25.5 Lernen und Gedächtnis

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1 Integrative Funktionen des Gehirns 25.5 Lernen und Gedächtnis Die Fähigkeit, aus Erfahrung zu lernen, die Erfahrungswerte im Gedächtnis zu speichern und bei Bedarf abzurufen, gehört zu den bemerkenswerten Funktionen des Gehirns, ohne die viele der oben erwähnten kognitiven Leistungen nicht möglich wären. Verletzungen oder Erkrankungen des Gehirns, wie zum Beispiel Enzephalitis, Hirntumor, Schlaganfall, Epilepsie, mechanische Erschütterungen oder neurodegenerative Erkrankungen, aber auch Intoxikationen, zum Beispiel infolge chronischen Alkoholismus, können eine schwerwiegende Beeinträchtigung von Lernfähigkeit und Gedächtnis zur Folge haben (Amnesie). Nach Schädigung kann Amnesie in zwei Zeiträumen auftreten: Retrograde Amnesie ist der Verlust an Erinnerungen für die Zeitperiode vor Eintritt eines schädigenden Einflusses, wobei lang zurückliegende Ereignisse häufig im Gedächtnis erhalten bleiben. Anterograde Amnesie bezeichnet den Verlust oder die Verringerung der Fähigkeit, neu aufgenommene Information zu lernen, dauerhaft zu speichern und abrufbereit zu halten. Ein vollständiger Gedächtnisverlust ist selten. In der Mehrzahl der Fälle kommt es zu einer unvollständigen Amnesie, häufig in Verbindung mit anderen kognitiven Defiziten. Als dissoziative Amnesie wird eine meist unvollständige und selektive Amnesie bezeichnet, die sich in der Regel auf das traumatische Ereignis, zum Beispiel einen Unfall, bezieht Gedächtnissysteme Qualitative Kategorien des Gedächtnisses. Beim Menschen werden zwei qualitativ unterschiedliche Kategorien des Gedächtnisses unterschieden (Abb. 25.8): das deklarative (oder explizite) Gedächtnis beinhaltet das Faktenwissen, zum Beispiel über Objekte, Personen, Namen, Zahlen, Ereignisse und deren Bedeutung, das in der Regel in Sprachform wiedergegeben werden kann ( deklarativ ). Das nicht-deklarative (oder implizite) Gedächtnis speichert Informationen über Fähigkeiten, bestimmte Dinge auszuführen oder zu assoziieren, wobei der Abruf häufig unbewusst erfolgt. Das Beispiel des Erinnerns an die Telefonnummer einer bestimmten Person und die Betätigung der Tastatur des Telefons zeigt anschaulich die deklarativen und nicht-deklarativen Gedächtniskomponenten. Dabei ist das deklarative Gedächtnis äußerst flexibel, wird zeit- und erfahrungsabhängig durch Assoziationen entwickelt und im Allgemeinen unter Anwendung individueller kognitiver Strategien (Vergleiche, Schlussfolgerungen) abgerufen. Das nicht-deklarative (implizite) Gedächtnis ist vergleichsweise starr und eng an die Bedingungen gekoppelt, unter denen das Lernen einer bestimmten Aufgabe erfolgte. Das deklarative (explizite) Gedächtnis wird in das semantische Gedächtnis (Wissen von Zeichen, Symbolen, Begriffen) und das episodische Gedächtnis (Wissen von Ereignissen und persönlichen Erfahrungen) unterteilt. Das Wissen um Berlin als Hauptstadt der Bundesrepublik Deutschland und die Erinnerung an den Zeitraum des eigenen Besuchs von Berlin veranschaulichen entsprechend das semantische und das episodische Gedächtnis. Das nicht-deklarative (implizite) Gedächtnis wird in vier Teilsysteme gegliedert: prozedurales Gedächtnis (Lernen von Fähigkeiten, Abläufen und Gewohnheiten), Bahnung (Ergänzung von unvollständig präsentierten Objekten, Worten oder dergleichen aufgrund einer zuvor erlernten Instruktion), nicht-assoziatives Lernen (Veränderung der Antwortstärke auf Reize bei wiederholter Präsentation), und assoziatives Lernen (Lernen der Beziehung zwischen Reizen). Ein Beispiel für das prozedurale Gedächtnis ist das so genannte Spiegelzeichnen, bei dem der Proband lernt, die Konturen einfacher Objekte beim Blick in den Spiegel nachzuzeichnen. Das Phänomen der Bahnung wird in neuropsychologischen Tests in der Regel so gezeigt, dass einem Probanden eine Reihe von Hinweisen (z. B. Worte) präsentiert werden, mit der Aufgabe des Erkennens von Gemeinsamkeiten (z. B. Worte sind Verben). Am nächsten Tag wird der Proband mit einer Reihe von fragmentierten Hinweisen (unvollständig ausgeschriebene Verben) konfrontiert, in denen die tags zuvor präsentierten unter neuen Hinweisen versteckt sind. Die Aufgabe der Vervollständigung der Hinweise wird für die zuvor präsentierten signifikant schneller durchgeführt als für die neuen Hinweise (Viele Lernstrategien machen sich das Phänomen der Bahnung zunutze!). Nichtassoziatives Lernen ist ein adaptives Verhalten, bei dem der Organismus lernt, bedeutungslose Reize bei Wiederholung in reduzierter Form zu beantworten (Habituation), und bei Auftreten eines bedeutsamen Reizes diesen sowie andere, auch weniger bedeutsame Reize verstärkt zu beantworten (Sensitisierung). Ein Beispiel für assoziatives Lernen ist die klassische Konditionierung, bei der ein neutraler Reiz (z. B. ein Lichtsignal) mit einem bedeutungsvollen Reiz (z. B. einem lauten, schreckauslösenden Geräusch; unkonditionierter Reiz) zeitlich gepaart wird, und die alleinige Präsentation des ursprünglich neutralen und nun konditionierten Reizes eine Antwort auslöst (im Beispiel das Lichtsignal eine Schreckantwort). Zeitliche Stadien der Gedächtnisbildung. Zusätzlich zu den qualitativen Kategorien wird das Gedächtnis in zeitliche deklaratives (explizites) Gedächtnis semantisches Gedächtnis episodisches Gedächtnis prozedurales Gedächtnis nicht-deklaratives (implizites) Gedächtnis Bahnung assoziatives Lernen nicht-assoziatives Lernen emotionale Einflüsse motorische Reflexe Habituation Sensitisierung medialer Temporallappen, Hippokampus/Thalamus Striatum Neokortex Amygdala Zerebellum Reflexkreise Abb Systeme des Gedächtnisses, mit Angabe kritisch beteiligter Strukturen. Zu beachten ist, dass lediglich einige der involvierten Schlüsselstrukturen angegeben sind. Nach (28).

2 25.5 Lernen und Gedächtnis 829 Speicherdauer < 1 Sekunde Sekunden/Minuten Stunden, Tage bis Jahre sensorisches Gedächtnis Kapazität groß Selektion Konsolidierung Extraktion Kurzzeitgedächtnis Kapazität gering Arbeitsgedächtnis Langzeitgedächtnis Kapazität groß Wiederholung Abb Stadien des Gedächtnisses, mit Angabe der relativen Speicherkapazität. Information wird im sensorischen Gedächtnis selektiert und extrahiert, in das Kurzzeitgedächtnis überführt und kann durch Zirkulieren ( Wiederholen ) in das Langzeitgedächtnis überführt werden (Konsolidierung). Kategorien eingeteilt. Drei Stadien des Gedächtnisses werden unterschieden (Abb. 25.9). Das sensorische Gedächtnis beschreibt den Vorgang, aktuelle Sinnesinformationen und Erfahrungen für wenige Sekunden in einen Speicher zu überführen. Die Kapazität dieses Speichers ist sehr groß, die Speicherung erfolgt bei Signaleingang, und die Information wird durch Überschreibungen fortlaufend aktualisiert. Das sensorische Gedächtnis vermittelt eine Vorstellung aller gegenwärtigen Ereignisse und schafft damit eine wichtige Voraussetzung, um Aufmerksamkeitssysteme zu aktivieren und Merkmale zu extrahieren. Die selektierte Information wird für die Dauer von Sekunden bis zu mehreren Minuten in das Kurzzeitgedächtnis überführt, einem Speicher begrenzter Kapazität, der die Verbindung von der Gegenwart zur unmittelbaren Vergangenheit herstellt. Ein Beispiel für die Funktion des Kurzzeitgedächtnisses ist die Erinnerung an Ziffern, die nach Präsentation in wahlloser Reihenfolge für wenige Minuten korrekt wiedergegeben werden können, wobei die begrenzte Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses lediglich die Erinnerung von 7 9 Ziffern zulässt. Eine besondere Form des Kurzzeitgedächtnisses ist das Arbeitsgedächtnis, das sowohl für die Bildung als auch für den Abruf von Informationen vor allem des deklarativen (expliziten) Gedächtnisses erforderlich ist. Es stellt eine Art Arbeitsspeicher mit schneller Zugriffsmöglichkeit dar, der Verhalten an veränderte Bedingungen anhand jüngster Erfahrungen anpasst. Die Funktion des Arbeitsgedächtnisses wird bei Betrachtung von zwei Untersystemen des Kurzzeitgedächtnisses deutlich: in der artikulatorischen oder phonologischen Schleife wird Information auf Sprachbasis stumm wiederholt, und im räumlich-visuellen Entwurf, wird die Information zur Kurzzeitspeicherung in räumlich-visueller Form angelegt. Die dritte zeitliche Kategorie von Gedächtnis ist das Langzeitgedächtnis. Es stellt ein dauerhaftes Speichersystem hoher Kapazität dar, in dem die Information über die Dauer von Stunden, Tagen bis Jahren bzw. über die gesamte Lebensdauer gespeichert wird. Der Prozess der Speicherung neuer Information im Langzeitgedächtnis wird als Konsolidierung bezeichnet. Die Konsolidierung wird durch korrespondierendes Zirkulieren der Information im Gedächtnis gefördert ( Wiederholen, Üben ) und besonders dann erleichtert, wenn die neuen Fakten mit Informationskategorien verknüpft werden, die sich bereits im Gedächtnis befinden (Assoziation). Die Prozesse, die die Information in eine dauerhafte Form überführen, werden kollektiv als Encodierung bezeichnet, und die physikalische Repräsentation der Erinnerung an das entsprechende Sinnesereignis ( die Gedächtnisspur ) nennt man das Engramm. Ähnlich der eigentlichen Gedächtnisbildung ist das Vergessen (Extinktion) ein aktiver Prozess im Rahmen der Differenzierung wichtiger und unbedeutender Information. Vergessen erfolgt mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht durch einfaches Abklingen des ursprünglich angelegten Engramms, sondern durch erneute Encodierungsprozesse im Sinne eines Überschreibens. Der Abruf der Information kann wahrscheinlich aus allen Gedächtniskategorien erfolgen, allerdings ist über die zugrundeliegenden Prozesse wenig bekannt. Unabhängig von den zeitlichen und qualitativen Gedächtniskategorien existieren endogene Systeme, die die Gedächtnisbildung während und auch nach der eigentlichen Lernphase beeinflussen können. Diese Systeme der Gedächtnismodulation können auf alle vorgenannten Gedächtniskategorien wirken, allerdings im Allgemeinen nur während einer zeitlich begrenzten Dauer, und sie sind für den Abruf der gespeicherten Information nicht erforderlich. Zum Beispiel wirken Stresshormone wie Glucocorticoide (adrenocorticotropes Hormon), Catecholamine (Noradrenalin, Adrenalin), Opioidpeptide (Endorphine, Enkephaline) und verschiedene Neuropeptide (Vasopression, Substanz P, Cholecystokinin) als endogene Modulatoren des Gedächtnisses. Drogen oder Substanzen, die mit diesen Systemen interagieren, können das Gedächtnis beeinflussen, auch wenn sie nach der Lernphase verabreicht werden. Eine wichtige Struktur zur Vermittlung emotionaler Einflüsse auf die Gedächtnisbildung ist die Amygdala (Corpus amygdaloideum; s. u.) Module des deklarativen Gedächtnisses, Funktionsstörungen und klinische Konsequenzen Wichtige Rückschlüsse auf Module des menschlichen Gedächtnisses wurden aus klinischen Studien abgeleitet, die nach lokalen Schädigungen oder Funktionsstörungen umschriebener Hirnareale eine Beeinträchtigung definierter Gedächtnisleistungen zeigten. Engmaschig untersucht wurde der Patient R. B., der sich im Alter von 52 Jahren nach Herzinfarkt einer Bypass-Operation zu unterziehen hatte. Im Verlauf des operativen Eingriffs trat eine kurze Periode mangelnder Blutversor- Integrative Funktionen des Gehirns 25

3 Integrative Funktionen des Gehirns gung des Gehirns auf (Ischämie, vgl. Kap , S. 871). Nach Beendigung der Operation und Abklingen der Anästhesie wurde eine anterograde Amnesie (s. o.) festgestellt, die über den gesamten Lebenszeitraum nach der Operation anhielt. R. B. hatte einen normalen Intelligenzquotienten, zeigte keine anderen kognitiven Defizite, konnte weiter die täglichen Ereignisse verfolgen und kleine Mengen neuer Information in der gewohnten Weise aufnehmen. Aber schon nach kurzer Zeit hatte er den größten Teil davon vergessen. Bei neuropsychologischen Tests für das deklarative (explizite) Gedächtnis schnitt R. B. regelmäßig sehr schlecht ab, zeigte andererseits bei Tests für das nicht-deklarative (implizite) Gedächtnis unauffällige Ergebnisse. Nachdem R. B. im Jahre 1983 aufgrund seines Herzleidens verstorben war, wurde sein Gehirn detailliert anatomisch-histologisch untersucht. Als einzig signifikanter Befund wurde eine bilaterale Läsion im Bereich des Hippokampus festgestellt, insbesondere ein Zellverlust im Bereich des Rindenbandes (Ammonshorn oder Cornu ammonis, im Feld CA1) über den gesamten rostro-kaudalen Verlauf. Andere Hirnstrukturen waren nicht auffällig verändert. Der Fall des R. B. ist insofern bedeutsam, als er die grundlegend wichtige Rolle des Hippokampus für die deklarative (explizite) Gedächtnisbildung dokumentiert. A Schlüsselstrukturen des Gedächtnisses Gyrus cinguli präfrontaler Kortex Nucl. anterior thalami Aus solchen klinischen Beobachtungen in Verbindung mit neuropsychologischen Untersuchungen sowie Messungen der Hirnaktivität mit Hilfe der nicht-invasiven Bildgebung und der Elektrophysiologie in Patienten und gesunden Probanden wurden Korrelationen zwischen definierten Gedächtniskategorien und der Funktion definierter Hirnregionen aufgestellt. Entscheidende Areale des deklarativen Gedächtnisses im Temporallappen sind die Hippokampusformation sowie die benachbarten Regionen des Gyrus parahippocampalis, des Cortex entorhinalis und des Cortex perirhinalis (Abb A). Diese Strukturen erhalten synaptische Eingänge vor allem auch aus den Assoziationskortizes, in denen die verhaltensrelevanten Elemente extrahiert werden und über den ento- und perirhinalen Kortex die Hippokampusformation erreichen. Bilaterale Läsionen oder andere Funktionsstörungen der hippokampalen, parahippokampalen oder rhinalen kortikalen Regionen im medialen Temporallappen haben im Allgemeinen anterograde Amnesiesyndrome zur Folge (Abb B). Dabei ist bislang nicht bekannt, ob diese Strukturen die Konsolidierung der Gedächtnisinhalte vermitteln oder als eine Art zwischengeschaltete Stufe bei der Gedächtnisbildung fungieren. Hippokampusformation und parahippokampale Regionen sind vor allem an der Entwicklung von Kausalbeziehungen zwischen Informationen, die gleichzeitig in das Gedächtnis überführt oder aus diesem abgerufen werden, beteiligt. Zum Beispiel werden beim Lesen dieses Buchkapitels spezifische Fakten, Details aus Abbildungen, aber auch Informationen über die räumliche Anordnung und das Schriftbild in Beziehung zueinander gesetzt und in das Gedächtnis aufgenommen. Entsprechend erfolgt beim Abruf von Informationen häufig eine Assoziation mit anderen Informationsformen. Diese assoziative Verbindung von Informationen stellt eine allgemeine Eigenschaft des deklarativen Gedächtnisses dar, die insbesondere zur episodischen Erinnerung bei- Nucl. dorsomedialis thalami B Atrophie des Hippokampus C Atrophie der Amygdala Gedächtnisstruktur nicht-deklarativ deklarativ Corpus striatum Amygdala Hippokampus Cortex peri-,entorhinalis Abb Strukturen des Gedächtnisses. A Medianansicht des menschlichen Gehirns mit Schlüsselstrukturen des deklarativen (blauviolett hervorgehoben) und des nicht-deklarativen Gedächtnisses (grün hervorgehoben). B Kernspintomographische Aufnahme (Koronalschnitt) eines 22-jährigen männlichen Patienten mit selektiver, bilateraler Atrophie des Hippokampus (Kreismarkierungen). Die Atrophie resultiert vermutlich aus einer perinatalen Hypoxie bei Frühgeburt. Der Patient leidet unter einer begrenzten Form der anterograden Amnesie, bei der der gedächtnisbezogene Abruf von Information bei Präsentation eigentlich bekannter Reize gestört ist. C Kernspintomographische Aufnahme (Koronalschnitt) einer 27-jährigen, weiblichen Patientin mit Urbach-Wiethe-Syndrom. Zu beachten ist die selektive, bilaterale Atrophie der Amygdala (Kreismarkierungen). Die Patientin zeigt Defizite in der emotionalen Gedächtnisbildung, zum Beispiel bei der Erkennung, Beschreibung und Reproduktion emotionaler Gesichtsausdrücke. (Aufnahmen in B und C von Prof. Dr. E. Düzel, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg.)

4 25.5 Lernen und Gedächtnis 831 trägt. Hierbei sind hippokampale Prozesse involviert, wobei die genaue Rolle der Hippokampusformation zu klären bleibt. Die gedächtnisrelevanten Strukturen im Temporallappen sind wechselseitig mit den Assoziationsarealen im Kortex verbunden, wodurch eine Grundlage für die kognitive Kontrolle der Gedächtnisfunktionen geschaffen wird. Weitere für das deklarative Gedächtnis bedeutsame Regionen sind die Nuclei anteriores thalami und die Nuclei dorsomediales thalami (Abb A), die als Teil des Papez-Kreises ein zentrales Element des limbischen Systems (s. Kap ) bilden Module des nicht-deklarativen Gedächtnisses Das nicht-deklarative (implizite) Gedächtnis greift auf Schaltkreise im Gehirn zurück, die weitgehend unabhängig von denen des deklarativen Gedächtnisses zu funktionieren scheinen. Die klinische Beobachtung, dass nach hippokampaler Schädigung eine signifikante Reduktion deklarativer Gedächtnisleistungen ohne erkennbare Konsequenz für das nicht-deklarative Gedächtnis auftritt, unterstützt diese Hypothese. Prozesse der Bahnung, die zeitlich den Übergang von Kurz- zu Langzeitgedächtnis markieren, werden in neokortikalen Arealen vermittelt. Im Rahmen des prozeduralen Gedächtnisses übernimmt vor allem das Corpus striatum die Vermittlung zwischen sensorischen und motorischen Signalen. Assoziatives und nicht-assoziatives Lernen erfolgt in den Strukturen der jeweiligen Reflexkreise. Gut untersuchte Beispiele sind die Konditionierung des Lidreflexes und die emotionale Konditionierung. Bei der Konditionierung des Lidreflexes wird ein neutraler Reiz (z. B. ein Ton) durch zeitliche Paarung mit der mechanischen Stimulation der Cornea klassisch konditioniert, so dass die Präsentation des konditionierten Reizes (des Tons) einen Lidreflex auslöst. An dieser Form des assoziativen Lernens ist das Cerebellum entscheidend beteiligt. Für das assoziative Lernen der emotionalen Bedeutung von Sinnessignalen, insbesondere in Beziehung zu Furchtverhalten, spielt das Corpus amygdaloideum (Amygdala, s. Kap ) eine zentrale Rolle. Zum Beispiel wird bei der Furchtkonditionierung ein neutraler Reiz (visuelles Signal) mit einem aversiven Reiz (schreckauslösendes Geräusch) zeitlich gepaart, und die nachfolgende Präsentation des konditionierten Reizes (visuelles Signal) induziert eine Furchtantwort (z. B. Schreckstarre oder Flucht). Die Amygdala verbindet sensorische, assoziative und präfrontale kortikale Regionen mit Effektorsystemen im Hypothalamus und mit dem aufsteigenden Aktivierungssystem des Hirnstamms. In diesen Schaltkreisen werden die emotionale Bedeutung sensorischer Reize und deren Einfluss auf die Gedächtnisbildung entwickelt. Zum anderen vermitteln diese Verbindungen die vegetativen Komponenten der emotionalen Expression (Erhöhung von Blutdruck, Herzfrequenz; Schweißproduktion). Eine relativ seltene, autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung bewirkt eine bilaterale Kalzifikation und Atrophie in medioanterioren Bereichen des Temporallappens (Urbach-Wiethe- Syndrom). In Folge der Erkrankung ist die Amygdala jeder Hemisphäre häufig stark geschädigt, während der Hippokampus und benachbarte Areale des Temporallappens nicht auffällig verändert sind (Abb B). Die Patienten zeigen keine Defizite in allgemeinem Wahrnehmungsvermögen oder motorischer Aktivität, Intelligenz, Gedächtnisleistung und Sprachfunktion. Allerdings sind sie nicht oder kaum in der Lage, den emotionalen Ausdruck von Furcht in menschlichen Gesichtern zu erkennen, zu beschreiben oder zu reproduzieren. Allgemein sind die emotionalen Komponenten der Gedächtnisbildung reduziert. Dieses reduzierte Konzept von Furcht und emotionaler Expression erschwert den Patienten angemessene Reaktionen und Entscheidungen in kritischen Situationen und im sozialen Verhalten. Diese Erkrankung ist auch insofern bedeutsam, als sie die Rolle der Amygdala für die Vermittlung emotionaler Einflüsse auf kognitive Leistungen dokumentiert Präfrontaler Kortex und Arbeitsgedächtnis Ein zentrales Element des Arbeitsgedächtnisses ist der präfrontale Kortex (Abb A). Sensorische und assoziative Areale im parietalen und temporalen Kortex tragen darüber hinaus zur Entwicklung modalitätsspezifischer Anteile des Arbeitsgedächtnisses bei. Patienten mit Läsionen oder anderen Schädigungen im Bereich des ventromedialen präfrontalen Kortex fallen aufgrund der Funktionsstörung des Arbeitsgedächtnisses durch Änderungen der Persönlichkeit auf, die am ehesten mit einem Mangel an planender Vorausschau und einer fehlenden Verhaltensanpassung an veränderte Bedingungen zu beschreiben sind. In einem häufig verwendeten Test muss das Sortieren von Spielkarten nach Farben, Symbolen oder Zahlen erlernt werden. Zu Beginn ist dem Probanden die verlangte Sortierart, zum Beispiel nach Symbolen, unbekannt, und er erlernt sie nach Versuch und Irrtum anhand der vorgenommenen Korrekturen durch den Testleiter innerhalb weniger Durchgänge. Nach einer Reihe von korrekten Durchgängen wird die Sortierart geändert. Patienten mit präfrontalen kortikalen Funktionsstörungen haben häufig Schwierigkeiten, solchen Änderungen der Modalitäten zu folgen und neigen dazu, an der einmal erlernten Sortierart festzuhalten, auch wenn die Spielregeln längst eine Änderung verlangen. Vergleichbare Fehler treten in Aufgaben auf, in denen die Konturen einfacher geometrischer Figuren, die in einer bestimmten Reihenfolge wiederholt präsentiert werden, nachgezeichnet werden sollen. Bei unerwarteter Änderung der Reihenfolge beharren die Patienten mit ihren Zeichnungen von Konturen auf der ursprünglich trainierten Reihenfolge. Bei Befragung sind sie allerdings in der Lage, die Form der Konturen korrekt wiederzugeben. Offenbar erreicht die Information über die gerade gemachten Erfahrungen und Fehler diejenigen Areale des Gehirns nicht, die als Arbeitsgedächtnis eine Verhaltensänderung im Sinne einer Problemlösung induzieren könnten. Integrative Funktionen des Gehirns 25

5 Integrative Funktionen des Gehirns Interaktionen neuronaler Schaltkreise bei Speicherung und Abruf von Informationen Die Frage, auf welche Weise die Schaltkreise des Gedächtnisses bei der Speicherung und dem Abruf von Informationen zusammenarbeiten, ist nicht abschließend geklärt. Vereinfachend sind die kortikalen Assoziationsareale mit Schaltkreisen des deklarativen Gedächtnisses verbunden, die über ausgeprägte Rückkopplungsschleifen untereinander und mit dem Assoziationskortex verbunden sind. Die Sinnessignale werden demzufolge nach Extraktion und Verarbeitung im Neokortex mit Hilfe dieser Rückkopplungen auf die verschiedenen Eingangs- und Verarbeitungsstufen zurückgeführt. Diese Rückkopplung kann die neuronale Repräsentation des gerade stattgefundenen Sinnesereignisses verstärken und es auf diese Weise speichern. Dabei besteht die neuronale Repräsentation aus einer spezifischen Population von Neuronen innerhalb dieser Schaltkreise, die durch ihre Aktivität zu einer funktionellen Gruppe (einem Ensemble) verbunden werden. Diese funktionelle Verbindung kann zum Beispiel durch die zeitliche Synchronisierung der Aktivität der beteiligten Neuronen im Hz- Band (γ-rhythmus; vgl. Kap , S. 851 ff.) erfolgen. Die interne Repräsentation wird vermutlich in kurzzeitigen Gedächtnisformen gespeichert, so lange die synchronisierte Aktivität nach Ende des eigentlichen Sinnesereignisses in diesen Schaltkreisen aufgrund der Rückkopplungen nachhallt. Durch diese Rückkopplungen und die zeitliche Kongruenz der Aktivitätsmuster können dann synaptische Verschaltungen zwischen den Neuronen dieses Moduls langzeitig verstärkt werden (synaptische Plastizität; vgl. Kap. 25.6). Das Engramm ist demzufolge in den stabilisierten synaptischen Verbindungen des Moduls enthalten. Der Abruf erfolgt durch erneute Aktivierung derselben stabilisierten Verbindungen durch dasjenige Sinnesereignis, das diese zuvor ausgebildet hatte. Eine wichtige Funktion im Rahmen der gedächtnisrelevanten Interaktionen spielt der Transmitter Acetylcholin (s. Kap , S. 88), der von rückkoppelnden Neuronengruppen freigesetzt wird. Zusammenfassung Kap Lernen und Gedächtnis Im menschlichen Gehirn existieren zwei qualitativ unterschiedliche Gedächtnissysteme. Sie beinhalten zum einen das Faktenwissen mit episodischen und semantischen Informationen (deklaratives, explizites Gedächtnis). Sie speichern zum anderen Informationen über Fähigkeiten, bestimmte Dinge auszuführen oder zu assoziieren (nicht-deklaratives, implizites Gedächtnis). Dabei erfolgt die Gedächtnisbildung stufenweise in Stadien, die das sensorische Gedächtnis, das Kurzzeitgedächtnis und das Langzeitgedächtnis umfassen. Die Überführung von Inhalten des Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis wird als Konsolidierung bezeichnet. Schädigung oder Funktionsstörung gedächtnisrelevanter Hirnareale kann eine schwerwiegende Beeinträchtigung von Lernfähigkeit und Gedächtnis zur Folge haben In der Tat sind frühe Stadien der Alzheimer Erkrankung (s. Kap. 25.1), einer verbreiteten Demenzform im Alter, vor allem durch die Degeneration cholinerger Neuronengruppen bei abnehmenden Gedächtnisleistungen gekennzeichnet. Dabei ist zwischen den skizzierten Schaltkreisen der Gedächtnisbildung und dem Ort der langzeitigen Informationsspeicherung zu unterscheiden. Die wahrscheinlichen Orte der Informationsspeicherung im Rahmen des deklarativen Gedächtnisses sind diejenigen Areale des Assoziationskortex, in denen die Sinnesinformationen extrahiert und die Sinneseindrücke entwickelt und bewertet werden. Dabei wird das semantische Wissen über Fakten, Objekte und Konzepte durch Assoziationen zeit- und erfahrungsabhängig entwickelt. Entsprechend ist dieses Wissen in den Assoziationsarealen des Neokortex in einer ortsverteilten Weise abgelegt. Das episodische Wissen über persönliche Erfahrungen und Ereignisse involviert vor allem die Assoziationsareale des frontalen Kortex. Deren funktionelle Verbindung mit den zuvor genannten neokortikalen Arealen ermöglicht die Assoziation einer bestimmten Information mit den örtlichen und zeitlichen Gegebenheiten, unter denen diese Information gespeichert wurde. Ergänzend ist zu bemerken, dass Information an zahlreichen Orten im Gehirn gleichzeitig repräsentiert ist, sogar innerhalb eines Kerngebietes, und die Verarbeitung der Information in hohem Maße parallel angelegt ist. Diese parallele Informationsverarbeitung kann zum Beispiel die klinische Beobachtung erklären helfen, dass lokale Läsionen im Allgemeinen eine bestimmte Gedächtnisform nicht vollständig eliminieren. Demzufolge ist Gedächtnis nicht als unitäre Funktion, sondern als multimodales System zu verstehen, das Raum für individuelle Einschätzungen und Strategien lässt. Die bisherigen Analysen erfolgten primär mit Hilfe einfacher Lernmodelle und reduktionistischer Ansätze, so dass bislang ein eher punktuelles als ein umfassendes Verständnis erzielt wurde. Weitergreifend wird die Frage zu beantworten sein, inwiefern unsere heutigen Einteilungen und Differenzierungen des Gedächtnisses eher provisorischer Natur sind, und Gedächtnis nicht als separate Einheit aus einem oder multiplen Teilen zu verstehen ist, sondern die plastisch-adaptiven Eigenschaften eines jeden funktionellen Hirnsystems bzw. jeder einzelnen Hirnfunktion repräsentiert. (Amnesie), die sich auf Erinnerungen für die Zeit vor (retrograde Amnesie) oder nach dem schädigenden Einfluss (anterograde Amnesie) erstrecken kann. Relevante Hirnareale der deklarativen Gedächtnisbildung sind die Hippokampusformation, der Gyrus parahippocampalis, die Cortices ento- und perirhinalis sowie Bereiche des Thalamus (Nuclei anteriores und dorsomediales thalami). Bilaterale Läsionen oder andere Funktionsstörungen dieser Regionen haben im Allgemeinen anterograde Amnesiesyndrome zur Folge. Das nicht-deklarative Gedächtnis bezieht weitgehend separate Schaltkreise ein, die in Abhängigkeit von der jeweiligen Lernaufgabe Areale in Neokortex, Cerebellum, Striatum, Amygdala sowie beteiligte Reflexkreise beinhalten.

6 25.6 Lernabhängige synaptische Plastizität 833 Die bilaterale Schädigung der amygdalären Gebiete ist mit einer Reduktion emotionaler Komponenten von Verhalten und Gedächtnis verbunden (Urbach-Wiethe-Syndrom). Der ventromediale Anteil des präfrontalen Kortex fungiert als wesentliches Element des Arbeitsgedächtnisses. Wichtige Grundlage der Speicherung eines Sinnesereignisses ist die Stabilisierung funktioneller Verbindungen einer definierten, aktiven Population von Neuronen, die das entsprechende Sinnesereignis zentral abbildet. Die Stabilisierung kann mit Hilfe von Rückkopplungsschleifen und der zeitlichen Synchronisation der Aktivität beteiligter Neurone erreicht werden. Das Ergebnis ist eine langzeitige Veränderung von synaptischen Verschaltungen. Die wahrscheinlichen Orte der langzeitigen Speicherung von Information sind die Assoziationskortizes. Systeme der Gedächtnismodulation und damit interagierende Substanzen können darüber hinaus die Gedächtnisbildung zeitlich begrenzt beeinflussen, sind allerdings nicht für den Informationsabruf erforderlich Lernabhängige synaptische Plastizität Bei der Frage nach den molekularen und zellulären Grundlagen von Lern- und Gedächtnisprozessen ist bereits frühzeitig die Synapse (s. Kap. 3.4, S. 76 ff.), das Substrat der Signalübertragung zwischen Neuronen, in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Unsere heutigen Vorstellungen gehen davon aus, dass die Modifikation der synaptischen Übertragungseigenschaften den Signalfluss im Sinne eines Lernoder Entwicklungsvorganges verändern und die Konservierung dieser Modifikation die Information im Sinne eines Gedächtnisses speichern kann. Die Vorgänge der adaptiven Anpassung synaptischer Prozesse werden kollektiv als synaptische Plastizität bezeichnet. In der Tat spielt die synaptische Plastizität eine zentrale Rolle für verschiedene Formen von Lernen und Gedächtnis. Generell werden unterschiedliche zeitliche Phasen der synaptischen Plastizität unterschieden (Kurzzeit-, Langzeitplastizität), wobei die Beziehung zu den Kategorien von verhaltensbezogenen Gedächtnisleistungen im Menschen häufig unklar ist. Eine einfache Form der kurzzeitigen synaptischen Plastizität ist die synaptische Faszilitierung. Sie beruht auf einer Erhöhung der an einer definierten Synapse aus den präsynaptischen Terminalen freigesetzten Transmittermoleküle, z. B. aufgrund einer erhöhten Konzentration von Calcium-Ionen (s. Kap , S. 81) in den präsynaptischen Terminalen bei wiederholter hochfrequenter Aktivierung. Auch der funktionell entgegengerichtete Prozess ist beschrieben worden, eine synaptische Depression aufgrund einer verminderten Mobilisierung von synaptischen Vesikeln im Bereich der aktiven Zone bei anhaltender Aktivierung. Die Folgen sind entsprechend eine Reduktion oder Verstärkung der Übertragungsstärke an den beteiligten Synapsen, die kurzzeitig anhält und zu den Phänomenen der Habituation und der Sensitisierung bei nicht-assoziativen Lernvorgängen beitragen kann. Akzeptierte zelluläre Modelle für langzeitige Gedächtnisprozesse sind die Langzeitpotenzierung (Long Term Potentiation, LTP) und die Langzeitdepression (Long Term Depression, LTD), die in vielen gedächtnisrelevanten Hirnregionen, auch im Menschen, beschrieben worden sind. Die LTP und die LTD repräsentieren Beispiele für die aktivitätsabhängige, anhaltende Veränderung der synaptischen Übertragungsstärke zwischen Neuronen, wobei die Richtung der Plastizität (Potenzierung versus Depression) durch die aktivitätsbezogene Vorgeschichte bestimmt und durch unterschiedliche Mechanismen in den neuronalen Kompartimenten vermittelt wird Mechanismen der Langzeitpotenzierung Das Grundphänomen der LTP stellt sich in den verschiedenen Regionen des Gehirns ähnlich dar (Abb ). Die Aktivität eines afferenten Eingangs induziert mit Hilfe der präsynaptischen Freisetzung eines chemischen Transmitters in dem postsynaptischen Zielneuron ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP; vgl. Kap , S. 84). Wiederholte Aktivierungen werden mit EPSPs nahezu konstanter Amplitude beantwortet, entsprechend einer konstanten synaptischen Übertragungsstärke. Die Stärke der synaptischen Übertragung kann jedoch im Bruchteil einer Sekunde drastisch erhöht werden, wenn zum Beispiel der präsynaptische Eingang für kurze Zeit besonders stark oder hochfrequent aktiv ist. Nachfolgende, einzelne Aktivierungen werden dann mit EPSPs signifikant erhöhter Amplitude beantwortet. Diese Verstärkung der postsynaptischen Antworten kann über Stunden bis zu Wochen anhalten, d. h. die synaptische Übertragung ist langzeitig potenziert. Offenbar speichern die zellulären Elemente die Erfahrung einer einmaligen starken Aktivierung im Sinne eines Lern- und Gedächtnisvorganges. Die Schaltkreise der Gedächtnisbildung (s. o.) mit ihrem hohen Grad an Rückkopplungsschleifen und die zeitliche Synchronisierung neuronaler Zellgruppen in diesen Schaltkreisen scheinen besonders geeignet zu sein, diese starke und koordinierte Aktivierung zu vermitteln. Dabei ist die Verstärkung auf diejenigen Synapsen beschränkt, die bei der starken Aktivierung beteiligt waren, d. h. die LTP besitzt Eingangsspezifität (Abb A). Wenn allerdings andere synaptische Eingänge zeitlich synchron (kongruent) mit der starken Aktivierung des ersten Eingangs aktiv sind, so zeigen auch diese im Anschluss eine langanhaltende Zunahme der synaptischen Übertragungsstärke. In diesem Falle verknüpft die LTP die beiden Eingänge assoziativ und stellt demzufolge ein geeignetes zelluläres Korrelat für assoziatives Lernen dar (Abb B). Integrative Funktionen des Gehirns 25