden zur Narkoseeinleitung und bei der TIVA verwendet. Pharmakodynamik: Vermutlich bestehen auch für die intravenösen Anästhetika altersabhängige phamakodynamische Unterschiede, analog zu den altersabhängigen MAC- Werten; Neugeborene benötigen tiefere Dosen als Säuglinge und Kleinkinder (28); die für einen BIS von 50 notwendigen Effektortkonzentrationen hingegen scheinen bei Kindern und Erwachsenen identisch zu sein (29). Die Pharmakokinetik ändert sich gewaltig vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter, die Pharmakodynamik nur geringfügig. Pharmakokinetik: Kleine Kinder haben einen sehr aktiven Metabolismus, der O 2 -Verbrauch ist hoch und beträgt pro Minute 10 ml x (Körpergewicht) 3/4, d.h. 6-8 ml/kg/min 25

4 beim Neugeborenen, das sind 2-3mal mehr als beim Erwachsenen. Der Transport des Sauerstoffs bedingt ein großes Herzminutenvolumen; beim Säugling beträgt es 250 ml/ kg/min, das ist 3mal das Blutvolumen. Beim Erwachsenen beträgt es 70 ml/kg/min, das ist einmal das Blutvolumen. Substanzen, die in die Blutbahn injiziert werden, werden sehr schnell verteilt und die Plasmaspiegel fallen rasch ab. Bei identischer Dosis werden beim Kind daher niedrigere Konzentrationen am Effektort erreicht; respektive es sind höhere Dosen nötig, um gleich hohe Effektortkonzentrationen zu erreichen. Kinder brauchen daher viel höhere Dosen der Einleitungshypnotika, z.b. Thiopental (28), Methohexital (30) und Propofol (31), als Erwachsene. Medikament Propofol Thiopental Etomidat Ketamin Tab. 4: Übliche Einleitungsdosen bei Kindern. Dosis 3-5 mg/kg 5-7 mg/kg 0,3 mg/kg 1-2 mg/kg Der maximale klinische Effekt wird oft später als vermutet erreicht. Bei der Bolusapplikation kann die Time-to-Peak Hinweise geben; sie ist unabhängig von der verabreichten Dosis und hängt sowohl von k e0 als auch vom Verlauf des Plasmaspiegels ab. Die Time-to-Peak für Propofol ist bei kleinen Kindern kürzer (32). Medikament Time-to-Peak Halbwertszeit k e0 Thiopental 1,4 min 1,2 min Propofol 3,5 min 2,6 min Midazolam 13,5 min 5,8 min Tab. 5: Time-to-Peak und Halbwertszeit k e0. Auch bei kontinuierlicher Zufuhr von Propofol sind höhere Infusionsraten nötig, dies beruht bei kleinen Kindern nicht auf einer höheren Clearance, sondern vielmehr auf einer anhaltenden Verteilung in periphere Kompartimente. Das bedeutet, dass bei Kindern die kontext-sensitive Halbwertszeit mehr zunimmt als bei Erwachsenen (33). Die TIVA mit Propofol ist daher beim Kind kein sehr gut steuerbares Verfahren (34). Für die Dosierung werden im klinischen Alltag Formeln (vgl. Tabelle 6) oder zunehmend auch computergestützte Pumpen, sog. TCI-Systeme, verwendet (35). Unabhängig vom Verabreichungsmodus muss aber die Dosierung der Reaktion des Patienten angepasst werden und ein EEG-basiertes Monitoring, z.b. BIS, ist zu empfehlen. Initialer Bolus 2,5 mg/kg* Zeitraum Infusionsrate 0-15 Minuten 15 mg/kg/h Minuten 13 mg/kg/h Minuten 11 mg/kg/h 1-2 Stunden 10 mg/kg/h 2-4 Stunden 9 mg/kg/h * 1 mg/kg sind nach einer inhalativen Einleitung adäquat, wenn auf TIVA umgestellt wird. Tab. 6: Dosierungsschema für die TIVA mit Propofol bei Kindern (33); Zielkonzentration 3 μg/ml. 26

5 Im klinischen Alltag werden oft tiefere Infusionsraten verwendet, was tiefere Plasmaspiegel und eine gelegentlich ungenügende Anästhesietiefe erklären kann. Nebenwirkungen: An erster Stelle steht im Alltag der Injektionsschmerz, gefolgt von Bradykardie und Hypotension, vor allem bei der Kombination mit Opioiden. Bei längerdauernder Propofolgabe besteht die Gefahr des Propofolinfusionssyndroms; es kommt zur Laktatazidose, zur Rhabdomyolyse und zum kardialen Versagen (36); ursächlich wird eine Störung der Fettsäureoxydation vermutet (37). Das Propofolinfusionssyndrom wurde auf Intensivstationen bei Kindern (38) und bei Erwachsenen (39) beschrieben, es kommt aber auch während Anästhesien vor (40). Propofol ist kontraindiziert zur Langzeitsedierung bei Kindern; die Frage Wie lange ist lang? ist aber ungeklärt. 3. Opioide 3.1. Allgemeines Der Stellenwert der Opioide ist heute auch bei Neugeborenen und Säuglingen kaum bestritten, wenn es um die Behandlung von akuten schweren Schmerzen geht. Der zentrale Punkt ist die optimale Dosierung: die Beurteilung von Schmerzen ist im Neugeborenen- und Säuglingsalter oft schwierig, was eine zuverlässige Titration der Opioidmenge gegen den noch vorhandenen Schmerz erschwert oder verunmöglicht. Dies dürfte der Hauptgrund sein, weshalb eine klinisch relevante Atemdepression bei der sog. nursecontrolled analgesia bei kleinen Kindern relativ häufig vorkommt (41;42). Hyperalgesie und Analgesie gehen Hand in Hand bei jeder Beeinflussung des endogenen Opiatsystems. Es bestehen kaum Zweifel daran, dass die intraoperative Verabreichung hoher Dosen von Opioiden den postoperativen Schmerzmittelbedarf erhöht (43). Anderseits können intraoperative Opioide von Vorteil sein, da sie die negativen Auswirkungen einer ungebremsten Stressantwort reduzieren (44). Toleranzentwicklung mit nachfolgenden Entzugssymptomen stellt sich bei Kindern viel schneller ein als beim Erwachsenen; diese sind in der Kinderintensivmedizin ein großes klinisches Problem (45). Die folgenden Strategien können hilfreich sein: möglichst niedrige Dosen, Morphin anstelle von Fentanyl, langsame Dosisreduktion, Einsatz von Clonidin, Wechsel auf Methadon (46) Remifentanil Remifentanil ist ein Opioid mit raschem Wirkungseintritt; es wird unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion durch Esterasen abgebaut und die Halbwertszeit bleibt mit 3 bis 5 Minuten über alle Lebensalter weitgehend unverändert. Kleine Kinder haben aber ein größeres Verteilungsvolumen und eine höhere Clearance (47) und benötigen daher rund doppelt so hohe Infusionsraten (Infusionsrate = Clearance x C ss ) für ähnliche Plasmaspiegel und somit gleiche analgetische (48;49) oder atemdepressive (50) Effekte wie beim Erwachsenen. Remifentanil ist aufgrund seiner optimalen Pharmakokinetik das ideale Opioid für die TIVA in Kombination mit Propofol (6). Remifentanil wird als Infusion verabreicht, 0,05-0,5 μg/kg/min sind bei beatmeten Kindern üblich. Für eine erhaltene Spontanatmung sollen 0,05-0,15 μg/kg/min nicht überschritten werden. Bolusdosen (0,5-3 μg/kg) können Bradykardie und Rigor bewirken, sie sind mit Vorsicht zu verwenden; sie kommen zu Beginn einer Infusion, zur Intubation (51), vor schmerzhafter Stimulation (52) oder zur willentlichen Induktion einer Apnoe (53) zur Anwendung Fentanyl Fentanyl gilt für die intraoperative Analgesie als die Standardsubstanz und ist das bevorzugte Opioid beim kritisch kranken Kind oder bei hämodynamischer Instabilität. Die 27

6 übliche initiale Einzeldosis beträgt 1-3 μg/kg. Ab 25 μg/kg ist mit einer weitgehend vollständigen Unterdrückung der Stressantwort zu rechnen (54). Pharmakodynamik: Gleiche Plasmaspiegel scheinen in den verschiedenen Altersgruppen eine ähnliche Atemdepression zu bewirken (55). Pharmakokinetik: Sie ist beim Neugeborenen durch ein größeres Verteilungsvolumen und eine kleinere Clearance geprägt. Das größere Verteilungsvolumen erklärt, weshalb eine Einzeldosis beim Neugeborenen weniger Atemdepression zu verursachen scheint als im späteren Lebensalter. Die kleinere Clearance erklärt die vermehrte Atemdepression bei Dauerinfusion oder repetitiver Gabe (56). Mit der raschen Reifung des Cytochrom-P-450- Systems nähert sich die Clearance nach einem Monat den Erwachsenenwerten. Fentanyl weist ein großes Verteilungsvolumen auf und akkumuliert vor allem in lipidreichen Geweben: die kontext-sensitive Halbwertszeit beträgt nach 1 Stunde 20 Minuten, nach 8 Stunden 270 Minuten (57). Die rasche initiale Verteilung erklärt die kurze Anschlagszeit und die kurze Wirkdauer einer Einzeldosis. Pharmakogenetik: CYP3A4 zeigt eine genetische Variabilität mit einer schnellen oder einer langsamen Metabolisierung. Sufentanil hat beim Neugeborenen ein größeres Verteilungsvolumen und eine kleinere Clearance; die Halbwertszeit ist hier verlängert und sehr variabel (58;59) Morphin Morphin gilt für die postoperative Analgesie als die Standardsubstanz und ist am besten untersucht. Pharmakodynamik; Die Pharmakodynamik scheint weitgehend konstant zu sein: Die Atemdepression (z.b. gemessen mit der CO 2 -Antwortkurve) bei bestimmten Plasmakonzentrationen verhält sich gleich bei Kindern im Alter von 2 bis 570 Tagen (60), das gleiche gilt nach intrathekaler Gabe für die Atemdepression und die Liquorkonzentrationen bei Kindern von 4 Monaten bis 15 Jahren (61). Studien zur analgetischen Wirkung bei Säuglingen und Kleinkindern sind schwierig und verlässliche Daten fehlen. Pharmakokinetik: Die höhere Empfindlichkeit von Neugeborenen auf Morphin im Vergleich zu Kleinkindern ist daher eine Folge der anderen Pharmakokinetik und die angeblich vermehrte Durchlässigkeit der Blut-Hirnschranke lässt sich nicht bestätigen (62). Die Clearance von Morphin ist (in ml/kg/min) beim Neugeborenen und kleinen Säugling noch erheblich kleiner als beim Kleinkind (Tabelle 7). Eine niedrige Clearance bedingt eine geringe Infusionsrate im Steady state (Infusionsrate = Clearance x C ss ). Eine Morphininfusion muss daher sorgfältig dosiert und der kleine Patient adäquat überwacht werden. Alter Clearance Literatur Übliche Dosierungen (63) Frühgeborene 2 ml/kg/min NG (< 1 W) 6,5 ml/kg/min (64) 5 15 μg/kg/h 1 W 2 M 9 ml/kg/min (64) 2 6 M 21 ml/kg/min (64) μg/kg/h 6 M 2 ½ J 21,6 ml/kg/min (65) Erwachsene 14,6 ml/kg/min (66) Tab. 7: Morphin: Clearance und Dosierungsempfehlungen. Alter Dosis (63) Neugeborene spontanatmend Neugeborene intubiert Säuglinge und Kinder Tab. 8: Morphin: Übliche Einzeldosis μg/kg μg/kg 100 μg/kg 28

7 Piritramid ist das in Deutschland und Österreich gebräuchlichste Opioid für die postoperative Schmerztherapie. Das Nebenwirkungsprofil ist ähnlich wie bei Morphin (67), die Wirkdauer ist länger (68;69). Piritramid ist in anderen Ländern weitgehend unbekannt. Wie bei Morphin ist beim Neugeborenen die Clearance kleiner und die Halbwertszeit nach einer Bolusgabe erheblich verlängert (70), die Dosis ist entsprechend zu reduzieren. Alter Frühgeborene SSW Frühgeborene SSW Termingeborene Säuglinge und Kleinkinder Tab. 9: Piritramid: Übliche Einzeldosis. Dosis 25 μg/kg μg/kg μg/kg 100 μg/kg 4. Muskelrelaxanzien 4.1. Physiologie Die neuromuskuläre Übertragung ist beim Neugeborenen noch unreif; die maximale Azetylcholinfreisetzung ist eingeschränkt und tiefere Plasmakonzentrationen von nichtdepolarisierenden Relaxanzien reichen aus. Bei Frühgeborenen kommt es bei einem 20Hz-Tetanus schon ohne Relaxanziengabe zu einem Fading, bis zu einem Alter von 3 Monaten bewirkt ein Hz-Tetanus ein Fading. Strukturell hingegen scheint die motorische Endplatte zum Zeitpunkt der Geburt schon weitgehend ausgereift, der fetale Rezeptortyp ist normalerweise nach der 36. SSW nicht mehr nachweisbar. Das große Herzminutenvolumen und die kurzen Wege verkürzen die Anschlagszeit bei kleinen Kindern; das größere Extrazellulärvolumen korreliert mit einem größeren Verteilungsvolumen für Relaxanzien, d.h. bei gleicher Dosis in mg/kg resultieren tiefere Plasmaspiegel. Kleine Kinder haben an sich schon geringe respiratorische Reserven (63); d.h. eine residuelle Relaxierung wirkt sich in dieser Altersgruppe ganz besonders fatal aus. 4.2 Succinylcholin Succinylcholin ist das Muskelrelaxans mit dem raschesten Wirkungseintritt und der kürzesten Wirkdauer. Wegen seiner zahlreichen Nebenwirkungen ist es ein Reservemedikament und kommt heute nur noch in speziellen Situationen, wie z.b. bei der Tonsillennachblutung oder einem lebensbedrohlichen Laryngospasmus zum Einsatz. Kinder benötigen höhere Dosen Succinylcholin (71). Pharmakokinetische Daten bei Kindern fehlen. Alter Dosis Succinylcholin Neugeborene 2-3 mg/kg Säuglinge 2 mg/kg Kinder 1,5 mg/kg Erwachsene 1 mg/kg Tab. 10: Succinylcholin: Intubationsdosen. Pharmakogenetik: Succinylcholin wird durch die Butyryl-Cholinesterase abgebaut, die einer genetischen Variabilität unterliegt (72). Bei Patienten, die heterozygot für eine der abnormen Genvarianten sind, ist die Wirkdauer um wenige Minuten verlängert; bei homozygoten auf 2-4 Stunden. Bei Neugeborenen und Säuglingen unter 6 Monaten ist die Konzentration der Butyryl-Cholinesterase noch vermindert, die Wirkdauer aber nicht verlängert. 29

8 Succinylcholin führt zu zahlreichen unerwünschten Wirkungen: Es ist eine Triggersubstanz für die Entwicklung einer malignen Hyperthermie. Vor allem aber kann Succinylcholin bei Kindern mit Muskeldystrophie (z.b. Muskeldystrophie Typ Duchenne) eine Rhabdomyolyse bewirken (73); dies ist der Hauptgrund, weshalb es aus der Routineanästhesie verschwunden ist. Gesund wirkende Kleinkinder erhalten Succinylcholin, entwickeln eine Rhabdomyolyse mit Hyperkaliämie und sterben. Succinylcholin bewirkt schon bei gesunden Kindern einen Anstieg des Serumkaliums um ca. 0,2 mmol/l (74); bei Zuständen mit einer Rezeptor-Upregulation an der motorischen Endplatte, z.b. bei Verbrennung, Paraplegie, kommt es zu einem exzessiven Anstieg mit den klinischen Zeichen einer Hyperkaliämie. Bei Kindern mit Myelomeningozele (75) oder Zerebralparese (76) ist dies, möglicherweise wegen der geringen Muskelmasse, keine Gefahr Nichtdepolarisierende Relaxanzien Pharmakodynamik: Die Intubationsdosis in mg/kg ist in allen Altersklassen ähnlich groß; das Verteilungsvolumen ist aber deutlich größer (77). Bei Neugeborenen und Säuglingen genügen aber wegen der anderen Pharmakodynamik tiefere Konzentrationen für eine neuromuskuläre Blockade. Die Wirkung von Muskelrelaxanzien wird durch Inhalationsanästhetika verstärkt; der Bedarf wird um rund 2/3 reduziert und diese Potenzierung erfolgt beim kleinen Kind deutlich rascher als im späteren Lebensalter (78). Pharmakokinetik: Die organabhängig eliminierten Relaxanzien Rocuronium, Vecuronium und Pancuronium haben beim Neugeborenen und Säugling eine deutlich verlängerte Wirkung. Atracurium und Cisatracurium hingegen wirken in allen Alterklassen ähnlich lang und werden von vielen Kinderanästhesisten daher als besonders geeignet betrachtet (79). Eine Erhöhung der Dosis bewirkt bei allen Relaxanzien eine Verkürzung der Anschlagszeit; Nebenwirkungen, z.b. nach Mivacurium, und vor allem die lange Wirkdauer ermöglichen es im klinischen Alltag nur begrenzt, diese Möglichkeit zu nutzen (80). Die Anschlagszeit ist bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund der kurzen Kreislaufzeit generell kürzer als bei größeren Kindern. Pharmakogenetik: Mivacurium wird durch die Butyryl-Cholinesterase abgebaut, die einer genetischen Variabilität unterliegt (72). In der Regel wirkt Mivacurium beim Säugling eher kürzer als beim Erwachsenen. Ein sorgfältiges neuromuskuläres Monitoring ist erforderlich; eine unerwartet kurze Anschlagszeit lässt eine verlängerte Wirkung erwarten, anhand der Wirkdauer der Intubationsdosis lässt sich der Infusionsbedarf abschätzen. Eine mivacuriuminduzierte Blockade lässt sich bei beginnender Spontanerholung (1-2 Twitch im Train-of-four) mit Neostigmin antagonisieren; dies ist aber nur bei verlangsamtem Abbau sinnvoll (81). Neostigmin hemmt zwar die Azetylcholinesterase, dies ist aber nicht von Relevanz, denn diese Hemmung tritt erst bei sehr hohen, klinisch nie erreichten Konzentrationen auf. Zum Zeitpunkt der Antagonisierung sind die Plasmaspiegel ohnehin schon sehr tief und zudem findet bei atypischer Butyryl-Cholinesterase ohnehin kein Mivacuriumabbau statt. Medikament Intubationsdosis (2-3 x ED95) Repetitionsdosis Infusionsrate Atracurium 0,5 mg/kg 0,15 mg/kg 0,5 mg/kg/h Cisatracurium 0,15 mg/kg 0,02 mg/kg 0,1 mg/kg/h Mivacurium 0,25 mg/kg* 0,1 mg/kg 0,5-1 mg/kg/h Rocuronium 0,6 mg/kg 0,1 mg/kg 0,5 mg/kg/h * Dosen über 0,15 mg/kg müssen aufgeteilt und als divided dose verabreicht werden (0,15 mg/kg, nach 20 sec 0,1 mg/kg) Tab. 11: Dosierungsrichtlinien für nichtdepolarisierende Relaxanzien. 30

9 Situation Neugeborene und Säuglinge Kinder über 1 Jahr Bei geplanter Nachbeatmung Dosis 0,6 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg Tab. 12: Dosierungsempfehlungen für Rocuronium beim nicht nüchternen Kind (63) Antagonisieren Die Erholung der neuromuskulären Funktion muss am Ende der Anästhesie möglichst vollständig sein. Dies soll immer relaxometrisch und mittels klinischer Zeichen, Leg lift (Beinchen anziehen) steht beim Säugling zur Verfügung (82), überprüft werden. Eine vollständige Erholung wird durch die Verwendung kurzwirksamer Relaxanzien wie Mivacurium oder durch eine pharmakologische Antagonisierung erreicht. Neostigmin 50 μg/kg wird am häufigsten verwendet (83). Es wird kombiniert mit 20 μg/ kg Atropin oder wohl idealer mit 10 μg/kg Glykopyrrolat. Klinisch relevante Nebenwirkungen werden nicht gesehen. Zur Antagonisierung von Rocuronium steht heute Sugammadex zur Verfügung (84), die klinische Erfahrung ist allerdings bei Kindern noch relativ gering. Mit Sugammadex können im Gegensatz zu Neostigmin auch sehr profunde Blockaden antagonisiert werden. Neuromuskuläre Blockade Dosis Sugammadex Moderat (1-3 Antworten im TOF) 2 mg/kg Profund (1-2 Antworten im PTC) 4 mg/kg Total (unmittelbar nach der Intubationsdosis) 16 mg/kg Tab. 13: Sugammadex: Dosierung. 5. Nichtopioid-Analgetika 5.1. Allgemeine Aspekte Nichtopioid-Analgetika spielen in der Kindermedizin eine sehr große Rolle zur Behandlung von Schmerzen und zur Fiebersenkung. Aktuell wird mit Emotion über ihre Indikation diskutiert und ob Paracetamol oder NSAR zu bevorzugen seien. Realität ist, dass heute die meisten Kinder mit Kontakt zu Paracetamol und/oder Ibuprofen aufwachsen Paracetamol Pharmakodynamik: Paracetamol ist ein schwaches Analgetikum mit einem zentralen Angriffspunkt (85); neben einer zentralen COX-Hemmung werden ein serotonerger Wirkmechanismus (86) und eine Interaktion mit dem Endocannabinoidsystem (87) diskutiert. Das Wirkmaximum wird auch bei intravenöser Gabe langsam erreicht (Time-to-Peak 53 Minuten). Leider gibt es nur wenig Daten über die analgetische Wirkung bei kleinen Kindern; Fiebersenkung und Pharmakokinetik sind weit besser erforscht. In hohen Dosen kann es zu einer peripheren COX-Hemmung ähnlich wie bei den NSAR mit einer Beeinflussung der Nieren- und Thrombozytenfunktion kommen (88), dies wurde allerdings bis heute nicht als klinisches Problem erkannt. Pharmakokinetik: Paracetamol wird nach rektaler Gabe sehr langsam resorbiert und in der Leber durch Konjugation mit Glukuronsäure und Sulfat metabolisiert. Analgetisch wirksame Konzentrationen liegen wahrscheinlich im Bereich von μg/ml; dazu sind bei rektaler Gabe eine Ladedosis von mg/kg und Tagesdosen von bis zu 100 mg/kg nötig. Bei intravenöser Gabe sollte die erste Dosis mg/kg betragen, gefolgt von 15 mg/kg alle 6-12 Stunden. 31

10 Alter 32 Ladedosis (mg/kg) Erhaltungsdosis (mg/kg) Dosisintervall (h) Enteral Frühgeborene NG und Säuglinge < 3 M >3 M Intravenös Frühgeborene NG und Säuglinge < 3 M >3 M Tab. 14: Paracetamol zur postoperativen Schmerztherapie (nach Kokki H). Maximale Tagesdosis (mg/kg) Nebenwirkungen: Paracetamol ist bei zu hoher Dosis lebertoxisch, d.h. die maximale Tagesdosis und die Dauer der Verabreichung hoher Dosen müssen beschränkt werden. Allerdings kann es auch in üblicher Dosierung bei speziell empfindlichen Patienten zu schwerer Lebertoxizität kommen (89), z.b. bei Nahrungskarenz oder Fieber. Paracetamol ist heute die häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen bei Kindern und Erwachsenen (90-92). In 48% der Fälle liegt eine unbeabsichtigte Überdosierung zugrunde (93). Die Studie von Beasley et al. zeigte zudem eine Korrelation zwischen Paracetamolmedikation in der Säuglingszeit und dem Auftreten von Asthma im späteren Lebensalter auf (94). Asthma hat aber eine multifaktorielle Ätiologie - die genetische Prädisposition, verschiedene Umwelteinflüsse und die Entwicklung des kindlichen Immunsystems spielen eine wichtige Rolle. Rezidivierende Infekte in der frühen Kindheit, die möglicherweise dann auch eine Indikation für Paracetamol sind, scheinen eine bahnende Rolle zu spielen. Wenn Paracetamol aber aus nichtrespiratorischen Gründen (z.b. bei Harnwegsinfekt) verabreicht wird, so ist die Inzidenz von Asthma nicht erhöht (95). Paracetamol oder NSAR? Die Empfehlung des Autors ist, Paracetamol nur dann als Analgetikum zu verwenden, wenn die stärker wirksamen NSAR keine Alternative sind. Paracetamol wirkt fraglos analgetisch, seine Wirksamkeit wird aber wahrscheinlich oft überschätzt. Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sind bei akuten posttraumatischen oder postoperativen Schmerzen deutlich besser wirksam. Dies geht aus Metaanalysen bei Erwachsenen hervor (96) und trifft mit größter Wahrscheinlichkeit auch für Kinder zu (97). In der Kombination mit Opioiden können NSAR, im Gegensatz zu Paracetamol, nicht nur den Opiatbedarf senken, sondern auch eine bessere Analgesie bei weniger Nebenwirkungen wie PONV oder Sedierung bewirken (98). Bei Säuglingen kann kein Vorteil gezeigt werden, wenn zusätzlich zu Morphin noch Paracetamol verabreicht wird (99). Auch bei der Behandlung einer Migräneattacke ist Paracetamol den NSAR deutlich unterlegen (100). Aus diesen Überlegungen sind im postoperativen Bereich beim Fehlen von Kontraindikationen die NSAR dem Paracetamol in der Regel vorzuziehen. Die Nebenwirkungen scheinen insgesamt nicht sehr unterschiedlich zu sein (101) NSAR und Metamizol NSAR hemmen nach gängiger Lehrmeinung die COX in peripheren Geweben und auch im Rückenmark (102). Der Wirkeintritt ist in der Regel eher langsam. Die Analgesie ist besser als nach der Gabe von Paracetamol. NSAR beeinflussen die Thrombozyten- (103;104) und die Nierenfunktion (105;106). Bei Frühgeborenen werden oft Einzeldosen von Ibuprofen oder Indomethacin verabreicht, um den Duktus Botalli zu verschließen (107). NSAR werden von vielen Kinderanästhesisten bei Säuglingen ab dem 3. Lebensmonat zur Analgesie verwendet, allerdings handelt es sich meist um eine off-label Anwendung.

11 Medikament Dosis Intervall Tagesdosis Diclofenac 1 mg/kg 6-8 h 3 mg/kg/d Ibuprofen 5-10 mg/kg 6-8 h 40 mg/kg/d Tab. 15: Dosierung der NSAR. Metamizol wird von vielen Kinderanästhesisten als gutes Analgetikum geschätzt; es gibt allerdings kaum pädiatrische Studien. Vermutlich hat Metamizol wie andere NSAR das Potential, die Nierenfunktion (108) oder die Thrombozytenfunktion (109) zu beeinträchtigen. Einzeldosis Dauerinfusion Tab. 16: Dosierung von Metamizol (63). 15 mg/kg mg/kg 5.4. Co-Analgetika Das wichtigste Co-Analgetikum ist Dexamethason; es wirkt analgetisch bei der Tonsillektomie (110), wahrscheinlich aber bei fast allen Eingriffen (111). Darüber hinaus wirkt Dexamethason antiemetisch. Es ist Bestandteil aller Empfehlungen für die Prophylaxe von postoperativem Erbrechen (112;113). Die optimale Dosis ist noch unklar: in einer viel diskutierten Dosisfindungs-Studie von Czarnetzki et al. wurde mit der höchsten Dosis von 0,5 mg/kg eine hohe Inzidenz von Blutungskomplikationen bei der Tonsillektomie gefunden (114); die Studie wurde aber frühzeitig abgebrochen. Vor allem aber war die Inzidenz von Blutungskomplikationen weit über dem erwarteten Mittel von rund 5% (115). Diese hohen Blutungsraten werden auch mit noch höheren Dosen von anderen Arbeitsgruppen nicht erreicht (116). Die Empfehlung des Autors ist daher, keinen grundlegenden Wandel in der Verordnungspraxis zu veranlassen. 6. Lokalanästhetika 6.1. Allgemeine Aspekte Lokalanästhetika blockieren Natriumkanäle und verhindern die Propagierung des Aktionspotentials an peripheren Nerven (=> erwünschte Wirkung); Natriumkanäle sind auch in anderen Organen wie Herz und Hirn vorhanden (=> Nebenwirkungen). Lokalanästhetika haben aber auch bei systemischer Gabe günstige Effekte (117); hier ist der genaue Wirkmechanismus nur zum Teil geklärt. Lokalanästhetika spielen bei Kindern eine ganz besonders große Rolle in der Schmerztherapie, da sie risikoarm prophylaktisch verabreicht werden können. Das zentrale Problem bei Kindern ist die Evaluation, ob Schmerzen vorliegen oder nicht, d.h. eine Titration z.b. von Opioiden gegen den Schmerz ist schwierig (vgl. Kap. 3.1.) Pharmakodynamik Bei Kindern sind die Nervenfasern dünner. Sie haben weniger Myelin und die Ranvier schen Schnürringe liegen näher beieinander, d.h. ein kleineres Gebiet muss dem Lokalanästhetikum exponiert werden, damit 3 oder mehr Ranvier sche Schnürringe erreicht und damit die saltatorische Leitung blockiert wird. Die Nervenfasern sind empfindlicher und niedrigere Konzentrationen reichen für eine Blockade aus (118). So bewirkt z.b. kaudales Ropivacain 0,2% beim kleinen Frühgeborenen eine totale motorische Blockade (119) Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik weist bei kleinen Kindern drei Phänomene auf: Ein größeres Verteilungsvolumen (120;121), eine niedrigere Proteinbindung (120;122) und eine kleinere 33

12 Clearance (123) (Tabelle 17). Wegen der verminderten Clearance sollen Nachinjektionen oder Dauerinfusionen bei Neugeborenen und kleinen Kindern vorsichtig erfolgen. Nach dem ersten Lebenshalbjahr erfolgt die Metabolisierung sehr rasch und höhere Dosen sind möglich. Pharmakokinetische Besonderheit Größeres Verteilungsvolumen Niedrigere Proteinbindung Kleinere Clearance Klinische Relevanz Niedrigere Plasmaspiegel Höheres Toxizitätspotential Ansteigende Spiegel bei Dauerinfusion Tab. 17: Pharmakokinetische Besonderheiten bei der Verwendung von Lokalanästhetika bei Neugeborenen und kleinen Säuglingen Klinische Anwendung Bei Kindern ist eine lange Wirkdauer wichtig; wegen der meist begleitenden Allgemeinanästhesie spielt die Anschlagszeit keine große Rolle. In der Regel werden daher die langwirkenden Substanzen Ropivacain, Levobupivacain oder Bupivacain verwendet. Es liegen außer bei der Kaudalanästhesie keine Daten über die optimalen Konzentrationen und Dosen für bestimmte Verfahren vor. Bupivacain ist immer noch das weltweit bei Kindern am meisten verwendete Lokalanästhetikum. Levobupivacain und Ropivacain haben aber ein geringeres Toxizitätspotential (124) und werden Bupivacain in Zukunft ersetzen. Ropivacain bietet vermutlich den Vorteil, dass im Fall einer Intoxikation die Reanimation leichter gelingt (125); Levobupivacain dagegen erlaubt höhere Dosen bis zum Eintreten schwerer Toxizitätszeichen (124) und hat möglicherweise den Vorteil einer längeren Wirkdauer (126). Toxizität kommt bei Kindern vor; vermutlich sind aber kleine Kinder nicht vermehrt empfindlich gegenüber den zentralnervösen oder kardialen toxischen Effekten (127). Die meist begleitende Allgemeinanästhesie unterdrückt Krämpfe, verstärkt aber die kardiale Toxizität. Die myotoxische Wirkung ist hingegen möglicherweise bei kleinen Kindern stärker (128); diese wird jedoch außerhalb der Augenchirurgie nicht als Problem gesehen. Lokalanästhetikum Einzeldosis Dauerinfusion Bupivacain 2,5 mg/kg 0,25 mg/kg/h Levobupivacain 2,5 mg/kg 0,25 mg/kg/h Ropivacain 3-4 mg/kg 0,4 mg/kg/h Lidocain 7 mg/kg 2 mg/kg/h Prilocain 7-10 mg/kg nicht anwendbar Tab. 18: Empfohlene Höchstdosen der Lokalanästhetika bei Kindern (63). Bei der topischen Anwendung, z.b. zur Bronchoskopie, sollen 3-4 mg/kg Lidocain nicht überschritten werden. Prilocain gilt in Bezug auf akute Toxizität als das sicherste Lokalanästhetikum überhaupt. Krämpfe oder kardiovaskuläre Toxizität kommen kaum vor. Eine klinisch relevante Bildung von Methämoglobin ist nach höheren Dosen (ab 5 mg/kg) möglich. Wegen der noch geringeren Aktivität der Methämoglobinreduktase kommt dies bei Säuglingen schon nach moderaten Dosen (ab 2,5 mg/kg) vor (129;130). Lidocain kann eine Methämoglobinbildung begünstigen, jedoch in weit geringerem Ausmaß (131). EMLA (2,5% Prilocain und 2,5% Lidocain) kann bei Beschränkung der Dosis auf 1-2 g auch bei kleinen Säuglingen problemlos verwendet werden (132). 34

13 7. Schlussfolgerungen Jede Medikation bei Kindern erfordert die Kenntnis der altersabhängigen Pharmakodynamik und vor allem der Pharmakokinetik. Besonders Hypnotika wie Propofol oder Thiopental weisen einen sehr stark vom Lebensalter abhängigen Dosisbedarf auf. Bei der intravenösen Anästhesie werden in Zukunft vermehrt computergestützte Dosierungssysteme Anwendung finden. Die Aussage Anaesthesia is an art, but based on knowledge trifft ganz besonders für dieses Kapitel zu. Literatur (1) West LJ, Pierce CM, Thomas WD. Lysergic acid diethylamide: Its effects on a male elephant. Science 1962; 138: (2) Crawford JD, Terry ME, Rourke GM. Simplification of drug dosage calculation by application of the surface area principle. Pediatrics 1950; 5: (3) Anderson BJ, Meakin GH. Scaling for size: some implications for paediatric anaesthesia dosing. Paediatr Anaesth 2002; 12: (4) McMahon TA. Size and shape in biology. Science 1974; 179: (5) Coté CJ. 'Off-label' use of drugs in pediatric anesthesia: legal, clinical and policy considerations. Curr Opin Anaesthesiol 1999; 12: (6) Lerman J, Jöhr M. Inhalational anesthesia vs total intravenous anesthesia (TIVA) for pediatric anesthesia. Paediatr Anaesth 2009; 19: (7) Aguilera IM, Patel D, Meakin GH, Masterson J. Perioperative anxiety and postoperative behavioural disturbances in children undergoing intravenous or inhalation induction of anaesthesia. Paediatr Anaesth 2003; 13: (8) Prakash YS, Hunter LW, Seckin I, Sieck GC. Volatile anesthetics and regulation of cardiac Na+/Ca2+ exchange in neonates versus adults. Ann N Y Acad Sci 2002; 976: (9) Davidson AJ, Wong A, Knottenbelt G, Sheppard S, Donath S, Frawley G. MAC-awake of sevoflurane in children. Paediatr Anaesth 2008; 18: (10) Cortinez LI, Troconiz IF, Fuentes R, Gambus P, Hsu YW, Altermatt F et al. The influence of age on the dynamic relationship between end-tidal sevoflurane concentrations and bispectral index. Anesth Analg 2008; 107: (11) Dubois MC, Piat V, Constant I, Lamblin O, Murat I. Comparison of three techniques for induction of anaesthesia with sevoflurane in children. Paediatr Anaesth 1999; 9: (12) Constant I, Seeman R, Murat I. Sevoflurane and epileptiform EEG changes. Paediatr Anaesth 2005; 15: (13) Mayer J, Boldt J, Rohm KD, Scheuermann K, Suttner SW. Desflurane anesthesia after sevoflurane inhaled induction reduces severity of emergence agitation in children undergoing minor ear-nose-throat surgery compared with sevoflurane induction and maintenance. Anesth Analg 2006; 102: (14) Ungern-Sternberg BS, Saudan S, Petak F, Hantos Z, Habre W. Desflurane but not sevoflurane impairs airway and respiratory tissue mechanics in children with susceptible airways. Anesthesiology 2008; 108: (15) Holmstrom A, Rosen I, Akeson J. Desflurane results in higher cerebral blood flow than sevoflurane or isoflurane at hypocapnia in pigs. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: (16) Lerman J, Hammer GB, Verghese S, Ehlers M, Khalil SN, Betts E et al. Airway responses to desflurane during maintenance of anesthesia and recovery in children with laryngeal mask airways. Paediatr Anaesth 2010; 20: (17) Annequin D, Carbajal R, Chauvin P, Gall O, Tourniaire B, Murat I. Fixed 50% nitrous oxide oxygen mixture for painful procedures: A French survey. Pediatrics 2000; 105:E47. (18) Gall O, Annequin D, Benoit G, Glabeke E, Vrancea F, Murat I. Adverse events of premixed nitrous oxide and oxygen for procedural sedation in children. Lancet 2001; 358: (19) Jöhr M. Postanaesthesia excitation. Paediatr Anaesth 2002; 12: (20) Jöhr M. Exzitation nach Sevofluran: Ein Problem in der Kinderanästhesie? Anaesthesist 1999; 48: (21) Cravero J, Surgenor S, Whalen K. Emergence agitation in paediatric patients after sevoflurane anaesthesia and no surgery: a comparison with halothane. Paediatr Anaesth 2000; 10: (22) Cravero JP, Beach M, Thyr B, Whalen K. The effect of small dose fentanyl on the emergence characteristics of pediatric patients after sevoflurane anesthesia without surgery. Anesth Analg 2003; 97: (23) Tazeroualti N, De Groote F, De Hert S, De Ville A, Dierick A, Van der LP. Oral clonidine vs midazolam in the prevention of sevoflurane-induced agitation in children. a prospective, randomized, controlled trial. Br J Anaesth 2007; 98:

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