Die Thrombozytenaggregation.

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1 Wichtigste Ansatzpunkte für die Pharmakotherapie von Durchblutungsstörungen Klaus Mörike Abteilung Klinische Pharmakologie Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Tübingen Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen: Die Thrombozytenaggregation. Wesentlich für die Bildung venöser Thromben: Die plasmatische Gerinnung. Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen: Die Thrombozytenaggregation.

2 Thrombozytenaggregationshemmung Angriffspunkte im Überblick McCann A: Antiplatelet therapy after coronary occlusion. Australian Prescriber 30, (2007) Thienopyridin-Derivate interferieren mit der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation II H 3 C--C H N N S Cl S Cl Ticlopidin (Tiklyd, div. Generika) Clopidogrel (Plavix, Iscover ) schwere Blutbildveränderungen als seltene Nebenwirkung

3 Medikamentöse Therapie der pavk Stadium I Entscheidend ist die Bekämpfung der Risikofaktoren: Raucherentwöhnung, Behandlung einer Fettstoffwechselstörung, Behandlung eines Diabetes mellitus, Behandlung einer Hypertonie. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004) Medikamentöse Therapie der pavk Stadium II (Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose) Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.). Thrombozytenaggregationshemmer: Acetylsalicylsäure (ASS) zur - Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, - Prophylaxe von Restenosen nach interventioneller Therapie, - unzureichender Beleg für Beeinflussung der natürlichen Progression einer pavk, - Clopidogrel ist etwa gleichwertig; ist indiziert, wenn ASS unverträglich oder kontraindiziert ist. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

4 Medikamentöse Therapie der pavk Stadium II (Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose) Gefäßwirksame Substanzen: Naftidrofuryl: Zunahme der Gehstrecke: statistisch signifikant, aber auch klinisch relevant?? Pentoxifyllin (??) rale vasoaktive Substanzen mit gesicherter Evidenz sollten nur den Patienten verordnet werden, - bei denen eine sehr kurze Wegstrecke (<200 m) vorliegt, - ein Gehtraining nicht durchgeführt werden kann (z.b. durch orthopädische oder neurologische Erkrankungen), - eine Katheterdilatation bzw. peration nicht infrage kommen. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004) Pentoxifyllin H 3 CCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N N CH 3 CH 3 N N Hemmstoff der Phosphodiesterase, steigert Verformbarkeit der Erythrozyten, vermindert Thrombozytenaggregation, vermindert Fibrinogenkonzentration. pavk Stadium II: bei manchen Patienten geringfügige Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke, sonst kein Nutzen belegt.

5 Naftidrofuryl wirkt antivasokonstriktiv und thrombozytenaggregationshemmend, indem es auf Gewebsebene den vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierenden Effekten des Serotonins durch Blockade der Serotonin 5-HT 2 -Rezeptoren entgegenwirkt, verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um 107%, UAW: Kopfschmerzen, Übelkeit. Heidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa S75, (2009) De Bakker et al.: Naftidrofuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data. BMJ 338, b603 (2009) Cilostazol hemmt die Phosphodiesterase-III (PDE III), hemmt die Thrombozytenaggregation (vermutlich vermittelt über camp und PKA) und wirkt als direkter Vasodilatator, verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um 31 m, UAW: Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Ödeme, sollte nicht bei manifester Herzinsuffizienz eingesetzt werden. AMB

6 Medikamentöse Therapie der pavk Stadium II Kriterien für den Einsatz vasoaktiver Wirkstoffe Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004) Cilostazol und Naftidrofuryl Bildquelle: BMJ 338, 672 (2009) Heidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa S75, (2009)

7 Medikamentöse Therapie der pavk Stadium II Keine Überlegenheit gegenüber Placebo in Studien ohne methodische Defizite bzw. (noch) keine Daten aus Studien ohne methodische Defizite liegen vor zu: - Nikotinsäure-Derivaten - Ginkgo biloba - Knoblauch Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004) Medikamentöse Therapie der pavk Stadium II Thrombolyse Bei chronisch-arterieller Verschlusskrankheit ist eine Thrombolyse arterieller Verschlüsse möglich: - systemisch oder - lokal intraarteriell über selektive Katheterverfahren. Der Erfolg hängt wesentlich von der Dauer und der Verschlusslokalisation ab, über die ein arterieller Gefäßverschluss bereits besteht. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

8 Medikamentöse Therapie der pavk Stadium III/IV Lumeneröffnende Maßnahmen (operativ oder angioplastisch) sind indiziert. Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.). Thrombozytenaggregationshemmer (s.o.). Gefäßwirksame Substanzen: Prostanoide Alprostadil oder Iloprost: Studien mangelhaft, aber gute klinische Erfahrungen stützen eine Anwendung, wenn gefäßchirurgische oder angioplastische Maßnahmen nicht indiziert sind oder nicht wirksam waren. Iloprost ist in Deutschland nur für die Behandlung der Thrombangitiis obliterans zugelassen. Hämodilution: Wirksamkeit nicht durch placebokontrollierte Studien belegt, klinisch-therapeutische Wirksamkeit bisher nicht belegt, kann in Betracht gezogen werden, wenn Hämatokrit >50% (trotz Einstellung des Rauchens und Rehydrierung). Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004). Arzneiverordnungen. 20. Auflg. (2003) Alprostadil Prostaglandin E 1 Vasodilatierende, antithrombotische, leukozyten- und endothelstabilisierende Effekte, Begünstigung des Stoffwechsels im Ischämieareal, dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Markierung von Nekrosebereichen. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

9 Alprostadil Indikationen: arterielle Durchblutungsstörungen im Fontaine- Stadium III und IV; nach neueren Prüfkriterien unzureichender Wirksamkeitsnachweis, aber gute klinische Erfahrungen vorhanden. Wichtigste Kontraindikationen: therapierefraktäre oder nicht ausreichend behandelte Herzinsuffizienz, Z.n. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Wichtigste unerwünschte Wirkungen: lokale Reaktionen, Kopfschmerzen, gelegentlich Blutdruckabfall. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009) Iloprost stabiles Analogon von Prostacyclin (PGI 2 ), Hemmung der Thrombozytenaggregation und -Adhäsion, Dilatation von Arteriolen und Venolen, Abnahme der gesteigerten Gefäßpermeabilität in der Mikrozirkulation und Aktivierung der Fibrinolyse, dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Abheilung von Nekrosebereichen, genauer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt. Zugelassene Indikation: fortgeschrittene Thrombangiitis obliterans (Winiwarter-Buerger-Krankheit), wenn Revaskularisierung nicht angezeigt ist. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

10 Behandlungsziele bei pavk Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie Gesellschaft für Gefäßmedizin - AWMF Lawall H, Rümenapf G: Therapie der PAVK. Vasa S/75, (2009) Stadiengerechte Therapie der pavk

11 Stadiengerechte Therapie der pavk Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie & Gesellschaft für Gefäßmedizin & AWMF Lawall H, Rümenapf G: Therapie der PAVK. Vasa S/75, (2009) Wesentlich für die Bildung venöser Thromben: Die plasmatische Gerinnung.

12 Die wichtigsten Antikoagulanzien Cumarine Phenprocoumon (Marcumar ) Warfarin (Coumadin ) Heparin (in therapeutischer Dosierung) unfraktioniertes Heparin niedermolekulare Heparine Antikoagulanzien haben ein enges therapeutisches Fenster! rale Antikoagulanzien Phenprocoumon (Marcumar u.a.) Warfarin (Coumadin ) Acenocoumarol (Sintrom ) N 2 H CH-CH 2 -CH 3 * H * CH 3 H * CH 3 = = Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms (*) existieren jeweils 2 Enantiomere, das S- und das R-Enantiomer. Alle 3 handelsüblichen Cumarine enthalten die Razemate (50:50-Mischung der S- und R- Enantiomere). Das S-Enantiomer ist jeweils aktiver als das R-Enantiomer.

13 rale Antikoagulanzien vom Cumarintyp blockieren die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKR) Kemkes-Matthes B, Barthels M: rale Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Hämostaseologie 24, (2004) rale Antikoagulanzien Cumarin-Derivate wirken Vitamin-K-antagonistisch, führen zur Bildung inaktiver Faktoren II, VII, IX und X, aber auch Protein C und Protein S, Wirkungsbeginn erst nach h (Phenprocoumon) bzw h (Warfarin), Therapiekontrolle mit INR (bisher Quick-Wert).

14 International Normalized Ratio (INR) zur Therapiekontrolle bei oraler Antikoagulation INR = TPZ Patientenplasma TPZ Normalplasma ISI TPZ ISI = Thromboplastinzeit [sec] = International Sensitivity Index = Empfindlichkeitsfaktor für das verwendete Thromboplastin, bezogen auf British Comparative Thromboplastin, chargenspezifisch Zielbereich für die meisten Indikationen: INR 2,0 bis 3,0 Beispiel TPZ Patientenplasma = 45 sec TPZ Normalplasma = 12.7 sec ISI = 1.08 ergibt INR = = 3.92 Heparine Ausschnitt aus der Polysaccharose-Kette für Bindung an Antithrombin III Nachteil der Heparine: nur parenteral anwendbar Schröder F, Weiss T: Niedermolekulare Heparine. DMW 127, (2002)

15 Wirkmechanismus von Heparinen unfraktioniertes Heparin (UFH) hemmt Thrombin und Faktor Xa niedermolekulare Heparine (LMWH) hemmen Faktor Xa Philipp R, Grech ED: ABC of interventional cardiology. Interventional pharmacotherapy. BMJ 327, (2003) Neuere Antithrombotika Indirekte (abhängig von AT-III) Faktor Xa-Antagonisten: - Niedermolekulare Heparine (LMWH) - Fondaparinux Direkte (unabhängig von AT-III) Faktor Xa-Antagonisten: - tamixaban - Rivaroxaban - Apixaban Antithrombine - Hirudin - Bivalirudin - Dabigatran Moser M, Bode C: New antithrombotic agents in acute coronary syndromes. Curr pin Cardiol 24 (2009)

16 Zusammenfassung Die derzeit wichtigsten Pharmaka zur Prophylaxe bzw. Therapie bei... 1)... arteriellen Durchblutungsstörungen: Thrombozytenaggregationshemmer (antiplatelet drugs): Acetylsalicylsäure, evtl. alternativ Clopidogrel 2)... venösen Thromboembolien: Antikoagulanzien: Phenprocoumon, Heparine, Dabigatran, Rivaroxaban