Genetische Variabilität

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1 Genetische Variabilität 1. SNPs Indels 1000 Genom Program 2. Kodierende sequenzen 3. Cis-regulatorische Sequenzen 4. Trans-regulatorische Sequenzen 5. Alternative Prozesse 6. Kopien Anzahlvariationen (CNV) 7. usw.

2 Variabilität Phänotypische Variabilität= Genetische Variabilität + Umgebung Die Wirkung der Umgebung häng vom Merkmal ab: die Umgebung Beeinflusst das Verhalten stärker, als die körperlichen Merkmale 2

3 Ursprung der genetischen Variabiltät Vielfalt der Phänotypen (innerhalb einer Art und zwischen den Arten) Die Vielfalt ist der Rohstoff der Evolution Genetische Variabilität: 1.In der kodierenden Region der Gene 2.In der nicht-kodierenden regionen der DNA 3.Im Struktur der ncrnas 4.In der Regulatorregion der Gene 5.In der alternativen mrna-reifung 6.Kopiennummer-Variationen 7.In den Gennetzwerken 8.Im Chromosomenstruktur 9.In der epigenetischen Regulierung 10.In den Proteinmodifikationen PhänotypischeVariabil ität: I. Morphologisch II. Physiologisch III. Im Verhalten IV. Krankheiten 3

4 Die Nutzen der genetischen Rekombination Die Nutzen der sexuellen Reproduktion 1. Erhöht die genetische Variabilität der Nachkommen und der Population. 2. Die voneinander unabhängig entstandenen nützlichen Mutationen können in einem Genom vereint werden. (Bei asexuellen Reproduktion es ist unmöglich.) 4

5 Genetischer Hintergrund der Phänotypvariationen Was erklärt die intraspezifische Variabilität? 1. Genfunktionstheorie: Unterschiede in der Genfunktion 2. Genregulationstheorie:Unterschiede in der Genregulierung 5

6 1. Genetische Variabiltät (1) Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, Single Nucleotide Polymorphismus) (2) Indels (Deletionen oder Insertionen) (3) Chromosomenaberrationen (4) Kopienzahlvariationen (CNV, copy number variations) 6

7 SNPs, Indels, CNVs und Chromosomenaberrationen: Das HapMap und das 1000-Genom-Projekt HapMap Projekt: SNP Kartierung der menschlichen Population ( ) 3,1 Millionen SNPs, 270 Menschen 1000 Genom Program: 15 Millionen SNPs, 1 Million kurze Indels, Chromosomenaberrationen ( ) Niedrige Ganauigkeit: alle Genome 3x (30x wäre notwendig!) Alle haben durchschnittlich 75 verschiedene Genvarianten, die eine Neigung zu einer Krankheit verursachen 7

8 Kopienzahlvariationen (CNVs) Gen 1 Durchschnittlich: 100 Variationen/Person Durchschnittslänge: 250,000 Bp (Genlänge ca. 60,000 Bp) Gen 1 Gen 1 Selten: frühe Embryogenese, Zellzyklus Häufig: Immunsystem, Gehirnentwicklung Krankheiten: Neuronale Krankheiten, z.b. Parkinson und Alzheimer gén 1 gén 2 gén 3 gén 4 Gen 1 Gen 4 8

9 Variabilität in der kodierenden Regionen der Gene P P P P Gen A Gen A Gen A Gen A Individuen Enhancers Promotoren Verschiedene funktionelle 9 Varianten des A Gens

10 Variabilität in der kodierenden Regionen 1. Punktmutation, Indel: der Gene 0,1 0,5%, beeinflusst die phänotypische Variabilität selten. Diese Mutationen sind neutral, oder machen das Gen funktionsunfäig (Krankheit). Sehr selten sind die nützlichen Mutationen z.b.: 1. Hämoglibinvarianten binden O 2 besser bei Arten in den Bergen 2. FoxP2 (Sprache); ASPM (grosses Gehirn), usw. 2. Trinukleotid Wiederholungen: Hunde: phänotypische Variabilität Mensch: nur Krankheitsverursachende Triplet-Veränderungen wurden gefunden 3. Exontausch: Extrem selten, innerhalb einer Art gibt es keine Variabilität 10

11 Genstruktur vs Genregulierung - Sind während der evolution die genetischen Werkzeuge (Gene) besser geworden oder wir arbeiten anders mit den alten Werkzeugen? Evolution? 11

12 Genfunktion oder Genexpression? Ist die Vielfalt der Funktion der Gene/Proteine oder die Vielfalt ihrer Regulierung für die phänotypische Variabilität verantwortlich? 12

13 Neutralitätstheorie Motoo Kimura 1968 Genvarianten (Allele) unterscheiden sich funktionell voneinander nicht! - In den meisten Fällen verändert der Aminosärentausch die Funtionsfähigkeit der Proteine nicht (konservativer Tausch: chemisch ähniche Aminosären verden ausgetauscht) Neutrale Mutationen: (1) Stille Mutationen (2) Austausch chemisch ähnlicher Aminosäuren (3) Mutationen im nichtkodierenden Regionen des Genoms (nicht umbedingt neutral) Neutralismus vs. Selektionismus 13

14 Variabilität der cis-regulatoren Die Variabilität der Regulatorregionen der Gene Individuen Enhancers Promotoren P P P P Gen A Gen A Gen A Gen A Im Maus sind 50% der 2500 sehr konservierten nichtkodierenden Sequenzen sind Enhancers, die die Onthogenese regulieren Die Bindungsstellen der menschlichen Transkriptionsfaktoren funktionieren in Ratten nicht (Chip-on-chip). Es gibt eine riesige Variabilität der Regulatorregionen auch innerhalb einer Art. 14

15 18. Genetische Regulierung ist wicthiger! Die Funktion von vielen Genen wird nur in großen evolutionären Distanzen verändert - Viele homologe Gene (z.b.:hox) des Mauses und der Fruchtfliege sind austauschbar Evolution verändert die Genexpression und nicht die Genfunktion - in verschiedenen Arten, ist das gleiche Gen in verschiedenen Zeitpunkten, in verschiedenen Geweben eingeschaltet und in verschiedenen Mengen expremiert Expression von 1056 Genen im Leber: Die gleiche Genexpression rhesus macaque orangutan chimp human Expression von Transkriptionsfactoren ist verschieden Expression von 12,000 Genen im Gehirn: im Menschen ist die Expression 5,6-mal höcher (human chimp) 15

16 Genetische Regulierung ist wicthiger! 18. Die Streifen der Zebra Streifen iniziiert am (Tag) 21. Die Beine der Schlange Überlappen zwischen Hoxc-6 und Hoxc-8 Induziert die Formation der Rippen Zebra (26 Streifen) 28. Bergzebra (43 Streifen) 35. Schlangen verloren ihre Beine in zwei Schritten: (1) Vorderbeine, (2) dann Hinterbein Grevy s zebra (80 Streifen) Pythons haben verkümmerte Oberschenkelknochen, Vipern haben keine Beine 16

17 Die Veränderung der Onthogenese Neotenie-Hypothese der Menschenbildung Neotenie: Verzögerung der Entwicklung, die juvenilen Merkmale bleiben bis ins Erwachsenenalter bestehen die spärliche Körperbehaarung die Rundung des Kopfes die Größe des Kopfes die kleine Gesichtspartie im Vergleich zum ganzen Kopf 1. Allometrie Das Verhältniss zwischen der Grösse der Körperteile 2. Heterokronie evolutionäre Änderung des zeitlichen Verlaufs der Individualentwicklung Komplexes Phenotyp durch eine Mutation? 17

18 Variabilität der trans-regulatoren Die Variabilität der Regulatorgene 1. Variabilität der Trinukleotid-Wiederholungen in den Regulatorgenen (innerhalb einer Art): - Transkriptionsfaktoren - Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene 2. Variabilität der Phosphorillierungsstellen der Regulatorproteine (zwischen den Arten): - Transkriptionsfaktoren - Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene 3. Andere Typen der Variabilität der Regulatorproteine (zwischen den Arten): - Methylierung, Acethylierung: Epigenetische Varianten -Transport 18

19 Der Fall des Hundes - Genfunktion oder Regulierung? Harold Garner and John W. Fondon Die Varianz in der Sequenz der Transkriptionsfaktoren (Runx-2 Gen) verursacht morphologische Variabilität. Q19A runx-2 gene Q19A bull terrier Q Q Q A A A... CAACAAGCACAAGCAGCA... Q: glutamine A: alanine Die Variabilität der Codierung: Numer der Triplet - repeats (Glutamine, Alanine Wiederholungen) 19

20 Die Variabilität der nichtkodierenden RNAs (ncrnas) Konservierte ncrnas wurden bei während der menschlichen Evolution stark verändert. Beispiel: Har-1 Die Entwicklung des Gehirns Har-2 Die Entwicklung der Finger Adaptive Evolution oder GC-bias? 20

21 2. Epigenetische Variabilität Das epigenetische Program selbst kann variabel sein. Dazu genügt, die epigenetische Veränderung eines einzigen Transkriptionsfaktors, die die Exprimierung vieler Gene beeinflusst. Die Ursachen der Epigenetischen Variabilität: 1. Genetische Ursache: wird vererbt 2. Umweltfaktor: wird nicht vererbt Lcyc Gen des echten Leinkrauts ist 21 methyliert und inaktiv in den Mutanten.

22 Ein Gen hat mehrere Funktionen Alternative Gennutzung Ein Gen trägt verschiedene Informationen von mehreren Proteinen! ein Gen mehrere Proteine Theorie ist das richtige 22

23 18. Variationen in der alternative RNA-Produzierung Alternative Splicing, Poliadenilation, Capping, Promoternutzung In einem Art: nicht wahrscheinlich Inter Arten: keine Datei 23