M2-PK Stuhltest zur Früherkennung von Darmkrebs

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1 M2-PK Stuhltest zur Früherkennung von Darmkrebs Ergebnisbericht Recherche: Datum der Suche: PICO-Fragestellung: Population: Intervention: Kontrolle (Control): Zielgröße (Outcome): 1: Führt die Anwendung des M2-PK Stuhltests im Screening zu einer Absenkung der Sterblichkeit an kolorektalem Karzinom oder einer Besserung der tumorspezifischen Morbidität? Gibt es diesbezüglich einen Zusatznutzen gegenüber dem als Kassenleistung angebotenen Guajak-FOBT? 2: Weist der M2-PK Stuhltest bessere Testparameter auf als der gfobt? Erwachsene ohne Verdacht auf Darmkrebs (kolorektales Karzinom). Kein Verdacht bedeutet hier: ohne gastrointestinale Beschwerden, insbesondere ohne mit dem bloßen Auge sichtbare gastrointestinale Blutung M2-PK Stuhltest zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms und seinen Vorstufen (Adenome, Polypen) konventioneller Stuhltest auf okkultes Blut (Guajak-FOBT, Guajak-Test, Hämoccult-Test ) a) Senkung der Sterblichkeit an kolorektalem Karzinom b) Senkung der Morbidität (z B. Inzidenz des KRK) Kommentar: Die Koloskopie gilt als Goldstandard zur Überprüfung von Guajak-FOBT und M2-PK Stuhltest und ist hier nicht als konkurrierendes Screening-Testverfahren zu verstehen. Bei positivem Stuhltest ist eine Koloskopie als nachgeschalteter Test durchzuführen, die als Kassenleistung abzurechnen ist. Angaben zu potentiell relevanten Reviews und Primärstudien aus der PubMed-Recherche siehe unten. Ein aktueller Bericht zum Kolon-Karzinom-Screening des Ludwig-Boltzmann-Instituts (2012) geht nur am Rande auf den M2-PK Stuhltest ein und resümiert, dass der Test auf Grund der schlechten Performance als Screening-Test nicht geeignet ist. Suchbegriffe: deutsch: (M2-PK Stuhltest oder M2-PK) (Vorsorge oder Früherkennung oder Screening) (kolorektales Karzinom oder Kolonkarzinom oder Rektumkarzinom oder Adenom oder Polyp) englisch: (M2-PK OR "pyruvate kinase" [tiab] OR "M2-pyruvate kinase" [tiab]) (colorectal cancer OR adenoma [tiab] OR Polyp [tiab]) screening test Datenbank gefundene Dokumente verwendete Dokumente IQWiG (Berichte) Cochrane Ein Treffer, nicht relevant (Pankreas-Karzinom) 0 (Reviews) G-BA AWMF (S2e und S3) NICE (guidance documents) CRD (DARE und HTA) 2 Treffer, beide nicht relevant: andere Indikation (Pankreas), anderes Thema 0 Seite 1 von 5 Stand der Bewertung: Februar

2 AHRQ/USPSTF (Index-Suche) (Diabetes) 1 Treffer: nicht relevant: Es werden nur Literaturstellen erwähnt mit diesem Test, dessen Test-Ergebnisse aber nicht in das Review einfließen. 0 In der PubMed-Recherche wurden insgesamt 2 Reviews (Hathurusinghe 2007, Li 2012), 1 Meta- Analyse (Tonus 2012) sowie 10 Primärstudien identifiziert, die für die Bewertung potentiell relevant waren. Sieben der Primärstudien (Hardt 2004, Mulder SA 2007, Naumann M 2004, Shastri YM 2006, Tonus C 2006, Vogel T 2005, Shastri YM 2008) beziehen sich auf Personen mit besonderem Risiko bzw. bereits symptomatische Personen. Die Ergebnisse der Studien können somit nicht auf das Screening- Setting übertragen werden. Darüber hinaus liefern nicht alle Studien Ergebnisse zum für den für uns relevanten Vergleich des M2-PK Stuhltests mit dem gfobt-test. Die Studien werden daher für die Bewertung nicht berücksichtigt. Die Übersichtsarbeiten von Hathurusinghe (2007) und Li (2012) beziehen sich in der Mehrheit auf die Ergebnisse oben genannten Primärstudien und sind somit für die Bewertung ebenfalls nicht relevant. Bei Hathurusinghe (2007) wurde neben den Studien von Hardt (2004) und Shastri (2006) noch eine weitere Studie von Hardt (2003) bei Personen im Hochrisiko-Setting einbezogen. Bei den 3 bei Li (2012) eingeschlossenen Studien zum Vergleich M2-PK Stuhltest gegen gfobt handelt es sich um die oben erwähnten Studien von Naumann (2004), Vogel (2005) und Shastri (2006). In die Meta- Analyse von Tonus (2012) wurden insgesamt 17 Studien eingeschlossen, davon verglichen 4 Studien die diagnostische Güte des M2-PK Stuhltest gegen die des gfobt. Bei drei der Studien handelt es sich um bereits oben genannte Studien (Naumann 2004, Shastri 2006, Vogel 2005). Auch bei Koss (2008) wurden nur Personen mit erhöhtem Risiko oder Symptomen eingeschlossen. Lediglich drei Primärstudien (Haug 2007, Haug 2008, Möslein 2010) rekrutierten ihre Probanden überwiegend im Screening-Setting. In den beiden Publikationen von Haug und Kollegen werden Aussagen zur diagnostischen Güte des M2-PK Stuhltests getroffen, Angaben zum für uns relevanten Vergleich gegen den gfobt fehlen. Bei Möslein et al. fand zwar ein Vergleich zwischen M2-PK Stuhltest und gfobt statt, allerdings wurde der gfobt nicht wie vom Hersteller empfohlen angewandt. Somit sind keine verlässlichen Aussagen zur diagnostischen Güte möglich. Seite 2 von 5 Stand der Bewertung: Februar

3 Überprüfte Reviews, die nicht verwendet werden konnten Verwendetes Review Li R, Liu J, Xue H, et al.: Diagnostic value of fecal tumor M2-pyruvate kinase for CRC screening: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2012; 131 (8): Tonus C, Sellinger M, Koss K, et al.: Faecal pyruvate kinase isoenzyme type M2 for colorectal cancer screening: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2012; 18 (30): Hathurusinghe HR, Goonetilleke KS, Siriwardena AK: Current status of tumor M2 pyruvate kinase (tumor M2-PK) as a biomarker of gastrointestinal malignancy. Ann Surg Oncol 2007; 14 (10): Reviewqualität 1. Methodik der Recherche und Auswahl systematisch? 2. Ende des Suchzeitraums? 3. Ergebnispräsentation ausführlich? 1: ja: Fokus auf diagnostic value für KRK, nicht für Adenome/Polypen 2: April : ja 1: ja: 2: Juni : ja 1: ja: 2) August ) ja Einschlusskriterien für Studienauswahl Design und ggf. PICO-Erläuterung Nur Studien mit Originaldaten Test musste allein oder in Kombination mit anderen Tests angewandt worden sein. Koloskopie immer als Referenz eingesetzt Daten für Test-4- Feldertafel mussten vorhanden sein. Cut-offs für M2-PK musste angegeben sein QUADAS-Bewertung Studien zum M2-PK Stuhltest hinsichtlich KRK und Adenome Keine Einschränkung auf bestimmte Studientypen, Publikationen (auch Posterangaben wurden eingeschlossen) Die Auswahl der Studien erfolgte nicht nach vorher festgesetzten Qualitätskriterien. Studien zum M2-PK- Level in Plasma und Stuhlproben bei gastrointestinalen Malignomen. Studien, die überwiegend nichtgastrointestinale Malignome untersuchten, wurden ausgeschlossen Keine Fallberichte oder Reviews, keine Publikationen ohne Original-Daten Evidenz 10 von 386 identifizierten Studien wurden in die Übersichtsarbeit eingeschlossen. Nur drei Studien verglichen den M2-PK Stuhltest gegen den gfobt-test (Naumann 2004, Vogel 2005, Shastri 2006). Die Studien waren nicht im Screeningsetting, zur näheren Beschreibung sowie den Ausschlussgründen siehe unten. Insgesamt 17 Studien wurden in die Meta- Analyse eingeschlossen. Für fehlende Daten zur Spezifität des Tests wurden Annahmen getroffen, die nicht unbedingt auf die wahre Spezifität schließen lassen. Vier der eingeschlossenen Studien verglichen den M2-PK Stuhltest gegen den gfobt (Naumann 2004, Shastri 2006, Vogel 2005; Beschreibung siehe unten). Bei Koss (2008) wurden nur Personen mit erhöhtem Risiko oder bereits vorliegenden Symptomen eingeschlossen. Insgesamt wird nur bedingt nach Screening- Setting differenziert, über die untersuchten Populationen erfährt man wenig (symptomatisch oder asymptomatisch zum Zeitpunkt der Untersuchung?). Von den insgesamt 30 eingeschlossenen Publikationen beziehen sich nur drei Arbeiten von Hardt et al 2003, Hardt 2004 und Tonus 2006 auf den Einsatz des M2-PK als Stuhltest auf kolorektale Karzinome. Zur Beschreibung sowie den Ausschlussgründen der Studien von Hardt (2004) und Tonus (2006) siehe unten. Die Studie von Hardt (2003) wurde ebenfalls nicht im Screening-Setting durchgeführt, darüber hinaus fand kein Vergleich zum gfobt statt. Seite 3 von 5 Stand der Bewertung: Februar

4 Potentiell relevante Primärstudien Primärstudie Haug U, Rothenbacher D, Wente MN, et al.: Tumour M2-PK as a stool marker for colorectal cancer: comparative analysis in a large sample of unselected older adults vs. colorectal cancer patients. Br J Cancer 2007; 96 (9): Haug U, Hundt S, Brenner H: Sensitivity and specificity of faecal tumour M2 pyruvate kinase for detection of colorectal adenomas in a large screening study. Br J Cancer 2008; 99 (1): Möslein G, Schneider C, Theilmeier A, et al.: Evaluierung der statistischen Kennwerte verschiedener kommerziell erhältlicher Stuhltests. Dtsch Med Wochenschr 2010; 5 (12): Hardt PD, Mazurek S, Toepler M, et al.: Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, sensitive screening tool for colorectal cancer. Br J Cancer 2004; 91 (5): Mulder SA, van Leerdam ME, van Vuuren AJ, et al.: Tumor pyruvate kinase isoenzyme type M2 and immunochemical fecal occult blood test: performance in screening for colorectal cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19 (10): Naumann M, Schaum B, Oremek GM, et al.: Pyruvatkinase Typ M2 (M2- PK) im Stuhl - Ein valider Screeningparameter für kolorektale Neoplasien? Dtsch med Wochenschr 2004; 129: Einschlusskriterien für Studienauswahl, Design Der ScheBo -TumorM2-PK Stuhltest wurde bei 65 KRK-Patienten verglichen mit 917 älteren Erwachsenen (Median 62 J) aus der Esther-Studie (hier Populationsbezug, mit Screeningsetting vergleichbar!) und für verschiedene cut-offs berechnet. Keine Verblindung der Untersucher, unterschiedliche Stuhlsammlung bei Fällen und Kontrollen. Bei Teilnehmern des deutschen KRK- Koloskopie-Screening Programms wurde der ScheBo -TumorM2-PK Stuhltest vor der Koloskopie durchgeführt (BLITZ-Studie in 20 gastroenterologischen Praxen im Raum Heidelberg). Alle im Rahmen der Studie entdeckten 10 KRK-Patienten wurden ausgeschlossen. Einzige Studie mit ausschließlich Adenom/Polyp als Zielerkrankung unter Ausschluss von KRK! Stationäre und ambulante Patienten aus dem Raum Düsseldorf. Von Stuhlproben wurden je 7 Tests durchgeführt für Patienten, die zur Vorsorge- Koloskopie anstanden ( meistens Vorsorgeindikation 2 Guajak-FOBTs: - hemocare - Hemoccult Sensa 4 immunochemische Tests: - immo-care - PreventID - Hemoscan - mö-lab. ScheBo -TumorM2-PK Stuhltest Zielerkrankung: Adenome 10mm und KRK. Patienten aus Universitätsklinik, Vergleich von 60 KRK-Patienten mit 144 Koloskopie-negativen Kontrollen. Stuhltest wurde vor Koloskopie appliziert. Keine Aussage zur Verblindung der Untersucher. 118 Patienten aus 4 Zentren (52 KRK, 47 mit Adenomen, 19 mit entzündlichen Darmerkrankungen) wurden verglichen mit 63 Patienten mit unauffälliger Koloskopie, cut-off 4 U/mL. Untersuchungsanlass unklar, aber kein Screening! 3 Tests im Vergleich: M2-PK Stuhltest im Vergleich zu 2 immunlogischen FOBT: Immo-care und OC Light. 232 Patienten zur endoskopischen Abklärung von Magen-Darmbeschwerden oder Vorsorge, allenfalls letztere Gruppe entspricht Screening! Guajak- FOBT und M2-PK Test im Vergleich Unklar, wann Test abgenommen wurde (vor oder nach der Endoskopie) Grund für Ausschluss der Studie Kein Vergleich zum gfobt Kein Vergleich zum gfobt Empfehlungen der Hersteller zur Verwendung der beiden gfobt (hemocare, Hemoccult Sensa) auf der Basis von drei konsekutiven Stuhlproben wurden missachtet, so dass die in der Arbeit dargestellten Werte für Sensitivität und Spezifität nicht verwendet werden können Nicht im Screening-Setting war Vergleich gegen anderen Stuhltest (Immunologischer Stuhltest) war. Ungenügende Darstellung der Ergebnisse Seite 4 von 5 Stand der Bewertung: Februar

5 Primärstudie Shastri YM, Naumann M, Oremek GM, et al.: Prospective multicenter evaluation of fecal tumor pyruvate kinase type M2 (M2-PK) as a screening biomarker for colorectal neoplasia. Int J Cancer 2006; 119 (11): Shastri YM, Loitsch S, Hoepffner N, et al.: Comparison of an established simple officebased immunological FOBT with fecal tumor pyruvate kinase type M2 (M2-PK) for colorectal cancer screening: prospective multicenter study. Am J Gastroenterol 2008; 103 (6): Tonus C, Neupert G, Sellinger M. Colorectal cancer screening by noninvasive metabolic biomarker fecal tumor M2- PK. World J Gastroenterol: 2006; 12 (43): Vogel T, Driemel C, Hauser A, et al.: Vergleich verschiedener Stuhltests zur Detektion von Neoplasien des Kolon. Dtsch Med. Wochenschr 2005; 130 (14): Einschlusskriterien für Studienauswahl, Design 317 Koloskopie-Patienten aus 4 Zentren, Alle erhielten vor der Koloskopie den FOBT und den M2-PK Test 640 Koloskopie-Patienten aus 5 Zentren, symptomatische und Hochrisikopatienten (413), Anteil Screeningprobanden 227 (35%), darunter solche mit genetischer Vorbelastung! Alle erhielten vor der Koloskopie 1) einen Praxis-basierten immunologischen Stuhltest ifobt (Prevent ID_ CC; Preventis GmbH, Bensheim) und 2) den M2-PK Test M2-PK- Titermessungen im Stuhl bei 54 Darmkrebspatienten und 42 Kontrollen durch, Wann wurde der Test abgenommen und bewertet (vor der bestätigten Diagnose oder danach?). Studie nicht zu verwerten. Vergleich dreier Stuhltests bei einem Kollektiv von 116 Patienten, die zur stationären Koloskopie anstanden, sowie zusätzlich bei 22 Patienten mit gesichertem kolorektalem Karzinom. a) Guajak-FOBT b) immunologischer Test c) M2-PK Test. Die Untersucher für den Stuhltest waren jeweils blind für den Koloskopiebefund Grund für Ausschluss der Studie war Höchstens ein Drittel der Patienten im Screening- Setting, davon wiederum einige aus Hochrisiko- Kollektiven. Nicht vergleichbar mit populationsbezogenem Screening-Ansatz! Vergleich gegen anderen Stuhltest (immunologischer Stuhltest) Nicht im Screening-Setting Nicht im Screening-Setting. Fraglicher Bias durch Patientenselektion Seite 5 von 5 Stand der Bewertung: Februar