Mitglied bei 13. BUNDESWEITER DLH-PATIENTENKONGRESS. 19. und 20. Juni 2010 in Karlsruhe-Ettlingen TEXTBEITRÄGE. Morbus Waldenström

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1 Morbus Waldenström Bundesverband der Selbsthilfeorganisationen zur Unterstützung von Erwachsenen mit Leukämien und Lymphomen e.v. Unter der Schirmherrschaft von DLH-Geschäftsstelle: Thomas-Mann-Str. 40, Bonn Tel.: info@leukaemie-hilfe.de Fax: Internet: Mitglied bei 13. BUNDESWEITER DLH-PATIENTENKONGRESS Leukämien & Lymphome 19. und 20. Juni 2010 in Karlsruhe-Ettlingen TEXTBEITRÄGE Morbus Waldenström Prof. Dr. med. Manfred Hensel, Mannheim Mannheimer Onkologie Praxis Q 5, 14 22, Mannheim Tel.: , Fax hensel@mannheimer-onkologie-praxis.de

2 2 Einleitung Die Makroglobulinämie Waldenström (Synonym: Morbus Waldenström), eine bösartige Erkrankung der Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutkörperchen) im Knochenmark, wurde nach dem schwedischen Arzt Jan Waldenström benannt. Er hat die Krankheit in den 1940er Jahren erstmals beschrieben. Die Makroglobulinämie Waldenström gehört zu den indolenten bzw. langsam wachsenden Lymphomen nach der WHO-Klassifikation. Häufigkeit und Ursachen Die Makroglobulinämie Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Sie tritt etwa einmal pro Einwohner pro Jahr auf. Die Ursachen sind weitgehend unklar. Ein erhöhtes Risiko haben Patienten mit Hepatitis B und C, HIV-Infektion oder Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Familiäre Häufungen wurden beschrieben, die Erkrankung wird aber nicht direkt vererbt. Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström sind meistens schon älter. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose liegt bei 65 Jahren. Nur selten erkranken Patienten, die jünger als 40 Jahre sind. Symptome Die Symptome bei der Makroglobulinämie Waldenström (vgl. Abb. 1) kann man einteilen in Symptome, die durch den Lymphombefall im Knochenmark oder in der Milz hervorgerufen werden, und Symptome, die auf das abnorm erhöhte Eiweiß IgM (siehe Abschnitt Diagnose ) zurückzuführen sind. Abb. 1: Typische Symptome bei der Makroglobulinämie Waldenström Gewichtsverlust Nachtschweiß Müdigkeit/Leistungsminderung Anämie Mangel an weißen Blutkörperchen Mangel an Blutplättchen Milzvergrößerung Lymphknotenschwellung Polyneuropathie Raynaud-Phänomen Die Lymphomzellen bilden Zytokine, d.h. Botenstoffe, die ins Blut abgegeben werden, und dann in der Folge zu Nachtschweiß und häufig auch zu Gewichtsverlust führen. Häufig wird von den Patienten ein Leistungsknick beschrieben. Sie sind nicht mehr so fit wie früher. Dies hängt u.a. mit der bei Makroglobulinämie Waldenström sehr häufigen Anämie zusammen, d.h. einer Verminderung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin, kurz: Hb). Die Anämie ist das wesentliche Symptom bei der Makroglobulinämie Waldenström, das meistens irgendwann dazu führt, dass mit einer Therapie begonnen werden muss. In etwa 10-20% der Fälle findet sich eine Milzvergrößerung. Große Lymphknotenschwellungen sind bei der Makroglobulinämie Waldenström selten (im Gegensatz zu anderen langsam wachsenden Lymphomen). Da das abnorm erhöhte Eiweiß die peripheren Nerven schädigen kann, steht bei den hierdurch bedingten Symptomen die Polyneuropathie im Vordergrund. Dabei handelt es sich um neurologische Symptome, d.h. Gefühlsstörungen, Kribbeln und Schmerzen insbesondere in den Fingern, Füßen und Zehen. Die Betroffenen leiden teilweise unter Gangstörungen, weil sie nicht mehr spüren, wo sie auftreten. Ein weiteres Symptom ist das sog. Raynaud- Phänomen, d.h. Durchblutungsstörungen in den Fingern. Die Blutgefäße in den Fingern ziehen sich bei Kälte zusammen, und die Finger werden sehr blass oder sogar blau. Besonders im Winter ist diese Symptomatik sehr unangenehm für manche Patienten. Diagnose Die Diagnose Makroglobulinämie Waldenström kann nur dann gestellt werden, wenn zum einen im Knochenmark ein lymphoplasmozytisches Lymphom diagnostiziert und zum anderen im Blut das abnorme, monoklonale Eiweiß IgM nachgewiesen wird. Nur wenn beides

3 3 zutrifft, liegt eine Makroglobulinämie Waldenström vor. Mithilfe einer bestimmten Untersuchung, der sog. Eiweißelektrophorese (vgl. Abb. 2) kann man verschiedene Eiweiße im Blut genauer unterscheiden. Abb. 2: Elektrophorese bei einem Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström. Ganz rechts befindet sich die Gammaglobulin- Zacke (Gammaglobuline sind Immunglobuline bzw. Antikörper). Die hohe Zacke bedeutet, dass bei ihm eines der Immunglobuline stark vermehrt vorhanden ist (in diesem Fall das Immunglobulin vom Typ M, kurz: IgM). Zu den Eiweißen gehören u.a. die Antikörper, die sog. Immunglobuline (Ig). Davon wiederum gibt es fünf verschiedene Arten (G, A, M, D und E). Bei der Makroglobulinämie Waldenström ist das IgM abnorm und meist erhöht. Wenn der Patient mit einem der oben erwähnten Symptome zum Arzt geht, d.h. in der Regel zunächst zum Hausarzt, dann veranlasst der Hausarzt eventuell eine Eiweißelektrophorese. Außerdem findet man aufgrund der IgM-Erhöhung in der Regel eine stark erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG). Die BSG ist allerdings sehr unspezifisch und kann auch auf ganz andere Erkrankungen hindeuten, z.b. auf eine Grippe. Wenn der Hausarzt dann aber in der Eiweißelektrophorese zusätzlich eine Zacke bei den Immunglobulinen findet, führt dies zu weiteren diagnostischen Verfahren. Oft liegt schon zu Beginn der Erkrankung eine Erniedrigung des Hämoglobinwertes, also eine Anämie, vor. Dann schickt der Hausarzt den Patienten in der Regel zum Hämatologen. Dort werden weitere Untersuchungen gemacht. Eine Knochenmarkpunktion ist wichtig für die Diagnosesicherung, weil nur so der Knochenmarkbefall durch ein lymphoplasmozytisches Lymphom nachgewiesen werden kann. Üblicherweise werden außerdem eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraums und eine Röntgenuntersuchung des Brustkorbs durchgeführt, um zu überprüfen, wie groß die Milz ist und ob die Lymphknoten vergrößert sind. Therapie Eine Behandlung wird nicht automatisch nach Diagnosestellung begonnen, sondern erst, wenn irgendwann Beschwerden auftreten. Es konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass Patienten ohne Beschwerden einen Vorteil von einer frühzeitigen Therapie haben. Es gibt Studien bei ähnlichen Krankheiten, wie der chronischen lymphatischen Leukämie (die auf die gleichen Medikamente anspricht) oder beim follikulären Lymphom im fortgeschrittenen Stadium, in denen man die Patienten nach Diagnosestellung entweder frühzeitig mit Chemotherapie behandelt hat oder aber erst Monate oder sogar Jahre später, wenn Beschwerden aufgetreten sind. Dabei hat sich kein Vorteil bezüglich der langfristigen Lebenserwartung bei den Patienten, die sofort behandelt wurden, gezeigt. Deswegen verzichtet man bei langsam wachsenden Lymphomen in fortgeschrittenem Stadium, die noch keine Beschwerden bereiten, in der Regel darauf, sofort nach Diagnosestellung zu behandeln. Man behandelt vielmehr erst, wenn Symptome aufgetreten sind, wie z.b. ausgeprägter Nachtschweiß. Ein anderer Grund für den Beginn einer Therapie ist eine ausgeprägte Anämie. Bei einem Hämoglobin-Wert von unter 10 mg/dl kommt es meistens zu relativ starken Beschwerden, wie Schwäche und Müdigkeit. Der Grenzwert von 10 mg/dl ist aber nur eine Faustregel.

4 4 Weitere Gründe, um die Behandlung zu beginnen, können folgende sein: schwere Nervenschädigung (Polyneuropathie) große Milz, die Beschwerden bereitet große Lymphknoten, die Beschwerden bereiten starker Gewichtsverlust aufgrund der Krankheit Sich nur am IgM-Wert zu orientieren, ist falsch. Es gibt keinen klar definierten Grenzwert, ab dem man mit der Therapie anfängt. Allerdings ist es häufig so, dass Symptome umso eher auftreten, je höher der IgM-Wert ist. Die Behandlung soll im Wesentlichen zu einer Besserung oder Beseitigung der Symptome und zu einer Normalisierung der Blutwerte (meistens des Hämoglobins) bzw. zu einer Normalisierung bzw. Verkleinerung der Milz führen. Ziel ist letztlich eine Verbesserung der Lebensqualität. Es wird erwartet, dass sich durch die modernen Therapiemöglichkeiten, die heute zur Verfügung stehen bzw. die zurzeit entwickelt werden, die Lebenserwartung verbessert. Es gibt mehrere Substanzen, die in der Therapie angewendet werden können. Die Auswahl der Substanzen erfolgt auf Basis der Ergebnisse wissenschaftlicher Studien sowie auch nach individuellen Kriterien von Seiten des Patienten, wie zum Beispiel Alter, Begleiterkrankungen, Patientenwunsch etc. Seit einigen Jahren trifft sich alle zwei bis drei Jahre eine internationale Expertengruppe, um Konsensusempfehlungen zu Diagnostik und Therapie zu geben. Zuletzt wurden die Behandlungempfehlungen des 4. Internationalen Workshops zur Makroglobulinämie Waldenström im Jahr 2009 in einer führenden internationalen Fachzeitschrift veröffentlicht. Diese Behandlungsempfehlungen habe ich in einem deutschsprachigen Artikel, der ebenfalls im vergangenen Jahr erschien, für die deutschen Verhältnisse übersetzt und kommentiert (Hensel, M.: Makroglobulinämie Waldenström-Konsensus zu neuen Behandlungsempfehlungen. InFo Onkologie 2009;12:12(Nr.2), erhältlich über die Homepage der Mannheimer Onkologie Praxis: In der Vergangenheit wurde am häufigsten Leukeran eingesetzt. Dabei handelt es sich um eine Tablette mit der chemotherapeutischen Substanz Chlorambucil. Dieses Medikament gibt es schon sehr lange (ca Jahre), und es ist sehr gut verträglich. Die meisten Patienten haben wenige oder gar keine Nebenwirkungen. Der IgM-Wert sinkt unter Chlorambucil und die Symptome bessern sich. Wirksamer sind allerdings Substanzen wie das Bendamustin oder die Substanzgruppe der Purinanaloga, wie Fludarabin, Cladribin oder Pentostatin, sowie in den letzten Jahren auch biologische Substanzen wie der monoklonale Antikörper Rituximab. Bendamustin oder Fludarabin führen wesentlich häufiger zur Normalisierung der Blutwerte als Chlorambucil. Es handelt sich dabei aber um eine Infusionsbehandlung, und sie ist damit aufwändiger für den Patienten. Insbesondere beim Fludarabin, aber auch beim Bendamustin, können mehr Nebenwirkungen auftreten. Der Antikörper Rituximab ist zwar für die Makroglobulinämie Waldenström nicht zugelassen, er wird aber trotzdem in vielen Zentren in Kombination mit der Chemotherapie gegeben, weil er bei anderen nah verwandten Erkrankungen hoch wirksam ist. Der Antikörper bindet ganz spezifisch an das Oberflächeneiweiß CD20, das auf den Tumor- bzw. Lymphomzellen sitzt. Der Antikörper wird als Infusion gegeben und ruft in der Regel keine Nebenwirkungen hervor. Lediglich bei der allerersten Infusion führt der Antikörper häufig zu einer Art allergischem Syndrom. Bei den weiteren Infusionen treten meistens gar keine Nebenwirkungen auf, insbesondere keine Übelkeit und kein Haarausfall. Wenn man mit Rituximab allein behandelt, kann man zwar in einem relativ hohen Prozentsatz eine Besserung erreichen. Ein Ansprechen, ein Rückgang des IgM-Wertes, zieht sich aber über einen längeren Zeitraum hin. Außerdem steigt der IgM-Wert oft nach einem dreiviertel bis einem Jahr allmählich wieder an. Heutzutage versucht man, vor allem jüngeren Patienten Kombinationstherapien aus verschiedenen Chemotherapiesubstanzen einschließlich Rituximab zu geben. Diese Kombinationen gehen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen d.h. für eine Besserung des IgM-Wertes und des Hämoglobinwertes - einher. Inzwischen sind zwei große, randomisierte Studien durchgeführt worden, die verschiedene Behandlungen miteinander verglichen haben. In einer Studie konnte bewiesen werden, dass die Zugabe von Rituximab zu einer intensiven Kombinationschemotherapie nach dem CHOP-Schema die Behandlungsergebnisse deutlich verbessert im Vergleich zu CHOP alleine (Deutsche Studiengruppe für niedrig maligne Lymphome, GLSG). Jedoch ist CHOP eine sehr nebenwirkungsreiche Be-

5 5 handlung, bei der immer auch die Haare ausfallen und auch sonst eine Vielzahl von Nebenwirkungen auftreten können. Eine weitere Studie verglich die Kombination aus Rituximab und Bendamustin mit Rituximab und CHOP (Studiengruppe indolente Lymphome, StiL). Hierbei konnte durch beide Behandlungsformen bei fast allen Patienten die Krankheit sehr gut gebessert werden. Die Dauer bis zur erneuten Zunahme der Krankheitsaktivität war jedoch bei der Behandlung mit Rituximab und Bendamustin wesentlich länger als bei Rituximab und CHOP. Außerdem hatte die Behandlung mit Rituximab und Bendamustin wesentlich weniger Nebenwirkungen. Insbesondere trat hierbei kein Haarausfall auf im Vergleich zu CHOP, durch das bei fast allen Patienten Haarausfall entstand. Daher ist die Behandlung mit Rituximab und Bendamustin (in der Regel 6 ambulante Zyklen über zwei Tage, alle vier Wochen) mittlerweile in unserer Praxis sowie in vielen anderen Praxen und Zentren in Deutschland Standard. Wenn möglich, versuchen wir Patienten innerhalb von Studien zu behandeln. Hierdurch wird eine besonders gute Betreuung gewährleistet. Alle Behandlungsschritte werden im Rahmen von Studien besonders sorgfältig dokumentiert und von Studienzentralen überprüft und immer wieder hinterfragt. Dies bietet für die Patienten ein besonders hohes Maß an Sicherheit. Im Rahmen von Studien haben die Patienten die Möglichkeit, in den Genuss der neuesten und besten Behandlungsverfahren zu bekommen. Wir nehmen an der nationalen Maintain- Studie der StiL-Studiengruppe teil. Im Rahmen dieser Studie erhalten alle Patienten sechs Zyklen Rituximab und Bendamustin. Anschließend soll geprüft werden, ob eventuell eine zweijährige Erhaltungstherapie mit Rituximab alle zwei Monate die Behandlungsergebnisse und Wirkdauer noch einmal verbessern kann im Vergleich zur alleinigen Beobachtung, was bisher der Standard ist. Es gibt mittlerweile eine ganze Reihe weiterer, für diese Indikation noch nicht zugelassener Substanzen, die im Rahmen von Studien erprobt werden. Thalidomid, das ehemalige Contergan, wirkt sehr gut beim Multiplen Myelom, einer verwandten Erkrankung. Auch bei der Makroglobulinämie Waldenström hat es sich in kleinen Studien als wirksam erwiesen. Man kann sie Patienten geben, bei denen die herkömmlichen Therapien nicht gut genug gewirkt haben. Bortezomib ist eine Injektionsbehandlung, die vor allem beim Multiplen Myelom im Rückfall eingesetzt wird. Es gibt inzwischen mehrere nordamerikanische Studien, in denen es auch bei der Makroglobulinämie Waldenström sehr gut gewirkt hat. Es führt allerdings bei einem Teil der Patienten zu einer sehr unangenehmen Polyneuropathie. Für junge Patienten, das heißt Patienten unter circa 65 Jahren, bei denen die Erkrankung auf die konventionelle, o.g. Therapie nur unzureichend oder kurzfristig anspricht, stellt die Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer (d.h. mit eigenen Zellen) oder allogener (d.h. mit Zellen eines gewebeverträglichen Spenders) Stammzelltransplantation eine sehr gute Option dar. Hierdurch kann bei einer Vielzahl von Patienten eine langfristige Remission [Krankheitsrückbildung] erreicht werden. Weiterführende Literatur: Übersichtsartikel IgM-Gammopathie: Differenzialdiagnose, Klinik und Therapie, Autoren: Manfred Hensel, Peter Dreger und Anthony D. Ho. Deutsches Ärzteblatt 2007; 104 (26): A-1907/B-1684/ C Auffindbar über die Suchfunktion auf Bericht über familiäres Risiko für Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström: Hensel, M.: Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström-Erhöhtes Lymphomrisiko für Angehörige. InFo Onkologie 2008;11:3 (Nr. 7) Konsensusempfehlungen zur Behandlung der Makroglobulinämie Waldenström 2009: Hensel, M.: Makroglobulinämie Waldenström-Konsensus zu neuen Behandlungsempfehlungen. InFo Onkologie 2009;12:12(Nr.2) Alle Artikel erhältlich über die Homepage der Mannheimer Onkologie Praxis: