Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen. Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther
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- Johanna Hafner
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1 Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther
2 Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen Definition im engeren Sinne = hereditäre Störungen des Intermediärstoffwechsels auf der Basis ererbter Enzymdefekte (Enzymopathien) einschließlich Transportstörungen von Substanzen (Membran- Transport in Darm, Nierentubuli, Mitochondrien etc.) Inborn errors of metabolism (Garrod, 1909)
3 Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen im weiteren Sinne = Erkrankungen, denen metabolische Störungen zugrunde liegen oder in deren Verlauf transiente oder persistente Störungen des intermediären Stoffwechsels auftreten
4 Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen im weiteren Sinne, Beispiele: - Infekte, Dehydratation bei Kindern: oft Ketone (= Ketose) Ansäuerung (= Azidose) - endokrinologische Leiden: Diabetes mellitus - nephrologische Erkrankungen: Störung des Fettstoffwechsels, renale Osteopathie - Vitaminmangelerkrankungen: Vit.-D-Mangel-Rachitis etc.
5 Ursachen der Enzymdefekte (Ätiologie) - genetische Mutationen - meist sogenannte monogene Leiden = 1 Gen defekt 1 Eiweiß defekt: Enzym Transportmolekül ( Carrier ) Ionenkanal Rezeptormolekül Hormon o. a. Signalmolekül Regulator bei Transkription oder Translation Enzyminhibitor /-akzelerator Regulatorprotein in der Embryonal-/Fetalentwicklung etc. etc. - meist autosomal-rezessiv vererbt
6 Enzymopathien Pathogenese Kofaktor A Enzym B gesund: Substrat A Umwandlung durch Enzym in Reaktionsprodukt B
7 Enzymopathien Pathogenese C A Kofaktor Enzym B C A Kofaktor Enzym B gestörte Enzymfunktion oder gestörter Kofaktor: - Mangel an Substanz B - Überschuß an Substanz A Überangebot von A ermöglicht ungewöhnliche Stoffwechselwege, die zur Produktion von C aus A führen
8 Beispiele Phenylketonurie (Häufigkeit: 1 : ) 1. gestörter Stoffwechselschritt Tetrahydrobiopterin Dihydrobiopterin Phenylalanin Phenylalanin- Hydroxylase Tyrosin Phenylketone
9 Phenylketonurie 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Phenylalanin: Verdrängung anderer aromatischer Aminosäuren - an Blut-Hirnschranke, - an Enzymen für Neurotransmittersynthese, - bei Proteinsynthese Hirnschädigung, schwere Entwicklungsstörung Überschuß an Substanzen C = Phenylketone: eher geringe Bedeutung für Stoffwechselhemmung
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11 Phenylketonurie 3. Behandlung: phenylalaninarme = eiweißarme Diät + Aminosäurensupplement + Mineralien, Vitamine
12 Hereditäre Fruktose-Intoleranz (Häufigkeit: 1 : ) 1. gestörter Stoffwechselschritt Fruktose Fruktose-1- Phosphat Fruktaldolase B Dihydroxyazeton- Phosophat Glyzerinaldehyd
13 Hereditäre Fruktose-Intoleranz 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Fruktose-1-Phosphat: Enzymhemmung durch Fruktose-1-Phosphat intrazelluläre Vergiftung - schwerer Leberzellschaden, Lebensgefahr für Säuglinge! - Unterzuckerung (=Hypoglykämie) epileptische Anfälle - Darmschleimhaut, Niere betroffen
14 Hereditäre Fruktose-Intoleranz 3. Behandlung: fruktosearme = fruchtzucker- und saccharosearme Diät + Vitamine
15 Galaktosämie (Häufigkeit 1 : ) 1. gestörter Stoffwechselschritt Laktose Glukose Galaktose UDP-Glukose Galaktose-1- Phosphat Galaktose-1-Phosphat- Uridyltransferase UDP-Galaktose Galaktitol Glukose-1- Phosphat
16 Galaktosämie 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Galaktose-1-Phosphat: - Enzymhemmung durch Galaktose-1-Phosphat: intrazelluläre Vergiftung - Organschäden: Leber, Niere, Gehirn - schwere Gedeihstörung; foudroyanter Verlauf möglich Tod vermehrte Bildung von Substanz C = Galaktitol: Speicherung in Augenlinsen Katarakt (grauer Star) Fehlen von Reaktionsprodukt B = UDP-Galaktose: Entwicklung der Zellen von Hirn und Gonaden beeinträchtigt geistige Retardierung, Infertilität
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18 Galaktosämie 3. Behandlung: laktosefreie = milchproduktefreie Diät + galaktosearme Diät
19 Allgemeine Pathogenese Symptomatik Mangel an Substanz B: - Syntheseschritte behindert: z. B. Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Hypoglykämien zerebrale Anfälle z. B. Galaktosämie: UDP-Galaktose fehlt Galaktosylierung der Nervenzellen - Energiemangel: z. B. Atmungskettendefekte Überschuß der Substanzen A und C: Vergiftung! - betroffen v. a. Gehirn, Leber, Nieren (etc.); - Vergiftungssymptome: Erbrechen, Koma u. a. neurolog. Spt.
20 Epidemiologie Anzahl der bekannten monogenen Erbkrankheiten: > kumulative Inzidenz: 1 : 100 davon mit Störung des Intermediärstoffwechsels: kumulative Inzidenz: > 1 : bekannter biochemischer Basisdefekt: > 500 Erkrankungen schwerer Hirnschaden bei > 70 Enzymopathien behandelbare erbliche Stoffwechselstörungen: > 50
21 Prinzip der diätetischen Behandlung von Enzymopathien verminderte Zufuhr der umsatzgestörten Substanz A und deren biochemischer Vorläufer = Diät + Ersatz (Supplementierung) von Mineralien, Vitaminen und Energieträgern, + evtl. Gabe der Enzym-Kofaktoren, + evtl. Medikamente zur Entgiftung (z. B. Ammoniak-Entgiftung) + evtl. Ersatz des fehlenden Reaktionsproduktes B
22 Diätetische Behandlung von Enzymopathien Problem: rechtzeitige Behandlung! Lösung: Massenscreening im Neugeborenenalter
23 Prinzipien der Diagnostik von Enzymopathien A ) Neugeborenenscreening B ) Selektives Screening
24 A) Neugeborenenscreening = "Massenscreening" - Blutuntersuchung bei allen Neugeborenen am 3. Lebenstag - Material: eingetrocknete Blutstropfen auf Filterpapier
25 Konventionelles Screening empfohlene (zu suchende) Erkrankungen: A) Störungen des Intermediärstoffwechsels Phenylketonurie (PKU), Galaktosämie, Biotinidase-Mangel, B) hormonelle Erkrankungen: Hypothyreose, adrenogenitales Syndrom Bei diesen Erkrankungen wird die Diagnose in der ersten Lebenswoche gestellt und sofort eine Behandlung begonnen!
26 Erweitertes Screening moderne Methode: Tandem-Massenspektrometrie (TMS) = Nachweis von Acylcarnitinen und Aminosäuren im Trockenblut - 30 Erkrankungen mit einer Labormethode erfaßt! - Screening bereits am 3. Lebenstag möglich - ersetzt konventionelles Screening (noch) nicht
27 Tandem-Massenspektrometrie (TMS) - für die Erfassung durch TMS wird die Suche nach folgenden Erkrankungen empfohlen: PKU MCAD-Defekt (gestörte β-oxidation der mittelkettigen Fettsäuren) LCHAD-, VLCAD-Defekt CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.) Ahornsirup-Krankheit Glutarazidurie Isovalerianazidurie Für diese Erkrankungen wird ein flächendeckendes Neugeborenen-Screening momentan angestrebt!
28 B) Selektives (spezielles) Screening = Stoffwechseldiagnostik bei ersten Symptomen mit V. a. eine Stoffwechselerkrankung z. B. bestimmte neurologische Auffälligkeiten
29 Selektives (spezielles) Screening Basisdiagnostik: - Säuren-Basen-Haushalt - Blutglukose - Blut-Laktat - Blut-Ammoniak - Ketonausscheidung im Urin - Leberwerte (Aminotransferasen)
30 Selektives (spezielles) Screening spezielle Diagnostik: - Blut-Aminosäuren - Urin auf Organosäuren + Aminosäuren - Acylcarnitine (Trockenblut TMS etc.) zum Ausschluß von Aminoazidopathien: Tyrosinämie etc. Harnstoffzyklusstörungen: Ammoniak im Blut Organoazidurien: Propionazidämie, Methylmalonazidurie, Ahornsirup-Kh. etc. Erfassung von Kindern mit Hypercholesterinämie durch Familienanamnese in der Praxis! Blutentnahme!
31 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Kohlenhydratstoffwechsel Erkrankungen Glykogenspeicher -krankheiten, Galaktosämie, Fruktose- Intoleranz, Glukoneogenese- Defekte defekte Enzyme / Basisdefekt Glukose-6-Phosphatase, Glukose-6-Phosphat- Translokase etc. Galaktose-1-Phosphat- Uridyltransferase Fruktaldolase Fruktose-1,6- Diphosphatase, Phosphoenolpyruvat- Carboxykinase etc.
32 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Endstrecke des C- Skelett-Abbaus Erkrankungen Pyruvat-Stoffw., Zitronensäure- Zyklus, Atmungskette defekte Enzyme / Basisdefekt Pyruvat-Deydrogenase, Pyruvat-Carboxylase Dihydrolipoyl-Dehydrog., Fumarase (Protein-)Komplexe I bis V, z.b. Cytochrom-C- Oxidase
33 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Intermediärstoffwechsel der Aminosäuren Erkrankungen Phenylketonurie Tyrosinämie Zystinose defekte Enzyme / Basisdefekt Phenylalanin- Hydroxylase Fumaryl-Azetoazetase Harnstoffzyklusdefekte Ornithin- Transcarbamylase etc.? (Zystin-Speicherung in Lysosomen)
34 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Intermediärstoffwechsel der Aminosäuren Erkrankungen Organoazidämien/ -urien Nichtketotische Hyperglyzinämie etc. etc. defekte Enzyme / Basisdefekt Ahornsirupkrankheit Verzweigtketten-2- Ketosäure-Dehydrogenase Propionyl-CoA- Carboxylase Methylmalonyl-CoA- Mutase Glycin-Cleavage-Enzyme
35 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Fettstoffwechsel Erkrankungen Hyperlipoproteinämien β-oxidationsdefekte der Fettsäuren defekte Enzyme / Basisdefekt meist keine isolierten Gendefekte, polygen; monogen: Rezeptordefekte SCAD, MCAD, LCAD, etc. Ketolyse-Defekte 3-Ketosäure-CoA- Transferase etc.
36 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Peroxisomale Enzymdefekte Erkrankungen Zellweger- Syndrom Adrenoleukodystrophie defekte Enzyme / Basisdefekt genereller Funktionsverlust der Peroxisomen neonatal: totaler Fkt. ; X-chromos.: Einzel-Fkt. Refsum-Krankheit infantil: totaler Fkt. ; Einzel-Fkt.
37 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Steroidstoffw. der Nebenniere Purin- und Pyrimidin-Stoffw. Erkrankungen adrenogenitales Syndrom heterogene, multisystemische Krankheitsbilder defekte Enzyme / Basisdefekt 21-Hydroxylase, 11-β-Hydroxylase etc. Phosphoribosyl- Pyrophosphat-Synthetase- Überaktivität etc.
38 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Porphyrien Erkrankungen Porphyria cutanea tarda defekte Enzyme / Basisdefekt Uroporphyrinogen- Decarboxylase akute intermittierende P. Porphobilinogen- Desaminase δ-aminolävulin- säure- Dehydratase-P. kongenitale erythropoietische P. δ-aminolävulinsäure- Dehydratase Uroporphyrinogen-III- Kosynthase
39 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Stoffw. der Mineralien und Spurenelemente Wilsonsche Erkrankung? (Kupferspeicherung) Menkes-Syndrom Kupfermangel + Kupferfehlverteilung Mg, Zn, Mn, Mo, Se Absorptionsstörungen, fehlender Einbau in Enzyme oder Kofaktoren
40 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Bindegewebsstoffwechsel Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Achondroplasie/ Hypochondroplasie Fibroblast-Growth- Factor-Receptor (1, 2, 3, 4) Achondrogenesis Kollagen-II-Synthese Kniest-Syndrom Osteogenesis imperfecta Kollagen-II-Synthese Kollagen-I-Synthese
41 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Bindegewebsstoffwechsel Ehlers-Danlos- Syndrome Epidermolysis bullosa hereditaria Typ IV: Kollagen-III- Synth. Typ VI A: Lysyl- Hydroxylase simplex: Keratin 5, 14 junctionalis: Laminin 5, Integrin 4 u.a. dystrophica: Kollagen VII Marfan-Syndrom z.t. Fibrillin 1, meist jedoch unbekannt
42 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Mukolipidosen Sphingolipidosen Erkrankungen Mukopolysaccharidosen Pfaundler-Hurler- Krankheit etc. Mukolipidose II (I-cell-disease) etc. GM2- Gangliosidosen Tay-Sachs- Krankheit etc. defekte Enzyme / Basisdefekt α-l-iduronidase N-Azetylglukosamin- Phosphotransferase Hexosaminidase A, B β-n- Azetylgalaktosaminidase
43 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Transportstörungen α1-antitrypsin- Mangel Zystinurie Signalpeptid-Sequenz Carrier für Zystin und dibasische Aminosäuren: proximal-tubulär und intestinal
44 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Transportstörungen Hartnup- Krankheit lysinurische Protein-Intoleranz renal-tubuläre Azidosen Carrier für neutrale Aminosäuren: proximaltubulär und intestinal Carrier für Lysin, Arginin, Ornithin: proximal-tubulär und intestinal Transport von H+, Na+, K+, Cl-; Rezeptordefekte für Aldosteron
45 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen defekte Enzyme / Basisdefekt Vitaminstoffwechsel Cobalamin (Vitamin B12) Cholekalziferole (Vitamin D) Absorption; Transport; intrazell. Umwandlung 1-α-Hydroxylase; Gewebsrezeptor für 1,25- Dihydroxy- Cholekalziferol
46 Übersicht metabolischer Erkrankungen gestörter Stoffwechselsektor Störungen der Neurotransmitter Erkrankungen GABA- Stoffwechselstörungen etc. etc. defekte Enzyme / Basisdefekt Glutamat-Decarboxylase; GABA-Transaminase; Sukzinatsemialdehyd- Dehydrogenase
47 ENDE
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