Kaplan-Meier-Schätzer

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1 Kaplan-Meier-Schätzer Ausgangssituation Zwei naive Ansätze zur Schätzung der Survivalfunktion Unverzerrte Schätzung der Survivalfunktion Der Kaplan-Meier-Schätzer Standardfehler und Konfidenzintervall für die Schätzung Aus dem Modul wissen wir, dass im Rahmen der Lebensdaueranalyse neben der Verteilungsfunktion und der Dichte die Hazardrate und insbesondere die Survivalfunktion von Interesse sind Wir haben zwei theoretische Verteilungsmodelle für Lebensdauern, die Exponentialverteilung und die Weibull-Verteilung, kennen gelernt In diesem Modul werden wir uns mit der Frage beschäftigen, wie man aus empirischen Lebensdauerdaten eine Survivalfunktion schätzen kann Ausgangssituation Wir beginnen die Überlegungen zur Schätzung der Survivalfunktion mit einem motivierenden Beispiel (vgl Beispiel "Leuchtstofflampen" aus dem Modul ) Beispiel: Leuchtstofflampen Ausgangspunkt unserer Überlegungen sind die Daten eines Lebensdauerversuchs, in dem eine Stichprobe von Leuchtstofflampen untersucht wurde Die Lampen wurden gleichzeitig (zum Zeitpunkt 0) eingeschaltet Der Versuch wurde nach 1000 Stunden (6 Wochen) beendet Der Datensatz enthält 50 Zeiten; handelt es sich um eine beobachtete Lebensdauer, ist der Wert nicht gekennzeichnet, bei einer Zensierung ist ein +-Zeichen angefügt (weshalb die "zensierten" Lampen vorzeitig, also ohne dass deren Lebensdauer erreicht war, aus dem Lebensdauerversuch ausgeschieden sind, wollen wir hier nicht weiter verfolgen) Die identischen Werte 1000 mit +-Zeichen am Ende des Datensatzes kennzeichnen die Lampen, die am Ende der Beobachtungszeit noch nicht ausgefallen waren Wir wollen den Datensatz zunächst ganz einfach graphisch darstellen, in dem wir für jede Lampe eine horizontale Lebenslinie zeichnen, die zu Beginn der Beobachtung beginnt (hier also für alle Lampen bei ) Handelt es sich um eine Lebensdauer, beenden wir die Lebenslinie mit einem vollen Punkt, bei einer Zensierung mit einem hohlen Punkt Wir beginnen oben mit der kurzlebigsten Lampe und enden unten mit den Lampen, die bei noch leben Die Abbildung veranschaulicht gut, wie sich der Bestand "lebender" Lampen, ausgehend von, allmählich verringert Die vollen und hohlen Punkte am Ende der Lebenslinien geben einen Eindruck davon, ob ein größerer oder kleinerer Teil der Stichprobe zensiert wurde Zwei naive Ansätze zur Schätzung der Survivalfunktion Bei einem gewöhnlichen Merkmal würden wir nach der empirischen Page 1

2 Verteilungsfunktion fragen, dh nach der relativen Häufigkeit von Lebensdauern, die kleiner oder gleich sind: Es hat sich aber eingebürgert, in der Lebensdaueranalyse statt dessen die Überlebenshäufigkeitsfunktion zu berechnen; ist definiert als die relative Häufigkeit von Lebensdauern, die größer als sind: Ein naiver Ansatz besteht darin, zur Aufstellung von bzw die zensierten Werte einfach zu ignorieren Beispiel: Naive Ansätze zur Schätzung der Survivalfunktion Wenn wir die zensierten Werte im Datensatz ignorieren, verbleibt eine Stichprobe von Lebensdauern Wir errechnen (weil wir das schon können) und stellen dann statt der Treppenfunktion die Treppenfunktion dar Man sieht leicht (vgl Abbildung unten), dass wir ein verfälschtes Bild bekommen haben Zum Ende des Beobachtungszeitraums, bei Stunden waren 6 Lampen noch nicht ausgefallen, haben also eine Lebensdauer, die größer ist als 1000; aber die Funktion fällt bei der größten beobachteten Lebensdauer,, auf Null ab, suggeriert also, dass keine der Lebensdauern größer war als Das Weglassen der vor zensierten Werte hat denselben Effekt: hätte man die zensierten Lampen bis zum Ende ihrer Lebensdauer beobachten können, dann wäre langsamer gegen Null gefallen als es sich in unserem - falschen - Ansatz ergibt Auch der Alternativ-Vorschlag, die Zensierungszeit als Lebensdauer anzusehen, löst unser Problem nicht Wir haben dann zwar eine Stichprobe mit so vielen Daten wie am Anfang der Beobachtungszeit zur Verfügung standen, aber auch jetzt fällt steiler gegen Null als es der Situation entspricht, denn jeder zensierte Wert wird als eine Lebensdauer angesehen, ist aber tatsächlich kleiner als die Lebensdauer (wenn sie beobachtet worden wäre), und zum Ende der Beobachtungszeit, bei, fällt auf Null ab In der folgenden Abbildung sind die beiden verzerrten Schätzfunktionen (orange) wiedergegeben (die zuerst diskutierte endet bei, die zweite bei ) Dazu ist die nachfolgend diskutierte, asymptotisch unverzerrte Schätzfunktion (blau) eingezeichnet, die flacher verläuft Unverzerrte Schätzung der Survivalfunktion So wie die empirische Verteilungsfunktion eine unverzerrte Schätzung der theoretischen Verteilungsfunktion ist (vgl Modul, Abschnitt "Schätzung der Verteilungsfunktion F(x)"), soll die Überlebenshäufigkeitsfunktion eine unverzerrte Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeitsfunktion sein Die beiden Vorschläge, bei der Berechnung von entweder die Zensierzeiten nicht zu beachten oder als Lebensdauern zu bewerten, gewährleisten das nicht Dagegen erhält man mit folgenden Ansatz, der von Kaplan und Meier (1958) stammt, eine Page 2

3 Beispiel: Unverzerrte Schätzung der Survivalfunktion Wir gehen von dem Lampenbeispiel aus und betrachten die registrierten Zeiten nacheinander, beginnend mit der kleinsten Zeit 96 Das ist der erste Ausfallzeitpunkt, bis zu dem alle Lampen im Test waren, also ausfallen konnten Die Wahrscheinlichkeit, mit der der erste Ausfall bis erfolgte, schätzen wir zu (eine Lampe von 50), die Überlebenswahrscheinlichkeit bis wird also durch geschätzt Bei wurde der zweite Ausfall registriert; dessen bedingte Ausfallwahrscheinlichkeit unter der Bedingung, dass nach nur noch 49 Lampen im Test waren, wird mit (eine Lampe von 49, die noch im Test waren) geschätzt Die bedingte Überlebenswahrscheinlichkeit von bis ist also Der Schätzwert für die Überlebenswahrscheinlichkeit bis ist der bis,, multipliziert mit der bedingten von bis,, also Das nächste Ereignis im Test ist eine Zensierung zum Zeitpunkt Da wir zu diesem Zeitpunkt keine Lebensdauer beobachtet haben, können wir bei keine Überlebenswahrscheinlichkeit schätzen Danach erfolgt bei ein Ausfall Bis waren noch 47 Lampen im Test (weil bereits zwei ausgefallen und eine zensiert worden war); die bedingte Ausfallwahrscheinlichkeit von bis wird also durch geschätzt, die bedingte Überlebenswahrscheinlichkeit durch Die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit bis ist also Auf diese Weise erhalten wir für jeden Ausfallzeitpunkt eine Schätzung Die Schätzung ist in der Abbildung oben (blau) eingezeichnet Der Kaplan-Meier-Schätzer Das Vorgehen können wir schematisieren: Für jeden Ausfallzeitpunkt berechnen wir die Anzahl der noch im Test befindlichen Einheiten und bezeichnen sie als Risikomenge Falls zum selben Zeitpunkt sowohl ein Ausfall eintritt als auch eine Zensierung erfolgt, nehmen wir an, dass der Ausfall der Zensierung vorgeht (dass also die zensierte Einheit noch zur Risikomenge für diesen Ausfall gehört) Außerdem berücksichtigen wir noch, dass es durchaus auch zwei (oder mehr) Ausfälle zum selben Zeitpunkt geben kann, und bezeichnen allgemein die Anzahl der Ausfälle zum Zeitpunkt mit Dann ist der Schätzwert für die bedingte Überlebenshäufigkeit von bis, und wir erhalten wobei ist Das ist eine Rekursionsformel, mit der man berechnen kann, wenn man schon berechnet hat Durch Einsetzen ergibt sich Diese Formel ist für die Berechnung besonders einfach: die fortlaufendes Multiplizieren der Ausdrücke ergeben sich durch an den Ausfallzeitpunkten Wenn Page 3

4 man außerdem beachtet, dass für jeden Zensierungszeitpunkt die Anzahl der Ausfälle gleich Null ist,, dann kann man die Formel auch auf alle beobachteten Zeitpunkte (Lebensdauern und Zensierzeiten) anwenden, indem man alle (nach der Größe geordneten) Zeiten nacheinander durchgeht und mit den jeweiligen multipliziert Die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeitsfunktion ist Da die Ausfallwahrscheinlichkeit gleich Eins minus die Überlebenswahrscheinlichkeit ist,, gilt entsprechend für die Schätzung Standardfehler und Konfidenzintervall für die Schätzung Greenwood (1987) hat eine Formel für den Standardfehler von angegeben: Mit und dem zugehörigen lässt sich näherungsweise ein Konfidenzintervall für angeben Unter den Annahmen der Normalverteilung von ergibt es sich zum Konfidenzniveau mit approximativ als Konfidenzintervall Da es sich um eine Näherung handelt, kann die obere Konfidenzgrenze größer als Eins, die untere Konfidenzgrenze kleiner als Null werden; in einem solchen Fall setzen wir sie Eins bzw Null Beispiel: Standardfehler und Konfidenzintervalle Versuchen wir für unser Lampenbeispiel für den Standardfehler der Schätzung zu berechnen, erhalten wir und für Die folgende Tabelle zeigt die Auswertung für unser Lampenbeispiel Spalte 2 enthält die registrierten Zeiten (mit einem +, falls es sich um eine Zensierung handelt) Spalte 3 enthält die Ausfallzeitpunkte, Spalte 4 die Anzahl von Lampen in der Risikomenge, Spalte 5 die Anzahl der Ausfälle zum Zeitpunkt (in unserem Beispiel sind alle ), Spalte 6 die Schätzung der bedingten Überlebenswahrscheinlichkeit, Spalte 7 die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit, Spalte 8 deren Standardfehler, Spalte 9 und 10 die Grenzen des Konfidenzintervalls für und Spalte 11 die geschätzte Ausfallwahrscheinlichkeit Jeder Wert in Spalte 7 ist das Produkt aus dem darüber stehenden, beginnend mit, und dem in Spalte 6 links daneben stehenden In der folgenden Abbildung ist die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeitsfunktion (blau) dargestellt, ergänzt durch die Konfidenzgrenzen für (orange) Diese bilden in der Abbildung ein Band, das zu der Fehlinterpretationen verleitet, die Überlebenswahrscheinlichkeitsfunktion würde insgesamt innerhalb des Bandes verlaufen Es handelt sich aber nach wie vor um einzelne Konfidenzintervalle für an den Zeitpunkten, jeweils auf dem Konfidenzniveau Page 4

5 In einer medizinischen Studie wurde die Überlebenszeit (in Wochen) von männlichen Zungenkrebs-Patienten untersucht Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle zusammengestellt: Quelle: Sickle-Santanello et al (1988) Mit dem Statistiklabor lassen sich die Daten analog zu denen aus dem Lampenbeispiel auswerten Da die Berechnungen und die Erstellung der Graphiken nicht trivial ist, enthält das Labor-Szenario eine Funktion, die die Auswertung automatisiert Diese Funktion kann auch zur Auswertung anderer Versuchsdaten verwendet werden Labor-Szenario: Krebsspf ( cacspf ) Im Rahmen von Survivalanalysen besteht in vielen Fällen ein Interesse an der Schätzung der Survivalfunktion aus den vorliegenden Daten Im Gegensatz zu "gewöhnlichen" Schätzproblemen, besteht im Kontext von Survivalanalysen dabei das Problem der Zensierungen Werden die Zensierungen ignoriert oder als Lebenszeiten uminterpretiert, sind die resultierenden Schätzer verzerrt Der Kaplan-Meier-Schätzer dagegen bezieht die in den Zensierungen enthaltenen Informationen in die Schätzung mit ein und führt so zu einer asymptotisch unverzerrten Schätzung der Survivalfunktion Zu dieser Schätzung lassen sich punktweise die Standardfehler bestimmen, so dass sich problemlos auch ein näherungsweises Konfidenzintervall angeben lässt Literaturangabe Sickle-Santanello BJ, Farrar WB, DeCenzo JF et al Technical and statistical improvements for flow cytometric DNA analysis of paraffin-embedded tissue Cytometry 1988; 9: (c) Projekt Neue Statistik 2003, Freie Universität Berlin, Center für Digitale Systeme Kontakt: Page 5