Inkrementelle prognostische Relevanz der Stress- Perfusions- Magnetresonanztomographie bei stabiler Angina pectoris

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1 Klinik für Innere Medizin II Universität Ulm Prof. Dr. med. Wolfgang Rottbauer Inkrementelle prognostische Relevanz der Stress- Perfusions- Magnetresonanztomographie bei stabiler Angina pectoris Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Patricia Dewes aus Bonn Ulm 2013

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Peter Bernhardt 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Lars Bullinger Tag der Promotion: 25. Oktober 2013

3 In Dankbarkeit meinen Eltern gewidmet.

4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis I II 1 Einleitung 1 2 Material und Methoden Patienten Prädiktoren für einen primären Endpunkt Follow- up Statistische Auswertung Magnetresonanztomographie CMR- Darstellung der Herzfunktion CMR- LGE CMR- Ischämiediagnostik 15 3 Ergebnisse Patientenkollektiv Resultate der CMR Prädiktoren für einen primären Endpunkt 30 4 Diskussion 33 5 Zusammenfassung 36 6 Literaturverzeichnis 38 Danksagung Lebenslauf I

5 Abkürzungsverzeichnis CMR= Magnetresonanztomographie des Herzens HR= Hazard Ratio LGE= Late Gadolinium Enhancement LVEDV= linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF= linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVESV= linksventrikuläres endsystolisches Volumen LVSV= linksventrikuläres Schlagvolumen MRT= Magnetresonaztomographie RVEDV= rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen RVEF= rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion RVESV= rechtsventrikuläres endsystolisches Volumen RVSV= rechtsventrikuläres Schlagvolumen II

6 1 Einleitung Die klinische Bedeutung der Magnetresonanztomographie des Herzens (CMR) hat als nichtinvasive diagnostische Methode in den letzten Jahren einen hohen Stellenwert bekommen. Die CMR hat sich durch ihren dreidimensionalen Ansatz gegenüber anderen Bildgebungsmodalitäten als Goldstandard zur Evaluation der Ventrikelvolumina sowie deren globaler und regionaler Funktion etabliert (Bellenger et al., 2000, Pennell et al., 2004). Die Diagnose und Quantifizierung der koronaren Herzerkrankung ist für die therapeutische Entscheidung einer Koronarintervention oder Bypassoperation essentiell. Diagnostische Verfahren mit pharmakologisch provozierter Belastung werden häufig zur Aufdeckung einer induzierbaren Myokardischämie bei Verdacht einer koronaren Herzerkrankung oder bei stabiler bekannter koronarer Herzerkrankung, entsprechend der derzeit gültigen Empfehlungen (Fox et al., 2006), durchgeführt, da die Prognose bei diesen Patienten durch die funktionelle Relevanz der Erkrankung bestimmt wird (Shaw et al., 2000, Gibbons, 1996). Die Belastungselektrokardiographie und Stressechokardiographie sind häufig benutzte Verfahren. Beide Methoden erlauben Rückschlüsse über eine mögliche Myokardischämie unter Belastung, bieten jedoch keine Informationen über die Myokardperfusion. Nuklearmedizinische Verfahren, wie die Positronen- Emissions- Tomographie oder Einzelphotonen- Emissionscomputertomographie, stellen etablierte Verfahren zur Beurteilung der Myokardperfusion dar. Die CMR führt durch eine höhere zeitliche und räumliche Auflösung (Wagner et al., 2003) zu einer höheren diagnostischen Genauigkeit (Ishida et al., 2003, Schwitter et al., 2013). Die Adenosin- Stress CMR wurde in zahlreichen Studien validiert (Manning et al., 1991, Schwitter et al., 2001, Bernhardt et al., 2007, Nagel et al., 2003, Wolff et al., 2004, Bernhardt et al., 2009). In Metaanalysen wurden Sensitivitäten von 90-91% und Spezifitätswerte von 81% erreicht (Nandalur et al., 2007, Hamon et al., 2010). 1

7 Die CMR bietet, zusätzlich zur Erfassung von induzierbaren myokardialen Perfusionsdefiziten, die Möglichkeit avitales Gewebe nach einem Myokardinfarkt mit hoher Genauigkeit durch die Late Gadolinium Enhancement (LGE) Methode zu erfassen (Wu et al., 2001, Kim et al., 1999, Rehwald et al., 2002). Durch die Kombination des LGE mit der Adenosin- Stress CMR kann insbesondere die Spezifität der Untersuchung deutlich auf 88% verbessert werden (Klem et al., 2006). Die CMR erlaubt es, all diese Informationen über Größe und Funktion der Ventrikel, das Ausmaß und Vorhandensein einer Myokardnekrose nach einem Myokardinfarkt sowie ein mögliches Perfusionsdefizit des Myokards, in einer einzigen Untersuchung ohne Strahlenbelastung zu gewinnen. Um bei Patienten mit stabiler Angina pectoris auf eine invasive Diagnostik mittels Herzkatheter verzichten zu können, bedarf es eines Untersuchungsverfahrens mit guter und prognostischer Wertigkeit. Verschiedene Studien haben den prognostischen Wert der Adenosin- Stress CMR untersucht (Jahnke et al., 2007, Steel et al., 2009, Pilz et al., 2008, Lerakis et al., 2009, Ingkanisorn et al., 2006, Bingham and Hachamovitch, 2011). Die meisten dieser Studien haben jedoch nur bestimmte Patientenuntergruppen, z.b. Patienten mit akuten Brustschmerzen, eingeschlossen. Andere haben nicht nur harte Endpunkte, wie Myokardinfarkt und Tod, sondern auch weichere Endpunkte, wie Rehospitalisierung, Herzinsuffizienz, Revaskularisierung und Koronarstenosen >50% mittels Herzkatheter definiert. Des Weiteren lagen die Beobachtungszeiträume in der Regel deutlich unter drei Jahren. Lediglich eine Studie hat ein größeres konsekutives Patientenkollektiv mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit untersucht (Bingham and Hachamovitch, 2011). Diese Studien haben alle gezeigt, dass die Adenosin- Stress CMR einen guten prognostischen Marker für kardiovaskuläre Ereignisse über einen kurzen Beobachtungszeitraum darstellt. Das Ziel der hier vorgestellten prospektiven Studie war es, die Langzeitprognose der Adenosin- Stress CMR für harte kardiovaskuläre Endpunkte, wie Tod und Myokardinfarkt, in einer konsekutiven und großen Patientenkohorte mit stabiler Angina pectoris Symptomatik zu evaluieren. Hierbei stand insbesondere die Überprüfung der Hypothese, ob die Adenosin- Stress CMR einen zusätzlichen prognostischen Wert zu anderen konventionellen und etablierten Risikofaktoren darstellt, im Vordergrund. 2

8 2 Material und Methoden 2.1 Patienten Wir haben zwischen dem und dem konsekutiv 1229 Patienten mit stabiler Angina pectoris definiert nach den ACC/AHA Empfehlungen (Fraker et al., 2007), welche eine CMR mit Adenosin- Perfusion in der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Ulm erhalten haben, in diese Studie eingeschlossen. Es wurde eine Datenbank erstellt, in die sowohl die Patientencharakteristika, die Erfassung der kardiovaskulären Risikofaktoren, wie arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus, familiäre Disposition für Arteriosklerose, Nikotinabusus, als auch die Ergebnisse der CMR Untersuchung eingegeben wurden. Die vorher definierten Einschlusskriterien waren der klinische Verdacht auf eine koronare Herzerkrankung oder der Verdacht auf Progress einer bereits bekannten koronaren Herzerkrankung. Hierzu zählen eine stabile belastungsinduzierte Angina pectoris, ein pathologischer oder grenzwertiger Ergometriebefund und/oder eine belastungsinduzierbare Dyspnoe. Es galten die üblichen Ausschlusskriterien für eine CMR Untersuchung. Diese beinhalten implantierte mechanische und elektronische Geräte, intrakorporale ferromagnetische Gegenstände, eine mögliche Schwangerschaft oder nicht sichere Kontrazeption, ausgeprägte Klaustrophobie und Alter unter 18 Jahren. Weitere Ausschlusskriterien waren kardiovaskuläre Instabilität, absolute oder relative Kontraindikationen für die Verabreichung von Adenosin, wie allergisches Asthma bronchiale oder ein höhergradiger AV- Block und eine höhergradige Niereninsuffizienz, definiert als glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min. Vor der CMR Untersuchung wurden alle Patienten gebeten, für mind. 24 Stunden auf Koffeinkonsum zu verzichten. Die Patienteninformationen wurden teilweise über die klinikeigene Patientendatenbank eruiert. Hierzu wurden unter anderem Arztbriefe, Untersuchungsbefunde und Laborergebnisse verwendet. Die CMR Untersuchungen wurden von zwei unabhängigen Untersuchern im Konsensus interpretiert. Zur Auswertung der CMR Untersuchung wurde zusätzlich 3

9 das linksventrikuläre Myokard gemäß des 17- Segment Modells der American Heart Association (AHA) aufgeteilt (Cerqueira et al., 2002). Hierbei werden 16 Segmente über die drei kurzen Achsen (basal, mittventrikulär und apikal) des linken Ventrikel gelegt. Das 17. Segment erfolgt aus der Darstellung des Apex in dem 2- Kammerblick. Zudem können die einzelnen Segmente den Stromgebieten der Koronararterien zugeordnet werden. So ist eine genaue Lokalisation sowie die dazugehörige Versorgung einer eventuell aufgetretenen Pathologie möglich. In unserer Analyse bewerteten wir nur 16 Segmente, da das 17. Segment in den kurzen Achsen nicht abgebildet wird. 4

10 2.2 Prädiktoren für einen primären Endpunkt Die konventionellen und üblichen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie, Nikotinabusus und familiäre Disposition, wurden als mögliche Prädiktoren für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis betrachtet. Als Hyperlipoproteinämie wurden erhöhte Blutfettwerte im Nüchternserum gewertet. Des Weiteren untersuchten wir Alter, Geschlecht und Body Mass Index auf ihren möglicherweise prädiktiven Stellenwert. So wurden auch frühere kardiovaskuläre Ereignisse, wie Myokardinfarkte und Revaskularisationen - mittels perkutaner Koronarinterventionen oder aortokoronare Bypassoperationen - als mögliche prädiktive Variablen angesehen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), das linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV), der Wall Motion Score ein Maß für die Kontraktilität des linken Ventrikels -, das LGE und das reversible Perfusionsdefizit gelten ebenso als potenzielle Prädiktoren für einen nachfolgenden Endpunkt. (Bingham and Hachamovitch, 2011, Jahnke et al., 2007, Pilz et al., 2008). 2.3 Follow- up Als primären Endpunkt für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde ein kombinierter Endpunkt aus Tod kardialer Genese, Myokardinfarkt und Schlaganfall definiert. Als kardialer Tod wurde der Tod aus jedem kardialen Grund sowie aus einem anderen nicht erklärbaren Grund gewertet. Die Follow- up Daten wurden über telefonische Kontaktaufnahme mit den Patienten, in seltenen Fällen mit den Angehörigen oder behandelnden Hausärzten, erfasst. Zur Hilfestellung diente ein Fragebogen, auf dem die primären Endpunkte festgehalten wurden. Zudem wurden Follow- up Informationen zum Teil aus der klinikinternen Datenbank ermittelt. 5

11 2.4 Statistische Auswertung Die Statistische Analyse wurde mittels MedCalc (Mariakerke, Belgien) durchgeführt. Für die kategorischen Variablen, z.b. im Falle der arteriellen Hypertonie, wurde der Fisher- Exakt- Test verwendet. Hiermit konnten die Unterschiede zwischen der Patientengruppe mit einem reversiblen Perfusionsdefizit im CMR und der zweiten Gruppe ohne Perfusionsdefizit dargestellt werden. Ebenso erfolgte auch die Untersuchung des Patientenkollektivs mit und ohne primären Endpunkt mit Hilfe des Fisher- Exakt- Testes auf mögliche Unterschiede in den Populationen. Die kontinuierlichen Variablen, wie zum Beispiel der Body Mass Index, wurden durch Verwendung des kontinuierlichen T- Testes verglichen, um die Unterschiede in den oben genannten Gruppen darzustellen. Hierzu wurden die Variablen jedoch zunächst mittels des D Agostino- Pearson Test bezüglich ihrer Normalverteilung getestet. Durch die obengenannten statistischen Tests konnte schon eine grobe Einschätzung sowie der prozentuale Anteil der einzelnen Faktoren in den unterschiedlichen Patientengruppen aufgeführt werden. Uni- und multivariate Regressionsanalysen wurden mittels des Cox Hazard Models durchgeführt, um die prädiktive Wertigkeit der Variablen zu ermitteln. Hierzu wurde die Hazard ratio (HR) und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall (95% CI) bestimmt. Somit konnte dargestellt werden, welche Variablen einen signifikanten und unabhängigen Einfluss auf einen nachfolgenden primären Endpunkt haben. P- Werte 0,05 wurden als statistisch signifikant gewertet. Die eventfreien Überlebensraten zwischen Patienten mit positivem Adenosin- Stress Befund und normalem Adenosin- Stress- Test wurden mittels der Kaplan- Meyer- Methode verglichen und mit Kaplan- Meyer- Überlebenskurven dargestellt. Hierzu wurde der Log- Rank- Test genutzt. 6

12 2.5 Magnetresonanztomographie Seit Beginn der achtziger Jahre gehört die Magnetresonaztomographie (MRT) zu den bildgebenden Verfahren der radiologischen Diagnostik, welche im Gegensatz zu der Computertomographie und der Röntgentechnik keine ionisierende Strahlung benötigt. Das Prinzip, welches der bildgebenden MRT zugrunde liegt, basiert auf dem Kernspinphänomen - der Fähigkeit von Protonen in Wasserstoffatomkernen, in einem Magnetfeld in Abhängigkeit von dessen Stärke, sowohl in der Längsachse entlang dem Magnetfeld, als auch um sich selbst zu rotieren (Behrens and Normann, 2004). Wasserstoffatome bestehen aus einer Hülle, die sich aus Elektronen zusammensetzt, und einem Kern aus einem Proton und null bis zwei Neutronen. Protonen weisen eine positive elektrische Ladung auf und besitzen einen Eigendrehimpuls, welcher auch als Spin bezeichnet wird. Eine rotierende Ladung erzeugt einen elektrischen Strom und dadurch wird ein magnetisches Moment verursacht (Behrens and Normann, 2004, Reiser, 2006, Schild, 1997 ). Ein Proton ist daher als kleiner Stabmagnet anzusehen, welcher sich grundsätzlich ungeordnet im Körper befindet, sich aber in einem externen magnetischen Feld, wie zum Beispiel in einem MRT, entlang der Feldlinien ausrichtet (Behrens and Normann, 2004, Schild, 1997 ). Im MRT richten sich Protonen entlang der Längsachse des Patienten aus und zusätzlich zu der Eigenrotation der Protonen rotieren die Atomkerne auch um die Längsachse des Magnetfeldes, woraus eine kegelförmige Bewegung Präzession resultiert (Reiser, 2006, Schild, 1997 ). Durch das äußere Magnetfeld im MRT wird den Protonen zudem die Frequenz auferlegt, in der die Ladung rotiert. Diese Lamorfrequenz ist sowohl abhängig von einer stoffspezifischen Konstante als auch von der Stärke des äußeren Magnetfeldes (Reiser, 2006). Durch die Relation dieser Präzessionsbewegung und der Lamorfrequenz, welche im starken externen Magnetfeld entstehen, entwickelt sich das Phänomen der Resonanz. Bei diesem Phänomen kommt es bei Anlage eines Hochfrequenzimpulses mittels einer Senderspule zu einer Energieübertragung auf die Protonen und neben der bestehenden Längsmagnetisierung entsteht zusätzlich eine Quermagnetisierung (Reiser, 2006). 7

13 Nach Beendigung dieses Impulses folgt der Vorgang der Relaxation, welche sich aus einer Längsrelaxation mit der Zeitkonstante T1 und einer Querrelaxation mit der Zeitkonstante T2 zusammenfügt (Reiser, 2006, Schild, 1997 ). Die aufgenommene Energie wird von den Wasserstoffatomkernen in Form magnetischer Radiofrequenzwellen wieder abgegeben, mit Hilfe einer Empfängerspule, die möglichst nah am menschlichen Körper angebracht wird, gemessen und zur Bildrekonstruktion herangezogen (Reiser, 2006, Behrens and Normann, 2004) Aufgrund der unterschiedlichen Gewebeparameter, also des unterschiedlichen Wassergehalts einzelner Organe und Gewebe, werden verschiedene Graustufen wiedergegeben (Reiser, 2006). Zudem werden bei der MRT- Untersuchung T1 und T2 gewichtete Bilder unterschieden. Diese resultieren aus den unterschiedlichen Relaxationszeiten der verschiedenen Gewebe. In T1- gewichteten Bildern erscheint Fett hell oder hyperintens und Wasser dunkel bzw. hypointens. Hingegen zeigt sich auf T2- gewichteten Bildern Gewebe dunkel und Wasser hell. Fett stellt sich in den T2- gewichteten Turbo- Spin- Echo- Sequenzen genauso wie in den T1 gewichteten Bildern hyperintens dar. Bei der Untersuchung mittels MRT kann die Signalgenerierung und Bildkonstruktion durch einige Faktoren beeinflusst werden und daraus können typische Artefakte im MRT- Bild resultieren. Als solche gelten Bewegungsartefakte durch den Patienten und Fluss- oder Pulsationsartefakte der großen Blutgefäße, da es hier zu verfälschten Messungen der ausgesendeten Signale kommt. Zudem gibt es Chemical- shift- Artefakte an fett- und wasserhaltigen Grenzstrukturen (z.b. Nierenparenchym und retroperitonealem Fett) wegen der Lamorfrequenzabweichungen der Protonen, die in die stark wasser- oder fetthaltigen Gewebe eingebettet sind. Ferner gibt es Suszeptibilitätsartefakte durch lokale Magnetfeldinhomogenitäten beispielsweise an Grenzen zwischen Luft und Wasser (Reiser, 2006). Da die MRT keine ionisierende Strahlung gebraucht, hat diese Untersuchung kaum Nebenwirkungen für den Patienten. Jedoch besteht ein Risiko der Verletzungsgefahr aufgrund des starken Magnetfeldes durch magnetische Metallteile im Körper der Patienten. 8

14 Als relative Kontraindikationen für eine MRT Untersuchung gelten deshalb neu eingebrachte Gefäßclips und einige Herzklappen (Reiser, 2006). Hingegen zeigen sich als absolute Kontraindikationen ältere Herzschrittmacher und Cochleaimplantate (Reiser, 2006). Zudem ist es möglich, durch die Verwendung von Kontrastmittel bei einigen Patienten eine allergische Reaktion oder eine nephrogene systemische Fibrose bei bereits stark eingeschränkter Nierenfunktionen (GFR< 30ml/min/1,73m 2 ) zu begünstigen (Becker et al., 2012). 2.6 CMR- Darstellung der Herzfunktion In den letzten 15 Jahren hat die MRT- Untersuchung auch in der kardialen Bildgebung an Bedeutung gewonnen. Dies basiert vor allem auf wichtigen Neuerungen, wie höhere Feldstärken, bessere Spulen und Bewegungskompensationstechniken, wie zum Beispiel EKG- Trigger. Die CMR Untersuchungen, die dieser Arbeit zugrunde lagen, wurden mittels eines 1,5 Tesla MRT (Intera, Philips Medical Systems) mit einer dedizierten 5- Kanal kardialen Oberflächenspule durchgeführt. Die Darstellung der Herzfunktion des rechten und linken Ventrikel erfolgte in Steady- State Free Precession Cine Sequenzen in kontinuierlichen kurzen Achsen mit einer Repetitionszeit von 5,1 ms, einer Echozeit von 2,2 ms und einem Flip Winkel von 55. Die Voxelgröße betrug 1,6x 1,6 mm und die Schichtdicke 8 mm. Die Aufnahmen wurden in endexspiratorischer Atemanhaltung generiert. Eine Steady- State Free Precession Sequenz ist eine schnelle Bildgebungstechnik im MRT basierend auf einer schnellen Gradienten- Echo- Sequenz mit einer kurzen Repetitionszeit, in der die Längsmagnetisierung und Quermagnetisierung konstant gehalten werden (Chavhan et al., 2008). Diese Technik ermöglicht eine schnelle Bildakquisition mit gutem Kontrast zwischen Myokard und Blut. Eine Gradienten- Echo- Sequenz hat eine kurze Repetitionszeit, wodurch sich die Regenerierung der Längsmagnetisierung zwischen den Pulsfolgen verschlechtern kann. Damit die MR- Signale jedoch nicht schwächer werden, erfolgt eine Zuschaltung eines Gradienten- Echos, also sozusagen eines zweiten Magnetfelds, welches das MR- 9

15 Feld überlagert. Zudem beruhen schnelle Bild- Sequenzen auf der Verwendung von Spin- Flip- Winkeln < 90 und so werden nur kurze HF- Pulse benötigt (Schild, 1997). Aus diesen Aufnahmen resultieren die Parameter des linken Ventrikels in Form des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV), des linksventrikulären endsystolischen Volumens (LVESV), des linksventrikulären Schlagvolumens (LVSV) und der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Mit der gleichen Sequenz können auch die rechtsventrikulären Volumina erfasst werden. Hierzu zählen das rechtsventrikuläre enddiastolische Volumen (RVEDV), das rechtsventrikuläre endsystolische Volumen (RVESV), das rechtsventrikuläre Schlagvolumen (RVSV) und die rechtventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF). Hierzu wurde in den Kurzachsenschnittebenen mit Hilfe einer Analysesoftware die Konturen zwischen Herzmuskel und ventrikulärem Blut eingezeichnet. Dies geschah für die enddiastolische Füllung sowie für die endsystolische Füllung und jeweils für den rechten und linken Ventrikel. Das enddiastolische und endsystolische Volumen (ml) ergibt sich aus der Summe der eingezeichneten Fläche (mm 2 ) multipliziert mit der Schichtdicke (mm). (Abbildung 1) Die Ejektionsfraktion und das Schlagvolumen lassen sich wie folgt aus den oben ermittelten Volumina bestimmen: Schlagvolumen = Enddiastolisches Volumen Endsystolisches Volumen (ml) Ejektionsfraktion = Schlagvolumen / Enddiastolisches Volumen x 100 (%) Zusätzlich erfolgte die Auswertung der regionalen linksventrikulären Kontraktionsfähigkeit mit Hilfe des Wall- Motion- Scores. Der Wall- Motion- Score beschreibt den Grad einer Kinetikstörung durch die Summe der betroffenen Segmente. Es erfolgte eine Einteilung in Hypokinesie, Akinesie und Dyskinesie. Abbildung 2 zeigt den Kurzachsenstapel der CMR Funktionsdarstellung. 10

16 Abbildung 1: CMR Darstellung der enddiastolischen Herzfüllung (links) und der endsystolischen Herzfüllung (rechts) in der Kurzachsenschnittebene. Die gelben Konturen kennzeichnen die Grenze zwischen Endokard und ventrikulären Blut. 11

17 Abbildung 2: CMR Funktionsdarstellung des Herzens zeigt die kontinuierlichen kurzen Achsen von basal (oben links) bis apikal (unten rechts). 12

18 2.7 CMR- LGE In einem infarzierten Myokardareal kommt es zur verspäteten Perfusion, jedoch auch zur längeren Persistenz des Kontrastmittels und verspäteten Auswaschphase. Dies macht man sich in den LGE- Sequenzen zu eigen Minuten nach Kontrastmittelgabe werden die LGE- Sequenzen akquiriert, so dass sich Infarktareale hyperintens darstellen, da das Kontrastmittel in diesen Bereichen noch nicht ausgewaschen ist, wohingegen es aus den nicht infarzierten Bereichen bereits wieder ausgespült wurde. Um einen besseren Kontrast zwischen infarzierten und nicht infarzierten Arealen zu erreichen, wird ein Inversionspuls, mit dem man das gesunde Myokard unterdrückt ( nullt ), verwendet. Ein Beispiel für einen Myokardinfarkt ist in Abbildung 3 zu sehen. Als Kontrastmittel wurde ein gadoliniumhaltiges Präparat (Magnevist, Bayer- Schering, Deutschland) verwendet. Dieses ist eine paramagnetische Substanz, die eine T1- Relaxationszeitverkürzung bewirkt (Schild, 1997). Zur Darstellung des LGE wurde 10 Minuten nach der Gesamtdosis von 0,2 mmol/kg Kontrastmittel eine Inversion- Recovery- Gradienten- Echo Sequenz in kontinuierlichen kurzen Achsen mit einer Repetitionszeit von 7,1 ms und einer Echozeit von 3,2 ms durchgeführt. Die Voxelgröße betrug 1,6 x 1,6 mm und die Schichtdicke 8 mm. Die Inversionszeit wurde für den Myokardabgleich individuell angepasst. Diese Sequenz ist eine Methode zur Herstellung von T1 betonten Bildern. Hierbei wird mittels eines Impulses die bestehende Längsmagnetisierung in die entgegengesetzte Richtung ausgelenkt und zusätzlich wird ein 90 - Impuls verwendet, um eine Quermagnetisierung zu erzeugen. Das dadurch generierte Signal hängt von der Inversionszeit, das heißt der Zeit zwischen dem und 90 - Impuls, ab (Schild, 1997). Durch die genaue Wahl der Inversionszeit ist es möglich, einige Gewebe stärker und einige Gewebe schwächer oder gar nicht darzustellen (Schild, 1997). In diesem Fall wurde nicht infarziertes Myokard unterdrückt, so dass sich dieses dunkel darstellt. Das persistierende Kontrastmittel in den infarzierten Arealen verursacht eine Verkürzung der T1- Relaxationszeit, so dass diese Areale hell erscheinen. 13

19 Abbildung 3: CMR LGE- Darstellung zeigt im 3- Kammer- Blick (links) durch den linksventrikulären Ausflusstrakt einen Vorderwandinfarkt (Stern) mittventrikulär anteroseptal bis apikal septal und einen Seitenwandinfarkt (Pfeil) basal inferolateral, mittventrikulär inferolateral bis apikal lateral. In dem basalen Kurzachsenschnitt (rechts) ist der Seitenwandinfarkt (Pfeil) inferolateral zu sehen. 14

20 2.8 CMR- Ischämiediagnostik Adenosin ist ein potenter Vasodilatator. Er wirkt jedoch weitaus weniger an Gefäßwänden, an denen Plaques im Sinne einer Arteriosklerose vorhanden sind. Somit kommt es zu einer relativen Mehrperfusion von Myokardarealen, die von Koronararterien ohne relevante Stenosen versorgt werden und zu einer relativen Minderperfusion in den Myokardarealen, die durch stenosierte Koronararterien versorgt werden. Dieses Phänomen nennt sich Steal- Effekt. Adenosin ist bereits eine etablierte Methode für die Untersuchung einer vorliegenden induzierbaren Myokardischämie bei der koronaren Herzerkrankung (Pennell, 2004). Die Minderperfusion kann man durch Gabe eines gadoliniumhaltigen Kontrastmittels visualisieren, in dem man den First- Pass des Kontrastmittels darstellt. Die Ischämiediagnostik erfolgte mit Hilfe einer Steady- State Free Precession Sequenz in drei kurzen Achsen (apikal, mittventrikulär und basal). Hierbei werden folgende Sequenzparameter eingestellt: Eine Repetitionszeit von 2,6 ms und eine Echozeit von 1,3 ms. Der Flip Winkel beträgt 50, die Voxelgröße 2,8 x 2,9 mm und die Schichtdicke 10 mm. Die Aufnahme wird mit einem Sättigungsvorpuls von 100 ms durchgeführt, um eine Unterdrückung des Signals vor Kontrastmittelgabe zu erreichen und somit einen optimalen Kontrast während der Kontrastmittelpassage zu erzielen. Über drei Minuten wird kontinuierlich 140 µg/kg Körpergewicht Adenosin intravenös verabreicht. Zum Zeitpunkt der maximalen Vasodilatation wird dann der First- Pass von 0,1 mmol/kg Körpergewicht gadoliniumhaltigen Kontrastmittels (Magnevist, Bayer- Schering, Deutschland) mittels vorhin genannter Sequenz dargestellt. Ein Perfusionsdefizit erscheint dabei während der myokardialen Kontrastmittelpassage hypointens, wie in dem Beispiel in Abbildung 4 ersichtlich. Nach 10 Minuten erfolgt die Durchführung einer Ruheperfusion mittels derselben Sequenz und erneuter Gabe von 0,1 mmol/kg Körpergewicht Kontrastmittel. 15

21 Ein reversibles Perfusionsdefizit wird als eine Minderperfusion während der Adenosingabe, jedoch nicht in Ruhe und ohne entsprechendes LGE, definiert. Falls ein LGE in den selben Segmenten vorhanden ist, muss das Perfusionsdefizit größer sein als der irreversibel geschädigte Bereich, um als reversibles Perfusionsdefizit gedeutet zu werden (Abbildung 5 und 6). Abbildung 4: CMR Perfusionsdarstellung zeigt ein Adenosin induziertes Perfusionsdefizit (Pfeile) im Bereich der Hinterwand (inferior) in den drei kurzen Achsen. (von links nach rechts: apikal, mittventrikulär und basal) 16

22 Abbildung 5: In den linken Reihen ist die Adenosin- Perfusion, in der Mitte die Ruheperfusion und rechts die LGE- Sequenz zu sehen. A) Patient mit reversiblem Perfusionsdefizit anterior und anteroseptal (Pfeile) während Adenosingabe und ohne Perfusionsdefizit in Ruhe. Es ist kein LGE vorhanden. B) Patient ohne ein Perfusionsdefizit während Adenosingabe und in Ruhe und auch ohne LGE. 17

23 Abbildung 6: Oben links ist ein Bild aus der Perfusionsdarstellung mit einem Perfusionsdefizit anterolateral bis inferolateral (Pfeile) und einem zusätzlichen Perfusionsdefizit inferior (Sterne) zu sehen. Oben rechts zeigt sich die korrespondierende Ruheperfusion, in der das inferiore Perfusionsdefizit nicht mehr sichtbar ist, sich jedoch das anterolaterale bis inferolaterale Perfusionsdefizit noch darstellt (Pfeil). In der unten gezeigten LGE Sequenz besteht eine Kontrastmittelanreicherung anterolateral bis inferolateral (Pfeil). Inferior ist keine Kontrastmittelanreicherung zu sehen. Es besteht ein reversibles Perfusionsdefizit inferior, anterolateral bis inferolateral hingegen besteht ein nicht- reversibles Perfusionsdefizit. 18

24 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv 1229 konsekutive Patienten, welche mittels Adenosin- Perfusion CMR untersucht wurden, wurden in diese Arbeit eingeschlossen. Bei allen Patienten lag der klinische Verdacht auf eine koronare Herzerkrankung vor oder es wurde eine Progression einer bereits bekannten koronaren Herzkrankheit vermutet. Von den 1229 konsekutiven Patienten konnten bei 77 (6,3%) Patienten keine Follow- up Daten erhoben werden, so dass sich ein Patientenkollektiv mit kompletten Verlaufsdaten von 1152 Patienten ergibt. Der mittlere Follow- up Zeitraum beträgt 4,2 ± 2,1 Jahre. Die Patientenpopulation teilt sich in 824 (71,5%) Männer und 328 (28,5%) Frauen auf. Das mittlere Alter beläuft sich auf 61,7 ± 11,6 Jahre und der mittlere Body Mass Index lag bei 26,8 ± 3,8 kg/m². Viele der eingeschlossenen Patienten wiesen kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Eine arterielle Hypertonie lag bei 729 (63,3%) Patienten vor und eine Hyperlipoproteinämie bei 657 (57,0%), ein Nikotinabusus oder ehemaliger Nikotinkonsum <7 Jahre konnte in 271 (23,5%) der Fälle bestätigt werden und ein Diabetes mellitus Typ 2 war bei 239 (20,7%) der untersuchten Patienten vorhanden. Zudem konnte eine kardiovaskuläre Belastung in der Vorgeschichte der Population evaluiert werden. So waren im Vorfeld schon bei 411 (35,7%) der untersuchten Personen ein oder mehrere Myokardinfarkte bekannt, weiterhin haben sich mehrere Patienten in ihrer Krankengeschichte einer Revaskularisation der Koronararterien unterzogen, in 466 Fällen (40,5%) im Rahmen einer perkutanen Koronarintervention und in 139 (12,1%) mittels aortokoronarer Bypassoperation. Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 1 aufgeführt. 19

25 Tabelle 1: CMR Patientencharakteristika, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 (Mittelwert ± Standardabweichung oder prozentual) CMR= Magnetresonanztomographie des Herzens Alter (Jahre) Weiblich, n(%) kardiovaskuläre Risikofaktoren Body Mass Index, (kg/ m²) Arterielle Hypertonie, n(%) Nikotinkonsum, n(%) Hyperlipoproteinämie, n(%) Familiäre Disposition, n(%) Diabetes mellitus, n(%) kardiovaskuläre Vorgeschichte Myokardinfarkt, n(%) Perkutane Koronarinterventionen, n(%) Bypassoperationen, n(%) CMR Indikation Angina pectoris, n(%) Dyspnoe, n(%) Abnormale Ergometrie, n(%) Medikamente Betablocker, n(%) Calcium - Antagonist, n(%) Angiotensin Converting Enzyme - Hemmer, n(%) Acetylsalicylsäure, n(%) Diuretika, n(%) Statine, n(%) Clopidogrel, n(%) Digitalis, n(%) Patienten (n= 1152) 61,7 ± 11,6 328 (28,5%) 26,8 ± 3,8 729 (63,3%) 271 (23,5%) 657 (57%) 264 (23%) 239 (20,7%) 411 (35,7%) 466 (40,5%) 139 (12,1%) 505 (43,8%) 283 (24,5%) 277 (24%) 727 (63,1%) 125 (10,9%) 636 (55,2%) 668 (58%) 356 (30,9%) 616 (53,5%) 320 (27,8%) 28 (2,4%) 20

26 3.2 Resultate der CMR Die CMR konnte in allen Fällen ohne größere Komplikationen durchgeführt werden. Bei unserem Patientenkollektiv (n=1152) konnte mittels CMR ein mittleres LVEDV von 143 ± 49 ml gemessen werden. Die LVEF zeigte eine Auswurfleistung von 63,7 ± 13,0 % im Durchschnitt. Weiterhin wurde mittels CMR ein durchschnittlicher Wall- Motion- Score von 20,1 ± 5,3 errechnet und in 473 (41,1%) der Fälle konnte ein LGE dargestellt werden. Die kompletten Ergebnisse sind in Tabelle 2 zu sehen. In unserer Patientenpopulation konnte bei 310 (26,9%) von 1152 Patienten ein reversibles Perfusionsdefizit festgestellt werden. Bei dieser Gruppe zeigte sich im Vergleich zu den 842 Patienten ohne reversibles Perfusionsdefizit, dass diese Patienten signifikant älter ( 64,1 ± 11,0 vs. 60,7 ± 11,7), hauptsächlich männlich (77,1% vs. 69,5%) und vermehrt mit kardiovaskulären Risikofaktoren belastet waren. Als diese kardiovaskulären Risikofaktoren konnten eine arterielle Hypertonie mit einem p- Wert = 0,0006, eine Hyperlipoproteinämie mit p<0,0001 und Diabetes mellitus mit p=0,0271 bestätigt werden. Zusätzlich wurde im Vergleich dieser zwei Gruppen deutlich, dass Patienten mit einem reversibles Perfusionsdefizit signifikant häufiger frühere Myokardinfarkte (p<0,0001) und koronare Revaskularisationen, in Form von perkutanen Koronarinterventionen (p<0,0001) und aortokoronaren Bypassoperationen (p= 0,0003), hatten. In der unten aufgeführten Tabelle 3 ist zusätzlich ersichtlich, dass Patienten mit reversiblem Perfusionsdefizit einen signifikant höheren Wall- Motion- Score in der CMR Untersuchung, als Zeichen einer vermehrten linksventrikulären regionalen Kinetikstörung, aufwiesen (p=0,0014). Zudem konnte bei diesen Patienten signifikant öfters eine Myokardnarbe in den LGE Aufnahmen festgestellt werden (p<0,0001). 21

27 Tabelle 2: CMR Resultate, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 (Mittelwert ± Standardabweichung oder prozentual) CMR= Magnetresonanztomographie des Herzens LGE= Late Gadolinium Enhancement LVEDV= linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF= linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVESV= linksventrikuläres endsystolisches Volumen LVSV= linksventrikuläres Schlagvolumen RVEDV= rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen RVEF= rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion RVESV= rechtsventrikuläres endsystolisches Volumen RVSV= rechtsventrikuläres Schlagvolumen Patienten (n= 1152) LVEDV (ml) LVESV (ml) LVSV (ml) LVEF (%) RVEDV (ml) RVESV (ml) RVSV (ml) RVEF (%) Wall- Motion- Score LGE, n(%) Reversibles Perfusionsdefizit, n(%) 143 ± 49 56,4 ± 43,1 85,9 ± 20,5 63,7 ± ,7 ± 35,9 49,1 ± 22,6 84,8 ± 21,2 64,6 ± 8 20,1 ± 5,3 473 (41,1%) 310 (26,9%) 22

28 Tabelle 3: Gegenüberstellung der Patienten mit und ohne reversiblem Perfusionsdefizit im CMR, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 (Mittelwert ± Standardabweichung oder prozentual) * = statistisch signifikant CMR= Magnetresonanztomographie des Herzens LGE= Late Gadolinium Enhancement LVEDV= linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF= linksventrikuläre Ejektionsfraktion Reversibles Kein reversibles p- Wert Perfusionsdefizit (n=310) Perfusionsdefizit (n=842) Alter (Jahre) 64,1 ± 11,0 60,8 ± 11,7 <0,0001* Weiblich, n(%) 71(22,9%) 257 (30,5%) 0,0122* kardiovaskuläre Risikofaktoren Body Mass Index, (kg/ m²) 27,1 ± 3,6 26,7 ± 3,9 0,1117 Arterielle Hypertonie, n(%) 221 (71,3%) 508 (60,3%) 0,0006* Nikotinkonsum, n(%) 75 (24,2%) 196 (23,3%) 0,8052 Hyperlipoproteinämie, n(%) 213 (68,7%) 444 (52,7%) <0,0001* Diabetes mellitus, n(%) 78 (25,2%) 161 (19,1%) 0,0271* kardiovaskuläre Vorgeschichte Myokardinfarkt, n(%) 142 (45,8%) 269 (31,9%) <0,0001* Perkutane 166 (53,5%) 300 (35,6%) <0,0001* Koronarinterventionen, n(%) Bypassoperationen, n(%) 56 (18,2%) 83 (9,9%) 0,0003* CMR Daten LVEDV (ml) 142 ± ± 50 0,8520 LVEF (%) 63 ± 14,4 64 ± 12,5 0,2530 Wall- Motion- Score 20,9 ± 5,4 19,7 ± 5,3 0,0014* LGE, n(%) 184 (59,4%) 289 (34,3%) <0,0001* 23

29 Es zeigte sich, dass 51 (16,5%) der Patienten, welche in der Adenosin- Perfusion im CMR ein reversibles Perfusionsdefizit aufwiesen, einen primären Endpunkt erlitten. Wohingegen nur bei den 37 der Patienten ohne reversibles Perfusionsdefizit (4,4%) ein primärer Endpunkt auftrat. Insgesamt wurden bei 88 (7,6%) der 1152 Patienten während des Beobachtungszeitraum ein primärer Endpunkt in Form eines Myokardinfarktes (n=33), eines Schlaganfalls (n=9) oder eines kardialen Todes (n=46) festgestellt. Verdeutlicht wird dies in Abbildung 7. 24

30 Abbildung 7: Darstellung des Patientenkollektivs und Aufgliederung der Population nach reversiblem Perfusionsdefizit und primärem Endpunkt. Universitätsklinikum Ulm 2003 bis

31 Patienten, welche einen primären Endpunkt erfuhren, waren signifikant älter und dominierend männlich. Sie wiesen signifikant öfter Diabetes mellitus, sowie vorbeschriebene kardiovaskuläre Ereignisse in Form von Myokardinfarkten (p=0,0011), perkutanen Koronarinterventionen (p=0,0031) und aortokoronaren Bypassoperationen (p=0,0094) auf. Zusätzlich zeigten sich bei diesen Patienten in der CMR Untersuchung ein signifikant erhöhtes LVEDV (p=0,0016) und eine erniedrigte LVEF (p<0,0001), sowie ein höherer Wall- Motion- Score (p<0,0001) und vermehrt LGE (p<0,0001). Ein reversibles Perfusionsdefizit trat signifikant häufiger bei Patienten mit einem primären Endpunkt auf als bei Patienten ohne (p<0,0001). Der Vergleich zwischen den Patienten, welche einen primären Endpunkt erlitten und denjenigen die kein Ereignis aufwiesen, ist in Tabelle 4 dargestellt. 26

32 Tabelle 4: Gegenüberstellung der Patienten mit und ohne primären Endpunkt, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 (Mittelwert ± Standardabweichung oder prozentual) * = statistisch signifikant LGE= Late Gadolinium Enhancement LVEDV= linksventrikuläres enddiastolisches Volumen Primärer Kein primärer p- Wert Endpunkt (n=88) Endpunkt (n=1064) Alter (Jahre) 66,2 ± 11 61,3 ± 11,6 0,0001* Weiblich, n(%) 17 (19,3%) 311 (29,2%) 0,0495* kardiovaskuläre Risikofaktoren Body Mass Index, (kg/ m²) 27 ± 3,8 26,8 ± 3,8 0,6666 Arterielle Hypertonie, n(%) 63 (71,6%) 666 (62,6%) 0,1070 Nikotinkonsum, n(%) 24 (27,3%) 247 (23,2%) 0,4323 Hyperlipoproteinämie, n(%) 57 (64,8%) 600 (56,4%) 0,1453 Diabetes mellitus, n(%) 33 (37,5%) 206 (19,4%) 0,0002* kardiovaskuläre Vorgeschichte Myokardinfarkt, n(%) 46 (52,3%) 365 (34,3%) 0,0011* Perkutane 49 (55,7%) 417 (39,2%) 0,0031* Koronarinterventionen, n(%) Bypassoperationen, n(%) 19 (21,6%) 120 (11,3%) 0,0094* CMR Daten LVEDV (ml) 159 ± ± 47 0,0016* LVEF (%) 56,3 ± 18,1 64,3 ± 12,3 <0,0001* Wall- Motion- Score 23,4 ± 7,7 19,8 ± 5 <0,0001* LGE, n(%) 58 (65,9%) 415 (39%) <0,0001* Reversibles Perfusionsdefizit, n(%) 51 (58%) 259 (24,3%) <0,0001* 27

33 Der Tod aufgrund einer kardialen Genese trat mit n=29 (9,4%) signifikant öfters bei Patienten mit reversiblen Perfusionsdefizit im Vergleich zu n=17 (2,0%) bei Patienten ohne Perfusionsdefizit (p<0,0001) auf. Bei weiteren 18 (5,8%) Patienten mit reversiblem Perfusionsdefizit wurde im Gegensatz zu 15 (1,8%) Patienten ohne Perfusionsdefizit signifikant öfter ein nicht fataler Myokardinfarkt in der Follow- up Periode festgestellt (p=0,0010). Für die Inzidenz eines Schlaganfalls konnte jedoch kein signifikanter Unterschied innerhalb dieser zwei Patientengruppen nachgewiesen werden, bei 4 (1,3%) Patient der Gruppe mit reversiblem Perfusionsdefizit versus 5 (0,6%) Patienten ohne positiven Perfusionsbefund (p=0,2613). Die in Abbildung 8 dargestellte Kaplan- Meier- Kurve zeigt die ereignisfreie Überlebensrate der Patienten ohne reversiblem Perfusionsdefizit in Höhe von 95,6% über den gesamten Beobachtungszeitraum, wohingegen Patienten mit einem reversiblen Perfusionsdefizit im CMR nur eine ereignisfreie Überlebensrate von 83,5% zeigen, entsprechend einem signifikanten p- Wert <0,0001 (Log- Rank- Test). 28

34 100 P< Ereignisfreie Überlebensrate (%) kein reversibles Perfusionsdefizit reversibles Perfusionsdefizit Tage Abbildung 8: Die Kaplan- Meier- Kurve für die ereignisfreie Überlebensrate zeigt Patienten mit reversiblem Perfusionsdefizit (83,5%; gestrichelte Linie) im Vergleich zu Patienten ohne reversibles Perfusionsdefizit (95,6%; durchgängige Linie). Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 Abbildung nach (Buckert et al., 2013) 29

35 3.3 Prädiktoren für einen primären Endpunkt Um die potentiellen Prädiktoren für einen primären Endpunkt zu evaluieren, führten wir zunächst eine univariate Analyse der potentiellen Prädiktoren durch. Hierbei konnten signifikante Assoziationen für verschiedene Variablen bestätigt werden. Zu diesen Variablen zählen Patientencharakteristika wie Alter (p=0,0002) und Diabetes mellitus (p=0,0001). Weiterhin zeigte sich, dass auch die Patientenvorgeschichte in Form früherer Infarkte (p=0,0009) und koronaren Revaskularisationen potentiellen Prädiktoren, mit signifikanten p- Werten, entspricht. Auch die Daten der CMR- Untersuchung, wie zum Beispiel das LVEDV (p=0,0010), die LVEF (p<0,0001), der Wall- Motion- Score (p<0,0001), das LGE (p<0,0001) und das reversible Perfusionsdefizit (p<0,0001), deuten auf eine signifikante Auswirkung bezüglich spätere primäre Endpunkte hin. Der Chi- Square- Test beschreibt die höchste Wertigkeit bei Präsenz eines reversiblen Perfusionsdefizites. Die univariate Analyse der potentielle Prädiktoren ist in Tabelle 5 abgebildet. Zusätzlich zu dieser univariaten Analyse wurde für die signifikanten Prädiktoren eine multivariate Analyse durchgeführt, um unabhängige Prädiktoren zu analysieren. Hierbei zeigt sich, dass Alter, Diabetes mellitus, Wall- Motion- Score sowie ein reversibles Perfusionsdefizit unabhängige Prädiktoren für einen primären Endpunkt sind. Diese genannten Variablen zeigen einen signifikanten Zusammenhang mit einem primären Endpunkt. Die Hazard Ratio (HR) dieser Prädiktoren, bis auf die des reversiblen Perfusionsdefizit, liegt zwischen 1,02 und 1,34. Im Falle des reversiblen Perfusionsdefizit zeigt sich eine HR von 3,21 (95% CI 2,06-5,00) und ein p- Wert <0,0001. Somit stellt das reversible Perfusionsdefizit den stärksten unabhängigen Prädiktor über alle anderen Risikofaktoren für einen primären Endpunkt dar. Die einzelnen Werte sind aus Tabelle 6 zu entnehmen. 30

36 Tabelle 5: Univariate Analyse der Prädiktoren für einen primären Endpunkt, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 * = statistisch signifikant CI= Confidence Interval HR= Hazard Ratio LGE= Late Gadolinium Enhancement LVEDV= linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF= linksventrikuläre Ejektionsfraktion HR 95% CI p- Wert Chi- Quadrat Alter 1,04 1,02 1,06 0,0002* 15,9 Weiblich 0,58 0,34 0,99 0,0456* 4,4 Diabetes mellitus 2,39 1,55 3,67 0,0001* 12,7 Myokardinfarkt 2,04 1,34 3,09 0,0009* 9,6 Perkutane 1,89 1,24 2,78 0,0030* 7,3 Koronarinterventionen Bypassoperation 2,10 1,27 3,48 0,0042* 6,1 Koronare 2,11 1,31 3,39 0,0023* 10,3 Herzerkrankung LVEDV 1,01 1,0 1,01 0,0010* 8,6 LVEF 0,96 0,95 0,98 <0,0001* 27,4 Wall- Motion- Score 1,09 1,06 1,12 <0,0001* 28,2 Reversibles 3,94 2,58 6,0 <0,0001* 40,1 Perfusionsdefizit LGE 3,17 2,01 4,99 <0,0001* 26,8 31

37 Tabelle 6: Multivariate Analyse der Prädiktoren für einen primären Endpunkt, Universitätsklinikum Ulm 2003 bis 2007 * = statistisch signifikant CI= Confidence Interval HR= Hazard Ratio HR 95% CI p- Wert Alter 1,02 1,0 1,05 0,0385* Diabetes mellitus 1,34 1,06 1,67 0,0127* Wall- Motion- Score 1,07 0,98 1,09 <0,0001* Reversibles Perfusionsdefizit 3,21 2,06 5,0 <0,0001* 32

38 4 Diskussion In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das reversible Perfusionsdefizit im CMR der stärkste unabhängige Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist und zusätzlich zu den konventionellen kardiovaskulären Risikofaktoren eine inkrementelle Risikoeinschätzung darstellt. Unsere multivariate Analyse bestätigte, dass ein vorhandenes reversibles Perfusionsdefizit mit einem 3- fach erhöhtem Risiko für einen Myokardinfarkt oder Tod kardialer Genese vergesellschaftet ist. Dies entspricht einer anderen Studie, die das Risiko auf höher als 3- fach abschätzt (Steel et al., 2009). Im Gegensatz zu dieser Studie, bei der lediglich 14% der Patienten typische, jedoch 49% atypische und 1/3 der Patienten gar keine Angina pectoris Beschwerden aufwiesen, hatten in unserer Studie alle Patienten typische Angina pectoris Symptome. Dies lässt auf eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Myokardischämie in unserem Kollektiv schließen. Eine der wichtigsten Aussagen der vorliegenden Arbeit ist, dass das Vorhandensein eines reversiblen Perfusionsdefizites, bestimmt aus der Kombination von Adenosin- Perfusion und LGE mittels CMR bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung, eine exzellente prognostische Risikostratifizierung erlaubt. Dies steht im Einklang mit anderen Studienergebnissen (Jahnke et al., 2007, Pilz et al., 2008, Steel et al., 2009). Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit ist, dass konsekutiv Patienten aus der klinischen Routine mit stabiler Angina pectoris und Verdacht auf eine koronare Herzerkrankung oder Verdacht auf Progress einer koronaren Herzerkrankung, ohne eine weitere Selektion des Patientengutes, eingeschlossen wurden. Dies führte dazu, dass sowohl Patienten mit niedrigem als auch mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit berücksichtigt wurden. In der vorliegenden Arbeit wird im Gegensatz zu anderen bisherigen Studien ein klinisches Routinepatientenkollektiv widergespiegelt. Verdeutlicht wird die allgemeine Vergleichbarkeit unseres Patientenkollektives durch die gute linksventrikuläre Herzfunktion, welche sich im CMR zeigte. Dies deutet darauf hin, dass in unserem Kollektiv die meisten Patienten noch keine wesentliche Einschränkung der linksventrikulären Funktion aufgrund ihrer Myokardischämie hatten. 33

39 Bei den oben genannten früheren Studien wurden ausgewählte Patientenuntergruppen, z.b. Patienten mit akuten Brustschmerzen, eingeschlossen. Des Weiteren war der primäre Endpunkt meistens eine Kombination aus z.t. schwachen Endpunkten, zu denen die erneute Hospitalisierung, Herzinsuffizienz, Revaskularisierung und >50% Koronarstenose zählten, während wir uns auf die harten Endpunkte konzentrierten. Die invasive Koronarangiographie wird immer noch als der Standard zur Evaluation einer Koronarstenose angesehen. Jedoch konnte in früheren Studien gezeigt werden, dass eine Diskrepanz zwischen angiographischem und klinischem Befund vorliegt (Topol and Nissen, 1995). Dies hat dazu geführt, dass eine nichtinvasive Abklärung einer möglichen Myokardischämie bei Patienten mit stabiler Angina pectoris vor einer weiteren therapeutischen Entscheidung gefordert wird (King et al., 2008, Gibbons et al., 1999). Trotz dieser Empfehlungen basieren die Therapieentscheidungen aktuell in der klinischen Routine eher auf dem anatomischen Schweregrad einer Koronarstenose, der mittels Koronarangiographie bestimmt wird (Lin et al., 2008, Fox, 2009). Dieses kann dann zu konsekutiven Interventionen führen, von denen der Patient nicht profitiert. In unserem Studienkollektiv wurden alle Patienten entsprechend den Empfehlungen therapiert. Dies führte dazu, dass die meisten Patienten mit einem reversiblen Perfusionsdefizit einer Revaskularisationstherapie zugeführt wurden. Trotzdem konnten wir bei Patienten mit einem reversiblen Perfusionsdefizit eine höhere Rate an unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen beobachten. Dies könnte darauf hinweisen, dass das Vorhandensein eines reversiblen Perfusionsdefizites in diesem Kollektiv Ausdruck einer schwereren Herzerkrankung darstellt. Um unnötige invasive Koronarangiographien zu vermeiden, bedarf es insbesondere eines hohen negativ prädiktiven Wertes eines vorgeschalteten nichtinvasiven Testes. Die Stressechokardiographie und Myokardszintigraphie sind gebräuchliche nichtinvasive Untersuchungsmodalitäten, die jedoch eine hohe, bis zu 30%ige falsch- negative Befundrate aufweisen (Fleischmann et al., 1998). In unserer Studie fand sich, in dem Falle, dass kein reversibles Perfusionsdefizit detektiert wurde, eine sehr hohe 34

40 Rate an Ereignisfreiheit über einen 5- Jahreszeitraum (95,6%). Dies bedeutet, dass die CMR einen sehr hohen negativ prädiktiven Wert in diesem unselektionierten Patientenkollektiv aufweist. Mit diesem Hintergrund scheint sich die CMR besonders gut zur nichtinvasiven Risikostratifizierung bei Patienten mit stabiler Angina pectoris zu eignen und ein gutes Verfahren zur Vermeidung unnötiger invasiver Untersuchungen darzustellen. Eine Limitierung dieser Arbeit besteht darin, dass einige Follow- up Daten nach subjektiven Angaben der Patienten oder eventuell nicht aktuellen Wissensständen der zugehörigen Hausärzte erstellt wurden. Es besteht dadurch die Möglichkeit, dass etwaige kardiovaskuläre Ereignisse nicht berücksichtigt werden konnten. Des Weiteren konnten nicht alle der 1229 Patienten in der Follow- up Periode erreicht werden, möglicherweise sind dadurch weitere primäre Endpunkte verloren gegangen. Ebenso besteht eine Einschränkung dieser Studie in dem variablen Follow- up Zeitraum der einzelnen Patienten. Es hätten sich möglicherweise andere Ergebnisse gezeigt, wenn von allen Patienten die Follow- up Daten in einem bestimmten und nicht so weitläufigem Intervall, z.b. 6 Jahre ± 1 Monat, erfasst worden wären. Weiterhin könnte eine validere Möglichkeit zur Auswertung der harten Endpunkte, wie z.b. eine erneute CMR- Untersuchung mit Vergleich der Vorbefunde, genauere Daten bezüglich der nachfolgenden Ereignisse ermitteln. Dieser Aspekt könnte sich in einem anderen Studiendesign wieder finden, es zeigt sich jedoch in einem großen konsekutiven Patientenkollektiv als schwierig. Die Frage, ob eine CMR geführte Therapieentscheidung einen möglichen prognostischen Einfluss auf den Patienten haben könnte, kann mit dieser Studie nicht beantwortet werden. Dafür sind zukünftige Studien mit einem anderen Design notwendig. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass das reversible Perfusionsdefizit im CMR einen signifikanten negativen prädiktiven Wert für einen Myokardinfarkt und Tod kardialer Genese aufweist. 35

41 5 Zusammenfassung Die Magnetresonanztomographie des Herzens (CMR) mit Adenosin- Perfusion hat sich in den letzten Jahren zur Detektion relevanter Koronarstenosen bei Verdacht einer koronaren Herzkrankheit oder Progredienz einer bekannten koronaren Herzerkrankung etabliert. Die hohe diagnostische Genauigkeit konnte in der Vergangenheit bereits mehrfach bestätigt werden. Bislang zeigten einige Studien schon den guten prognostischen Wert dieser Untersuchungsmethode, jedoch lediglich über einen kurzen Zeitraum und in selektionierten Patientenkollektiven mit kombinierten schwachen Endpunkten. Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Langzeitprognose der CMR Adenosin- Perfusionsuntersuchung bei einem größeren konsekutiven Patientenkollektiv mit stabiler Angina pectoris zu evaluieren. Besonders galt die Überprüfung der Hypothese, ob die Adenosin- Stress CMR einen zusätzlichen prognostischen Wert zu anderen konventionellen und etablierten Risikofaktoren darstellt. In dieser Arbeit wurden 1152 konsekutive Patienten zwischen dem und dem mittels CMR untersucht. Zusätzlich zur Evaluation der linksventrikulären Funktion wurde eine Adenosin- Perfusionsuntersuchung und die Erfassung möglicher Myokardnarben mittels der Late Gadolinium Enhancement Technik aufgenommen, um ein mögliches reversibles Perfusionsdefizit zu erfassen. Alle Patienten wurden über eine Follow- up Periode von 4,2 ± 2,1 Jahren beobachtet. Der kombinierte primäre Endpunkt wurde als kardialer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall definiert. Bei 310 (26,9%) Patienten konnte ein reversibles Perfusionsdefizit im CMR mit Adenosin- Perfusion dargestellt werden. Von diesen Patienten zeigten 51 (16,5%) Personen einen primären Endpunkt innerhalb der Follow- up Periode, während bei den 842 (73,1%) Patienten ohne relevantes Perfusionsdefizit lediglich 37 (4,4%) einen primären Endpunkt aufwiesen (p<0,0001). 36