Arzneimittel und Diabetes: Ansätze der Nutzenbewertung im internationalen Kontext

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2 Arzneimittel und Diabetes: Ansätze der Nutzenbewertung im internationalen Kontext 5. Nationalen Workshop Diabetes im Dialog Berlin, 26. November 2013 Thomas Müller Arzt und Apotheker, Leiter Abteilung Arzneimittel Gemeinsamer Bundesausschuss

3 Seite , Thomas Müller

4 Höchste Zusatznutzenkategorie je Verfahren nach 35a SGB V (Stand: 14. November 2013 / insgesamt 60 Bewertungen) Kein Zusatznutzen 22 Geringerer Nutzen 0 Nicht quantifizierbar 5 Festbetrag 2 Erheblich 0 Beträchtlich 11 Gering 20 Erheblich Beträchtlich Gering Kein Zusatznutzen Nicht quantifizierbar Geringerer Nutzen Festbetrag Seite , Thomas Müller

5 Wirkstoffe zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Marktverfügbarkeit (1) Wirkstoff Marktverfügbarkeit Deutschland Marktverfügbarkeit international Metformin Sulfonylharnstoffe ( Glipizid) Humaninsulin Insulinanaloga Glinide (u.a. F, I, E, CH, S, A, Japan) Glitazone VO-Ausschluss, AM-RL Anlage III (teilweise) Seite , Thomas Müller

6 Wirkstoffe zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Marktverfügbarkeit (2) Wirkstoff Marktverfügbarkeit Deutschland Marktverfügbarkeit international Gliptine Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Gliflozine - Dapagliflozin - Canagliflozin Inkretinmimetika - Exenatide - Liraglutid - Lixisenatid (Market-Exit) (keine EU-Zulassung) (v.a. als Zweitlinientherapie in Kombination mit Metformin oder SH) USA (v.a. als Zweitlinientherapie in Kombination mit Metformin) USA (v.a. als Drittlinientherapie) (v.a. als Drittlinientherapie) EU, Mexico, Japan, Australien; USA Seite , Thomas Müller

7 Therapiealgorithmus der NVL (1) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version Seite , Thomas Müller

8 Therapiealgorithmus der NVL (2) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version Seite , Thomas Müller

9 Bisherige Bewertungen des G-BA Wirkstoffe Metformin Sulfonylharnstoffe (SH) - Glibenclamid/Glimepirid Insulin - Humaninsulin - Insulinanaloga Gliptine Glinide Glitazone Inkretinmimetika Mittel der 1. Wahl ( DMP Diabetes, Therapiehinweise Sitagliptin/Vildagliptin) FB-Gruppen (Metformin, SH, Humaninsulin ) Verordnungseinschränkungen schnell wirkende/lang wirkende Insulinanaloga - AM-RL, Anlage III Therapiehinweis Sitagliptin/Vildagliptin; Nutzenbewertung nach 35a SGB V Stellungnahmeverfahren zur Forderung ergänzender versorgungsrelevanter Studien VO-Ausschluss - AM-RL, Anlage III Therapiehinweis Exenatide Seite , Thomas Müller

10 Bisherige Verfahren der frühen Nutzenbewertung nach 35a SGB V Antidiabetika (1) Wirkstoffgruppe Zusatznutzen Begründung Gliptine Saxagliptin Sitagliptin Gering (Anhaltspunkt) Verbesserung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien) Befristung der Beschlüsse, da Langzeitdaten zur (kardiovaskulären) Sicherheit fehlen Vildagliptin Linagliptin Kein Zusatznutzen Valide Endpunktbewertung nicht möglich Intensive SH-Titration niedrige HbA1c- Ausgangswerte z.t. Signifikante Unterschiede im HbA1c- Verlauf fehlende Langzeitdaten Seite , Thomas Müller

11 Bisherige Verfahren der frühen Nutzenbewertung nach 35a SGB V Antidiabetika (2) Wirkstoffgruppe Zusatznutzen Begründung Gliflozine Dapagliflozin Kein Zusatznutzen indirekte Vergleiche nicht geeignet Nicht-zulassungskonforme Anwendungen/Dosierungen Intensive SH-Titration generelle Sicherheitsbedenken Fehlende Langzeitdaten Inkretinmimetika Lixisenatid Kein Zusatznutzen indirekte Vergleiche nicht geeignet heterogene Patientenkollektive Nicht-zulassungskonforme Dosierungen Abweichung von der zvt Keine Studien für (in-)direkten Vergleich identifiziert (Zweifachkombination mit oralen AD) Fehlende Langzeitdaten Seite , Thomas Müller

12 Outcome-Studien (1) Intervention Studiendesign Endpunkte Ergebnis SAVOR TIMI Saxagliptin + Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie Phase IV RCT, doppelblind Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 +/- antidiab. Vortherapie, mit kardiovaskulärer Erkrankung/Risikofaktoren Primär: Kombinierter Endpunkt aus kardiovask. Mortaliät, nichttödlichem Schlaganfall, nichttödlichem Myokardinfarkt Weitere: primärer EP + Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz, koronarer Revaskularisierung, instabiler Angina pectoris; UEs, Hypoglykämien, maligne Tumore Nicht-Unterlegenheit von Saxagliptin beim primären Endpunkt Finaler Studienbericht 1. Q 2014 Seite , Thomas Müller

13 Outcome-Studien (2) Intervention Studiendesign Endpunkte Ergebnis TECOS Sitagliptin + Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie Phase III RCT, doppelblind, Patienten + antidiab. Vortherapie, mit kardiovaskulärer Erkrankung/Risikofaktoren Primär: kardiovaskuläre Ereignisse Studienende ca. 12/2014 ELIXA Lixisenatid vs. Placebo Phase III RCT, doppelblind, ca Patienten nach akutem Koronarsyndrom Primär: Kombinierter Endpunkt aus kardiovask. Mortaliät, nicht-tödlichem Schlaganfall, nichttödlichem Myokardinfarkt, Hospitalisierung wg. instabiler Angina pectoris Studienende ca. 1/2015 Seite , Thomas Müller

14 Jahrestherapiekosten Wirkstoff Bewertete Wirkstoffe Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Dapagliflozin Lixisenatid Zweckmäßige Vergleichstherapie Metformin Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) Humaninsulin Kosten pro Patient pro Jahr (Monotherapie) Seite , Thomas Müller

15 Patientenzahlen Diabetes mellitus Typ 2 Therapiesituation Monotherapie - bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Diät/ Bewegung und Metformin-Unverträglichkeit Duale Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff - bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Metformin/Sulfonylharnstoff Dreifach-Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff - bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit diesen Antidiabetika Kombinationstherapie mit Insulin - bei unzureichender Blutzuckerkontrolle mit Insulin allein Anzahl der Patienten ca ca , davon ca mit Metformin-Unverträglichkeit ca ca (nach G-BA-Beschlüssen 35a SGB V) Seite , Thomas Müller

16 Bisherige Beratungsverfahren nach 35a SGB V ( 8 AM-NutzenV) Indikation Diabetes Jahr Anzahl Beratungsverfahren gesamt (absolut) Anzahl Anzahl Beratungsverfahren Beratungsverfahren Indikation Diabetes (absolut) Vor Phase III = 223 = 19 Stand:21. November 2013 Seite , Thomas Müller

17 Festbetragsgruppen zu Antidiabetika Glibenclamid, Gruppe 1 und 2, in Stufe 1 Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp, Gruppe 1, in Stufe 2 (Carbutamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Tolbultamid) Metformin, Gruppe 1, in Stufe 1 Insuline, Gruppe 1 und 2, in Stufe 2 Laufendes Stellungnahmeverfahren: Humaninsuline, Gruppe 1 bis 3, in Stufe 1 Seite , Thomas Müller

18 Glinide - Forderung von ergänzenden versorgungsrelevanten Studien Verordnungseinschränkung mit Beschluss vom 17. Juni 2010 therapeutischer Nutzen nicht nachgewiesen Beanstandung durch das BMG keine hinreichenden Belege für die erforderliche vergleichende Bewertung der Unzweckmäßigkeit oder Unwirtschaftlichkeit gegenüber Therapiealternativen ermittelt Forderung von ergänzenden versorgungsrelevanten Studien nach 92 Abs. 2a SGB V zur Bewertung der Zweckmäßigkeit von Nateglinid und Repaglinid Benehmensherstellung mit AkdÄ, derzeit Auswertung des Stellungnahmeverfahrens nach 92 Abs. 3a SGB V pu hat innerhalb eines Jahres nach Beschlussfassung nachzuweisen, dass er mit der Studie begonnen hat Seite , Thomas Müller

19 Glinide - Forderung von ergänzenden versorgungsrelevanten Studien Randomisierte, direkt vergleichende Studien zu patientenrelevanten Endpunkten Repräsentativ und relevant für die übliche Behandlungssituation Komparatoren Sulfonylharnstoffe / Metformin Primäres Untersuchungsziel: kombinierter Endpunkt aus Myokardinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulärer Mortalität (weitere Endpunkte: Gesamtmortalität, mikrovaskuläre Folgekomplikationen, Hypoglykämien, Lebensqualität, weitere makrovaskuläre Folgekomplikationen) Seite , Thomas Müller

20 Glinide - Forderung von ergänzenden versorgungsrelevanten Studien Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes : Erkenntnisse zum Nutzen über die Wirkung auf klinische Endpunkte liegen für Glinide nicht vor Wirkung und Nebenwirkungen von Gliniden ähnlich den Sulfonylharnstoffen hinsichtlich Auftreten von Hypoglykämien, Gewichtszunahme, Lebensqualität und Therapiezufriedenheit kein gesicherter Vorteil gegenüber Vergleichsmedikamenten als Langzeittherapie nicht vorteilhaft gegenüber Sulfonylharnstoffen Einsatz nur in Ausnahmenfällen empfohlen Seite , Thomas Müller

21 Glitazone Verordnungsausschluss in Anlage III AM-RL Verordnungsausschluss Anlage III Nr. 49 AM-RL (Beschluss vom 17. Juni 2010) Grundlage IQWiG-Abschlussbericht A05-05A Zusatznutzen anhand patientenrelevanter Endpunkte gegenüber bestehenden Therapiealternativen nicht belegt, demgegenüber Hinweise und Belege für schwerwiegende schädliche Wirkungen (u.a. Herzinsuffizienz, schwerwiegende kardiale Ereignisse, Knochenfrakturen) Einsatz der Glitazone unzweckmäßig Seite , Thomas Müller

22 Frühe Nutzenbewertung Erste Bilanz (1) Differenzierte, evidenzbasierte und öffentlich-verfügbare Bewertungen von neuen Wirkstoffen zur Markteinführung Stellungnahmeverfahren unter Beteiligung von pharm. Unternehmen, klinischen Experten, wissenschaftlichen Fachgesellschaften Beratungen bieten Kommunikationsplattform zwischen G- BA, Zulassungsbehörden und pharmazeutischen Unternehmen und ermöglichen frühe Berücksichtigung von Aspekten des Zusatznutzens bei der Studienplanung Seite , Thomas Müller

23 Frühe Nutzenbewertung Erste Bilanz (2) AMNOG / Frühe Nutzenbewertung wirkt nicht als Innovationsbremse Frühe Nutzenbewertung fördert Diskussion und Transparenz zum Wirkstoff bereits in Markteinführungsphase Intensive Diskussionen um offene medizinischwissenschaftliche Fragen und Werte-Entscheidungen Ergebnisse sind (unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Rahmenbedingungen) international vergleichbar Bewertung und Beschluss zum Zusatznutzen ist objektive und konsistente Grundlage für nachfolgende Preisfindung Seite , Thomas Müller

24 Frühe Nutzenbewertung Erste Bilanz (3) Aber auch kontinuierliche Entwicklung und weitere Lernschritte: Dossierpflicht für Kombinationen bekannter Wirkstoffe mit neuem Unterlagenschutz? Diskussion um Stellenwert und Verhältnis von Überleben, Surrogaten wie progressionsfreies Überleben, Morbiditätsendpunkten und Lebensqualität Umgang mit Last-Line -Patientengruppen bei fehlender Evidenz? Stellenwert der Wirkstoffe in der Versorgung bei Patientengruppen ohne Zusatznutzen (Wirtschaftlichkeit?) Umgang mit Add-on Zulassungen Umgang mit Orphan Drugs über 50 Mio. Umsatz? Seite , Thomas Müller

25 Arzneimittel / Koalitionsvertrag (Stand ) (1) Zusammenspiel von Nutzenbewertung und anschließenden Preisverhandlungen ist grundsätzlich lernendes System, das bei Bedarf weiterentwickelt wird. Gesamter Bestandsmarkt nach 35a Abs. 6 wird beendet. Dies gilt auch für laufende Verfahren. Preismoratorium nahtlos fortführen, Herstellerrabatt auf verschreibungspflichtige Arzneimittel ( 130a Abs. 1. SGB V) ab 2014 auf 7 % erhöhen. Phase freier Preisbildung wird nur einmalig eingeräumt, nämlich bei der Bewertung der Neuheit eines Wirkstoffs. Seite , Thomas Müller

26 Arzneimittel / Koalitionsvertrag (Stand ) (2) In Zukunft soll regelhaft mindestens ein Vertreter einer Mitgliedskasse des GKV-Spitzenverbandes an den Preisverhandlungen teilnehmen, um den Versorgungsaspekt zu stärken. Erstattungsbetrag ist Grundlage für Berechnung der Zu- und Abschläge in den Vertriebsstufen. Ausweisung eines Listenpreises durch den pu bleibt davon unberührt. G-BA wird mit der Erarbeitung einer sogenannten Substitutionsliste beauftragt, auf der Medikamente aufgeführt sind, die im Rahmen von Rabattverträgen nicht ausgetauscht werden dürfen. Seite , Thomas Müller

27 Ergebnisse des ersten Bestandsmarktaufrufs (1) Wirkstoff Anwendungsgebiet Zeitpunkt zur Dossiervorlage Denosumab* Osteoporose; Knochenmetastasen Parathyroidhormon, rekombiniert Osteoporose Rivaroxaban* Vorhofflimmern, Prophylaxe Schlaganfall und kardioembolische Erkrankungen; Tiefe Venenthrombose Dabigatran Vorhofflimmern, Prophylaxe Schlaganfall und kardioembolische Erkrankungen; Tiefe Venenthrombose * Initialwirkstoffe Seite , Thomas Müller

28 Ergebnisse des ersten Bestandsmarktaufrufs (2) Wirkstoff Anwendungsgebiet Zeitpunkt zur Dossiervorlage Liraglutid* Diabetes mellitus Typ Exenatid Diabetes mellitus Typ Agomelatin* Depression Tapentadol* Starke, chronische Schmerzen Oxycodon-/Naloxonhydrochlorid Starke, chronische Schmerzen Tocilizumab* Rheumatoide Arthritis Golimumab Rheumatoide Arthritis; Arthritis psoriatica; Ankylosierende Spondylitis Certolizumab pegol Rheumatoide Arthritis * Initialwirkstoffe Seite , Thomas Müller

29 Ergebnisse des zweiten Bestandsmarktaufrufs (1) Wirkstoff Anwendungsgebiet Zeitpunkt zur Dossiervorlage Azacitidin* Myelodysplastische Syndrome; chronische myelomonozytäre Leukämie; akute myeloische Leukämie Histamin Akute myeloische Leukämie Pazopanib* Nierenzellkarzinom; Weichteilsarkom Sunitinib Nierenzellkarzinom; gastrointestinale Stroma-tumore; pankreatische neuroendokrine Tumore Temsirolimus Nierenzellkarzinom; Mantelzellkarzinom Bevacizumab Nierenzellkarzinom; Kolon- oder Rektumkarzinom; Mammakarzinom; nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom; Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, Peritonelakarzinom Tasonermin Weichteilsakrom Trabectedin Weichteilsakrom; Ovarialkarzinom Seite , Thomas Müller * Initialwirkstoffe

30 Ergebnisse des zweiten Bestandsmarktaufrufs (2) Wirkstoff Anwendungsgebiet Zeitpunkt zur Dossiervorlage Dutasterid + Tamsulosin* Benigne Prostatahyperplasie Dronedaron* Vorhofflimmern Lenalidomid* Multiples Myelom; myelodysplastische Syndrome Bortezomib Multiples Myelom * Initialwirkstoffe Für Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens gelten 35a Abs.6 S.3 i V m Abs. 1 Satz 10 bis 12 SGB V (Azacitidin, Histamin, Temsirolimus, Trabectedin, Lenalidomid) Seite , Thomas Müller

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