ist, die Fälschungssicherheit von Arzneimitteln

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1 Fokus: Verpackung Fälschungssicherheit von Arzneimitteln Fragestellungen rund um die Planung eines Serialisierungssystems Heiko Kröber on/off it-solutions gmbh, Wunstorf Korrespondenz: Heiko Kröber, on/off it-solutions gmbh, Niels-Bohr-Str. 6, Wunstorf; Zusammenfassung Inhalt dieses Beitrags soll die systemneutrale Betrachtung typischer Fragestellungen bei der Planung eines Serialisierungssystems sein. Er soll darstellen, welche Fragen durch den Planer zu berücksichtigen bzw. welche Entscheidungen zu treffen sind. Denn aus der Richtlinie 2011/62/EU vom 8. Juni 2011 ergeben sich detaillierte Anforderungen zur Erhöhung der Fälschungssicherheit von Arzneimitteln. Hier spielt insbesondere die Forderung eine Rolle, fälschungsgefährdete Arzneimittel mit einem Sicherheitsmerkmal zu versehen, um es Händlern zu ermöglichen, die Echtheit eines Arzneimittels durch die Identifizierung einzelner Packungen zu verifizieren. Einleitung Über die Frage, warum Serialisierung in der Pharmaindustrie wichtig ist, was sie bewirken soll und welche gesetzlichen Vorgaben zu berücksichtigen sind, existieren bereits zahlreiche Publikationen. Die Kernforderung ist, die Fälschungssicherheit von Arzneimitteln erheblich zu verbessern. Die dafür notwendigen Anforderungen lassen sich in fünf Punkten zusammenfassen:. Zertifizierung = Sicherstellung der Nachweisbarkeit der kompletten Lieferkette vom Hersteller zum Patienten und umgekehrt. Validierung = Sicherstellung, dass die Serialisierungsdaten zum Produkt passen. Komplettkontrolle = Sicherstellung, dass alle Produkte serialisiert wurden und keine nicht verbrauchten Verpackungsmittel mit Serialisierungskennzeichen missbraucht werden können. Vollständigkeit = Sicherstellung, dass die Serialisierungsdaten bei Weitergabe zusammengeführt werden. Dokumentation = Sicherstellung einer vollständigen und korrekten Produktdokumentation Die hohe Komplexität der Anforderungen zeigt sich jedoch häufig erst bei der direkten Umsetzung von Projekten. Bei näherer Betrachtung wird schnell klar, dass sehr vielschichtige Fragen auftreten und die Beantwortung einzelner Punkte oft weitere Fragen aufwirft. Zusätzlich müssen die Prozesse zukunftsorientiert betrachtet werden, also über den Gesamtlebenszyklus der Verpackungsanlage hinweg. Das führt zu der Notwendigkeit, dass viele Detailfragestellungen bereits in der Planungsphase betrachtet und beantwortet werden müssen. Eine mögliche Strukturierung könnte sein: 1. Produkt und Verpackung 2. Lieferkettenbezogene Fragestellungen 3. Anlagenstruktur 4. Technologie 5. System und Hersteller 6. Umsetzung und Inbetriebnahme Im Folgenden soll ein unterstützender Überblick gegeben werden, ohne Key Words. Serialisierung. Fälschungssicherheit. Kennzeichnungsdaten. Kennzeichnungstechnologien. NTIN. DataMatrix-Code. Barcode. RFID. E-Pedigree. GS1-Standard. Line Controller Heiko Kröber Autor Heiko Kröber ist Dipl.-Ingenieur (FH) für Automatisierungstechnik. Nach seiner Ausbildung zum Elektriker mit anschließend erfolgreich abgeschlossener Meisterschule absolvierte er ein Studium der Elektrotechnik (Fachrichtung Automatisierungstechnik) an der Hochschule Harz in Wernigerode. Seine Diplomarbeit schrieb er bei der WIMATEC GmbH Augsburg und wurde im Anschluss als fester Mitarbeiter der on/off engineering gmbh im Büro Augsburg übernommen. Nach verschiedenen Stationen in der on/off engineering gmbh wechselte er innerhalb der on/off group zum Jahresbeginn 2015 zur on/off it-solutions gmbh und ist im Büro Wunstorf als Technischer Leiter und Prokurist angestellt. 192 Kröber Fälschungssicherheit von Arzneimitteln ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 jedoch den Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben. 1. Produkt und Verpackung Im Rahmen der Anlagenplanung muss hinsichtlich Anzahl und Typ definiert werden, welche Produkte überhaupt auf der Anlage produziert werden sollen. Weiter ist zu klären, welche kennzeichnungspflichtigen Verpackungsebenen je Produkt zu berücksichtigen sind: Blister, Faltschachtel, Bündel, Karton, Palette? Daraus ergeben sich Anzahl der Kennzeichnungen und die Aggregationstiefe. Ebenfalls beantwortet werden sollte die Frage hinsichtlich des Durchsatzes, der je Verpackungsebene erreicht werden soll, um eine Berechnung der notwendigen Erfassungs-, Kontrollund Übertragungsgeschwindigkeiten durchführen zu können. Weiterführende Fragen: 1. Wann, wo und wie wird die Kennzeichnung aufgebracht? Zu klären sind der Ort auf der Verpackung, die Größe und ob Etikett oder Druck verwendet werden soll. 2. Wie wird deren Lesbarkeit kontrolliert? Als Option sind hier abhängig auch von der Art der Kennzeichnung z. B. Barcodeleser, Kameras oder RFID-Lesegeräte (Radio Frequency Identification) verwendbar. 3. Sollen auftragsbezogen vorbedruckte Verpackungen verwendet werden oder erfolgt eine Bedruckung während des Verpackungsprozesses? Bei der Verwendung vorbedruckter Verpackungen ist sicherzustellen, dass die richtigen Verpackungen für den jeweiligen Auftrag an der Verpackungsanlage sind. Ebenfalls muss geklärt werden, wie mit überzähligen Verpackungen umgegangen wird, so dass diese nicht in den Umlauf gelangen können. Deren Vernichtung muss dokumentiert werden. 4. Wie viele Verpackungen und damit auch Seriennummern müssen Abb. 1: Typische Lieferkette (Quelle alle Abbildungen: on/off it-solutions gmbh). als Reserve bei einem Auftrag mit einer bestimmten Zielmenge vorgesehen werden? 5. Welche Ausnahmen muss das System abdecken? Als Beispiele seien hier Muster, defekte Verpackungen, Neuverpackung, unlesbare Barcodes und auch die mögliche kontrollierte Wiedereinschleusung genannt. 2. Lieferkettenbezogene Fragestellungen Auch im Rahmen der Betrachtung der Lieferkette (Abb. 1) gibt es diverse Themenkomplexe, deren Inhalte während der Planung geklärt werden müssen:. Wie ist die Lieferkette der verpackten Produkte strukturiert wie oft müssen also neue Daten erfasst oder weitergegeben werden?. Welche Schnittstellen und Übergabepunkte sind zu berücksichtigen?. Welches sind die Zielmärkte der Produkte? Diese Frage bestimmt auch, welche behördlichen Vorgaben zu berücksichtigen sind. Diese fallen weltweit sehr unterschiedlich aus. Die Klärung dieser Punkte zieht weitere Fragen nach sich:. Welche Kennzeichnungsdaten sind notwendig? Produktnummer, Seriennummer, Herstell- und Verfallsdatum. Welche Kennzeichnungstechnologien sind zu verwenden? NTIN (National Trade Item Number), DataMatrix- Code, RFID, Barcode, Klartext (Abb. 2). Sind weitere behördliche Vorschriften zu berücksichtigen? Nummernreihenfolge in Serie oder zufällig, Bezug der Nummern, Dauer der Datenhaltung, Nachweispflichten Zu beachten sind hierbei zwei Systematiken:. epedigree oder elektronischer Stammbaum ist ein elektronischer Datensatz, welcher genaue und vollständige Informationen über jede einzelne Transaktion innerhalb der umfangreichen Lieferkette über den gesamten Produktzyklus hinweg enthält.. Serialisierung ist der Prozess, bei dem jede kennzeichnungsrelevante Verkaufsverpackung eine eindeutige und rückverfolgbare Seriennummer erhält. Für den länder- bzw. marktübergreifenden (Daten-)Austausch ist es wichtig, internationale Standards (z. B. GS1-Standards) einzuhalten. Da es bisher keine weltweit einheitlichen Standards gibt und die Länderstandards aktuell ebenfalls noch Änderungen unterzogen sind, ergeben sich erhöhte Aufwände, aber auch wesentlich verschärfte Anforderungen an die Sicherheit der Datenübertragungen. In Tab. 1 sind einige Anforderungen verschiedener Länder gelistet. Die Angabe der Zeitpunkte der Umsetzung zeigt, dass das Thema aktuell für viele Pharma-Unternehmen relevant ist. 3. Anlagenstruktur Im Rahmen des Themenfeldes Serialisierung ist es ebenfalls von Bedeu- Abb. 2: Beispiel NTIN und DataMatrix-Code. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Kröber Fälschungssicherheit von Arzneimitteln 193

3 Fokus: Verpackung Tabelle 1 Länderspezifische Serialisierungsanforderungen Land Zeitpunkt tung, ob die Anlage neu gebaut wird oder ob eine vorhandene Anlage nachgerüstet werden soll. Für Neuanlagen bietet eine Reihe von Herstellern von Verpackungsanlagen und andere Systemlieferanten integrierte Lösungen an. Dabei konzentrieren sie sich jedoch auf die eigene Automatisierungsebene. Ein Anbieter für Verpackungslinien z. B. offeriert Lösungen für die Aufbringung und Kontrolle während der Verpackung. Häufig führen z. B. auch Hersteller von MES (Manufacturing Execution Systems) ein Serialisierungsmodul im Portfolio. Für eine umfassende Lösung müssen diese Systeme jedoch miteinander gekoppelt und die Schnittstellen geklärt werden. Typ Kennzeichnung USA ab 2015 Serialisierung (epedigree), GS1 DataMatrix, RFID Kalifornien ab D DataMatrix, RFID, linearer Barcode Brasilien ab 2012 Serialisierung, GS1 DataMatrix, RFID Argentinien ab 2012 Serialisierung (epedigree), GS1 DataMatrix, GS1 128 (linearer Barcode), RFID Europa national Serialisierung, GS1 DataMatrix ab 2016 Belgien umgesetzt Etikettierung, linearer Barcode Deutschland ab 2016 Serialisierung, GS1 DataMatrix Frankreich umgesetzt Online Coding, GS1 DataMatrix Spanien ab 2016 DataMatrix Türkei umgesetzt Aggregation, GS1 DataMatrix, GS1 128 (linearer Barcode) RFID, GS1 SSCC (linearer Barcode) Griechenland/ Italien umgesetzt Etikettierung (Bolino-Etiketten), linearer Barcode Russland ab 2015 Serialisierung (Nr. von Behörde), linearer Barcode Indien 2012 Aggregation, GS1 DataMatrix, GS1 128 (linearer Barcode), RFID, GS1 SSCC (linearer Barcode) China ab 2015 Serialisierung (Nr. von Behörde), linearer Barcode Korea ab 2015 Serialisierung, GS1 DataMatrix Noch komplizierter wird es, wenn eine vorhandene Linie aufgerüstet werden muss, da oft Daten an verschiedene Einzelmaschinen verteilt und von dort auch wieder zusammengeführt und über die vorhandenen Ebenen der Automatisierung MES, Prozessleitsysteme (PLS), Enterprise Resource Planning (ERP) übertragen werden müssen. Typische Lösungen, welche auch bei namhaften Pharmaunternehmen in bestehenden Verpackungslinien eingesetzt werden, sind so genannte Line Controller. Diese werden als zusätzliche Software-Ebene über den Verpackungsmaschinen eingebracht. Sie verteilen Daten an die einzelnen Verpackungsmaschinen und erfassen neben anderen Daten auch die vergebenen Seriennummern. Da ein Line Controller mit allen Verpackungsmaschinen verbunden ist, wird auf dieser Ebene die Aggregation der Daten vorgenommen. Diese werden dann z. B. in Form einer XML-Struktur an hierarchisch übergeordnete Systeme (MES/ERP) übertragen. Häufig ist die Frage zu klären, ob sich die Anpassung der vorhandenen Systeme überhaupt lohnt oder ob eine zusätzliche Standalone-Lösung zu bevorzugen ist, um Schnittstellenprobleme und die Qualifizierungsaufwände zu verringern. 4. Technologien Wesentlicher Aspekt im Rahmen der Serialisierung ist auch die Bestimmung der zu nutzenden Technologien:. Woher kommen die benötigten Daten? Werden sie eigenerzeugt, geben Behörden diese vor oder gibt es weitere Datenquellen? Dies ergibt sich aus den Vorschriften des Ziellandes.. Welche Verfolgungsstrategie muss umgesetzt werden? epedigree?. Welche Schnittstellentechnologien werden angeboten und welche sind vorgeschrieben? Werden XML-Strukturen, Datenbanken oder Dateien verwendet?. Welche Datenmengen sind in welcher Geschwindigkeit zu erwarten?. Wo erfolgt die Aggregation der Daten: Verpackungslinie, Line Controller, PLS, MES?. Wie lange müssen die Daten vorgehalten werden, welches Format soll verwendet werden und wie ist hier das mögliche Backup- und Archivierungskonzept?. Wie wird sichergestellt, dass die Daten immer lesbar bleiben oder wieder in lesbarer Form zur Verfügung gestellt werden können, insbesondere über Zeiträume von bis zu 30 Jahren hinweg?. Wie erfolgt die Datenübertragung an zentrale behördliche Systeme: 194 Kröber Fälschungssicherheit von Arzneimitteln ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 Cloud, Telegramme, Mails, Datenbankkopplung? Diese wichtigen Fragen können heute noch nicht allgemeingültig beantwortet werden, da eine zu große Zahl von Rahmenbedingungen eine Rolle spielt, um zu sinnvollen und aussagekräftigen Lösungen zu gelangen. Als Beispiel seien hier länderspezifische Vorgaben und Gesetze hinsichtlich der Sicherstellung der Lesbarkeit von Daten oder die Vorgaben zur Übermittlung von Daten an behördliche Systeme genannt. Auch das zu verwendende Format der Daten und das Backup-Konzept hängen maßgeblich von der jeweiligen Produktionsanlage ab. Diese exemplarischen Ausführungen verdeutlichen die Komplexität, die bei der Planung einer Anlage hinsichtlich der Serialisierung anlagenspezifisch beachtet werden muss. Eine allgemeingültige Beantwortung der gestellten Fragen ist deshalb nicht möglich. 5. System und Hersteller Bei der Konzeption einer Anlage muss der zuständige Planer bereits im Vorfeld evaluieren, welche Systeme am Markt verfügbar sind sowie welche Lieferanten welche Funktionsumfänge und Schnittstellen bieten. Viele Hersteller platzieren auf ihren Webseiten Informationen über ihre bereits umgesetzten Lösungen. Hier finden sich auch häufig Hinweise auf die Anforderungen bei der Serialisierung allgemein. Es lohnt sich also, vor der Einführung eines Systems bzw. einer Verpackungslinie zu recherchieren. Ein weiterer wichtiger Aspekt zur Entscheidungsfindung für oder gegen einen Hersteller bzw. ein System ist die vorhandene Erfahrung auf dem Gebiet der Verpackungslinien im pharmazeutischen Bereich. Bietet der Hersteller ein eigenes, integriertes Serialisierungssystem an oder arbeitet er mit einer Partnerfirma zusammen? DIE ZEIT WIRD KNAPP JETZT SERIALISIEREN! Immer mehr staatliche Regularien schreiben vor, dass Arzneimittel serialisiert und deren Rückverfolgbarkeit über Track & Trace-Prozesse gewährleistet werden müssen. Entsprechende Gesetze werden in Kürze in der EU und den USA in Kraft treten in China ist Serialisierung bereits Pflicht. Entdecken Sie jetzt MedTracker Die modulare und zukunftssichere Software-Lösung zur Steuerung und Überwachung Ihrer Serialisierungs- und Track & Trace-Prozesse für jedes Land. Unser Team informiert Sie gerne: MedTracker erleben: Durch die fortschreitende Globalisierung und die länderübergreifende Produktion kann die internationale Erfahrung des Partners ebenfalls von großer Bedeutung sein. System und Hersteller sind zwei grundlegende Pfeiler im Gesamtkonzept einer Anlage. Daher ist die sorgsame und umfassende Klärung dieser Punkte von fundamentaler Bedeuür den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only in Nürnberg Halle 3A Stand 417

5 Fokus: Verpackung tung bei der Planung einer Anlage auch in Hinblick auf das Thema Serialisierung. Nur wenn diese beiden Pfeiler den Anforderungen der Serialisierung erfolgreich zuarbeiten und diesen entsprechen, kann der Projekterfolg und damit auch die endgültige Kundenzufriedenheit sichergestellt werden. und Beutel abgefüllt werden. Diese werden in Kartons verpackt und die Kartons dann auf Paletten gestapelt, gestretcht und ins Lager gefahren. Von dort erfolgt die Auslieferung über ein Transportunternehmen zu den Endkunden. Der Hersteller ist global tätig. Es wurde beschlossen, die Anforderungen der Serialisierung in der Herstellung innerhalb der Automatisierungssysteme durchzuführen und für die Verpackungslinien einen Lieferanten für alle Verpackungsmaschinen zu beauftragen. Um alle Linien gleichmäßig mit Daten zu versorgen, wurde die Verwendung mehrerer Line Con- 6. Umsetzung und Inbetriebnahme Bei der Umsetzung, Inbetriebnahme und Qualifizierung der Systeme spielen GMP-Grundlagen (Good Manufacturing Practice) eine wichtige Rolle. Hier sind vor allem Aufwände für Tests und deren Dokumentation zu berücksichtigen und einzuplanen: Factory Acceptance Test (FAT), Site Acceptance Test (SAT), Installation Qualification (IQ), Operation Qualification (OQ). Weiterhin ergeben sich Herausforderungen durch eine notwendige Zusammenarbeit verschiedener Lieferanten, z. B. für Abstimmungen und gemeinsame Tests. Die Umsetzung der Anforderungen, vor allem auch in bestehenden Anlagen, stellt auch an die Bediener höhere Erwartungen. Diese müssen in der Anwendung der neuen Funktionen und Regelungen geschult werden. Die Schulung sollte in Zusammenarbeit mit dem Systemlieferanten geplant und am System selbst durchgeführt werden. Auch in diesem Themenbereich der Umsetzung und Inbetriebnahme wird deutlich, dass eine generalisierende Antwort nicht möglich ist. Hier kann lediglich aufgeführt werden, welche Punkte im Rahmen einer Planung Berücksichtigung finden sollten. 7. Fallbeispiel Anhand eines Fallbeispiels, welches auf einem umgesetzten Projekt beruht, soll hier eine mögliche Umsetzung verdeutlicht werden. Der Produkthersteller stellt Liquida her, welche auf mehreren Linien in Flaschen Tabelle 2 Systemhierarchie System ERP MES Line Controller Verpackungslinie Aufgabe Verwaltung und Vorgabe der Start-Seriennummer je Auftrag und Linie, Weiterleitung der rückgemeldeten Serialisierungsdaten Übernahme der Start-Seriennummern vom ERP und Verteilung je nach Auftrag an die Line Controller, Empfang und Weiterleitung der rückgemeldeten Serialisierungsdaten an ERP Übernahme der Start-Seriennummern vom MES und Verteilung auf die Verpackungslinien, Empfang der verwendeten Serialisierungsnummern auf jeder Verpackungsebene, Aggregation der Daten und Weiterleitung der aggregierten Daten an das MES bei Fertigstellung einer Palette Übernahme der Start-Seriennummern, Verwendung und Generierung der weiteren Seriennummern, Aufdruck der Kennzeichnung (hier DataMatrix-Code und Klartext), Kontrolle der Lesbarkeit, Rückgabe der Einzelseriennummern und der letzten verbrauchten Seriennummer Abb. 3: Beispiel Verpackungshierarchie. 196 Kröber Fälschungssicherheit von Arzneimitteln ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 troller in Form einer Automatisierungslösung integriert je einer für Flaschenproduktion und für Beutelproduktion. Damit ergab sich eine Systemhierarchie bezüglich der Serialisierung (Tab. 2). Verwendet wurde der GS1-Standard wie in Abb. 3 dargestellt. Die Seriennummer enthielt unter anderem auch ein Linienkennzeichen. Die Daten wurden anschließend in Form eines DataMatrix-Codes aufgebracht. Die Kontrolle wurde über in der Anlage installierte Barcodelesegeräte umgesetzt. Damit ergab sich über die Verpackungsebenen die in Abb. 3 gezeigte Struktur. Technologisch mussten weiter die Schnittstellen zwischen den Systemen betrachtet werden. Hier wurde festgelegt, dass zur Nutzung von Synergien die Automatisierungslösung der Verpackungslinie und der Line Controller von einem Automatisierungslieferanten verwendet werden sollten. Dies ermöglichte eine schnelle Übertragung der Einzelseriennummern. Die Seriennummern eines Kartons und der enthaltenen Flaschen wurden in einem Telegramm übertragen und im Line Controller in einer Datenbank zwischengespeichert. Ein zweites Telegramm wurde generiert, wenn eine Palette fertiggestellt wurde. Dieses enthielt dann die Seriennummer der Palette und aller zugehörigen Kartons. Im Line Controller fand dann die Aggregation der Daten statt. Die Daten der fertiggestellten Palette wurden dann in Form einer XML-Struktur an das MES und von dort aus an das ERP-System übergeben und in der Datenhaltung des Line Controllers gelöscht. Die XML-Struktur veranschaulicht stark vereinfacht Abb. 4. <Palette Nr= Seriennummer > <Karton Nr= Seriennummer > <Beutel> Seriennummer</Beutel> <Beutel> Seriennummer</Beutel> </Karton> </Palette> Abb. 4: XML-Struktur einer produzierten Palette. Blieben am Ende eines Auftrages Kartondaten in der Datenhaltung des Line Controller zurück, wurden diese erfasst und zur Prüfung an das Qualitätsmanagement (QM) weitergeleitet. Dies kann z. B. bei Beschädigung eines Kartons geschehen, wenn die Flaschen oder Beutel einer Wiederverpackung zugeführt wurden. Alle Sonderfälle wie Proben, Rückstellmuster, Wiedereinschleusungen wurden auf Line-Controller-Ebene abgefangen. Besuchen Sie uns auf der LABELEXPO Europe 2015, Halle 11, Stand C40 Haftkleber HERMAsuperPerm (63S) Speziell entwickelt für Anwendungen mit extrem hoher Endhaftung (wird nach 24h erreicht). Extrem hohe Haftung! For private or internal corporate use only Anwendungsbereiche: Originalitätsverschluss Erstöffnungsnachweis (Tamper-Evident) Langzeitkennzeichnung Steuerbanderole Siegeletikett Mehr Informationen unter: Wir möchten explizit darauf hinweisen, dass es sich hierbei um eine reine Fotomontage handelt. Wir sind gegen jegliche Art von Tiermisshandlung. Coating your success