DIE ANÄMIE DER DIALYSEPATIENTEN- WAS IST AUßER EPO NOCH WICHTIG?

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1 DIE ANÄMIE DER DIALYSEPATIENTEN- WAS IST AUßER EPO NOCH WICHTIG? Roland E. Winkler Nephrologie Forum bis Seehotel Neuruppin

2 REGULATION DER ERYTHROPOIESE FEEDBACK LOOP Erythroid Knochenmark RBCs Zirkulierende RBCs Erythropoietin Niere O 2 Adapted from Erslev & Beutler. In: Williams Hematology, (fifth edition) 1995;

3 CKD: REGULATION DER ERYTHROPOIESE UNTERBROCHENER FEEDBACK LOOP Erythroid Knochenmark RBCs Zirkulierende RBCs CKD Erythropoietin O 2 Adapted from Erslev & Beutler. In: Williams Hematology, (fifth edition) 1995;

4 DIABETES AND ANÄMIE Nephropathie(35%) CKD Diabetes Neuropathie (50%)!Serum EPO Spiegel Anämie Hyperglycämie!Serum EPO response RBC Abnormalitäten! RBC Überleben

5 ANÄMIE DES DIALYSE- PATIENTEN!! ESA- Synthese- Mangel!! Urämie!! Eisenstoffwechselstörung!! Vitaminstoffwechselstörung (B12, Folsäure)!! Ungenügende Dialyse- Effektivität (kt/v)!! Chronische und/oder okkulte Blutverluste!! Diabetes mellitus!! Inflammation!! Ernährung

6 DIALYSE- STANDARD DER DAFKN 2006

7 DIALYSE- STANDARD DER DAFKN 2006

8 DIALYSE- EFFEKTIVITÄT!! Dialyseeffektivität wird mit k*t/ V beschrieben!! Daugirdas: K*t/V= -ln(r-0,008*t) + (4-3,5*R)*UF/W (R = post-/prädialytischem Harnstoff, UF: Ultrafiltrationsvolumen in kg, W: postdialytisches Gewicht in kg)!! k*t/v umfasst also nur die Elimination eines kleinen wasserlöslichen Moleküls!! Vernachlässigung hydrophober und proteingebundener Toxine!! Vernachlässigung inflammatorischer und nutritiver Aspekte

9 URÄMIETOXINE

10 WASSERLÖSLICHE URÄMIE- TOXINE /EUTOX- GRUPPE

11 EUROPEAN SOCIETY OF ARTIFICIAL ORGANS 2007 KREMS!! Raimond Vanhoulder und EUTOX- Gruppe : -! Die meisten urämischen Toxine sind hydrophob und/oder eiweißgebunden (albumingebunden) -! Low flux- Dialyse entfernt nur unbedeutenden Anteil an Toxinen

12 HYDROPHOBE UND MITTELMOLEKÜL- TOXINE / EUTOX- GRUPPE

13 PROTEINGEBUNDENE URÄMIE- TOXINE/ EUTOX- GRUPPE

14 EUTOX UND DIE URÄMISCHEN TOXINE

15 INFLAMMATION UND ERNÄHRUNG

16 MIA- HYPOTHESE UND INFLAMMATION

17 OXIDATIVER STRESS UND INFLAMMATION Christoph Müller Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten Dissertation, Kaiserslautern, 2003

18 AGE UND INFLAMMATION Christoph Müller Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten Dissertation, Kaiserslautern, 2003

19 KOMPLEMENTAKTIVIERUNG UND INFLAMMATION Ahrenholz P., Winkler RE, et al. Das Adacolumn- Projekt, Auftragsforschung, unveröffentlicht

20 LEUKOZYTENDEPLETION UND INFLAMMATION Ahrenholz P., Winkler RE, et al. Das Adacolumn- Projekt, Auftragsforschung, unveröffentlicht

21 DIALYSE- WASSER UND INFLAMMATION Reiner Fürth,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mrna)- Ebene bei HD- Patienten Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

22 TNF- ALPHA BEI LOW FLUX- DIALYSE Reiner Fürth,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mrna)- Ebene bei HD- Patienten Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

23 ERNÄHRUNG UND INFLAMMATION Christoph Müller Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten Dissertation, Kaiserslautern, 2003

24 EINFLUSS DER INFLAMMATION AUF ALBUMIN N = 192 Patienten

25 KONSEQUENZ!! Einsatz ultrapuren Dialysewassers!! Einsatz biokompatibler Membranen (adsorptiv?)!! Entfernung hydrophober und/oder proteingebundener Urämie Toxine?

26 HIGH FLUX DIALYSE ONLINE HÄMODIAFILTRATION

27 DIFFERENTE ENTFERNUNG VON TOXIN- KLASSEN Differente Toxinmuster im Dialysat low flux- versus high flux- Dialyse Vanholder, et al. Int J Artif Organs,2001, 24:

28 BETA-2-MIKROGLOBULIN UND ALBUMIN Biochim Biophys Acta Nov 10;1753(1): Epub 2005 Aug 26!!!!!!!!!!!!!!! Beta(2)-microglobulin removal by extracorporeal renal replacement therapies. Krieter DH, Lemke HD, Canaud B, Wanner C.

29 BETA-2-MIKROGLOBULIN- ENTFERNUNG MITTELS ONLINEHDF Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al. Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-m/albumin- relationship Clin Nephrol 2004, 62 (1): 21-28

30 ERHÖHUNG DER EFFEKTIVITÄT FÜR KLEINE MOLEKÜLE KONVEKTIV- DIFFUSIVE VERSUS DIFFUSIVE METHODEN * * *: P<0.05 compared to others; AFB value; : P<0.05 compared to AFB values; Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study.

31 DIFFERENTER ALBUMINVERLUST Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al. Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-m/albumin- relationship Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21-28

32 ALBUMIN

33 ALBUMIN DALTON!! In 24 Stunden Synthese von 17 g Albumin und 5 g Globulin (Schmidt/Thews 1987)!! HWZ Albumin Tage!! 50% in dieser Zeit neu synthetisiert!! Glomeruläres Filtrat: 4 mg/dl entsprechend bei Primärfiltrat von 180 l/die = 7,2 g Albumin!! Peritonealdialyse: 6-10 g Proteinverlust/ die!! Hämodialyse in etwa gleicher Verlust wie GFR 6-12 g Aminosäuren/ Session; 2-3 g Peptide/ Session

34 DAS ALBUMIN UNTER KONVEKTION Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study. Artificial Organs, 2002, 26 (2):

35 ALBUMIN Gesteigerte Synthese bei Verlust:

36 EINFLUSS DER ONLINE HDF AUF ANÄMIE UND ESA- VERBRAUCH

37 RETROSPEKTIVE, MULTIZENTRISCHE ANALYSE AUSGANGSSITUATION!! Beobachtungszeitraum: 12 Monate retrospektiv!! 3 Zentren des Praxisverbundes für Dialyse und Apherese Rostock!! N = 261 Patienten!! Auswertbare Patienten Hämodialyse: n = 166!! Auswertbare Patienten ol- Hämodiafiltration: n = 67 *!! Auswertbare Parameter: - Albumin - CRP - spkt/v; ekt/v; ekrt/v - Hämoglobin - ESF- Verbrauch/ Woche * HDF Patienten länger als 12 Monate am Verfahren Mixed Patienten länger als 6 Monate aber weniger als 12 Monate HDF

38 STATISTIK!! Vergleich der Quartalsmittelwerte retrospektiv über 12 Monate!! Statistischer Vergleich mittels Wilcoxon- Test!! Korrelationsanalyse mittel Spearman- Rangkorrelation!! Regressionsanalyse zur graphischen Darstellung

39 HÄUFIGKEIT DER ESF- APPLIKATION UND MITTLERE HÄMOGLOBIN- KONZENTRATION n= 94 n=35 n= 104 D1/D2 p=0,0006; D1/D3 p= 0,009 Wilcoxon test

40 MITTLERE ESF- DOSIERUNG UND HÄUFIGKEIT DER KONVEKTIV- DIFFUSIVEN VERFAHREN (ON-LINE HÄMODIAFILTRATION) D1/D2 p=0,002; D1/D3 p<0,0001 Wilcoxon test

41 C-REAKTIVES PROTEIN UND ALBUMIN Alb: HD/olHDF p=0,01; CRP: HD/olHDF p=0,02, Wilcoxon test International Journal of Artificial Organs, under review

42 HÄMOGLOBIN UND ESF- VERBRAUCH/WOCHE HD/HDF: Hb p=0,01 s; ESA p= 0,1 ns Wilcoxon test Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2009 (38)3: 85-95

43 INTRAINDIVIDUELLE HB VARIABILITÄT HD/olHDF: p= 0,02 Wilcoxon test Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2009 (38)3: 85-95

44 SPEARMAN- RANGKORRELATION ESF/ Wo Hämoglobin CRP R= 0,8497 p= 0,2115 n= 218 Ekt/V R= -0,05109 p= 0,4437 n= 227 Albumin R= -0,23495 p= 0,0003 n= 232 R= -0,23764 p= 0,0004 n= 218 R= 0,13331 p= 0,0448 n= 227 R= 0,30050 p< 0,0001 n= 232 International Journal of Artificial Organs, under review

45 SPEARMAN- RANGKORRELATION HD CRP versus Hb R= -0,29527 p= 0,0004 Albumin versus Hb R= 0,18925 p= 0,02 HDF R= 0,01538 p= 0,9584 R= 0,65531 p= 0,0032 International Journal of Artificial Organs, under review

46 RELATION ESF-VERBRAUCH : SPKT/V HÄMODIALYSE 12 Monate retrospektiv N= 166 Patienten Spkt/V n= 664 Messungen

47 RELATION ESF- VERBRAUCH : SPKT/V ONLINE- HÄMODIAFILTRATION 12 Monate retrospektiv N = 67 Patienten Spkt/V n = 268 Messungen

48 INFLAMMATION!! Die AENEAS- Datenbank Therapiequalität und Therapieeffizienz bei Dialysepatienten in Deutschland C. Wanner, G. Asmus, J. Braun, F. Dellanna, R. Fiedler, J. Galle, M. Girndt, K. Gondolf, K. Hahn, M. Koch, L.C. Rump, H.W. Schneider, R. Valentin, A. Voßkühler, R.E. Winkler, H.J. Müller > 7368 Patienten, 40 Zentren CRP, Albumin, Hb, ESF- Dosierung, shpt in Deutschland; initial retrospektive Auswertung- prospektive, longitudinale Untersuchungen geplant Hintergrund: Um Zusammenhänge zwischen bei Dialysepatienten häufig auftretenden Erkrankungen wie Anämie oder shpt und Inflammation herzustellen und daraus Erkenntnisse für die Behandlung der Patienten ableiten zu können, wurde bisher auf internationale Datenbanken zurückgegriffen. AENEAS ( Anwenderfreundliche Evaluation in der Nephrologie zu Entzündung, Anämie und SHPT ) hat zum Ziel, eine große deutsche übergreifende Dialyse-Datenbank aufzubauen, in der Daten für wissenschaftliche Auswertungen dokumentiert werden. Poster und Proceedings GfN 2007;EDTA; ASN 2007; WCN2009

49 RETROSPEKTIVE ANALYSE AENEAS- DATENBANK ESF/Wo U/kgKG Spkt/V < 1.2 Gruppen N Einschlusskriterien Patienten Spkt/V mindestens einmal im Quartal 1095 Spkt/V! 1.2 Albumin mindestens einmal im Quartal Hb mindestens einmal im Quartal 3391 Albumin < 4.0 g/dl Spkt/V, Albumin und Hb mindestens einmal pro Quartal 416 Albumin! 4.0 g/dl Mittels des Wilcoxon-Tests für unabhängige Stichproben lässt sich kein deutlicher Unterschied (p = 0.37) im ESF-Verbrauch für die Spkt/V-Gruppen zeigen, wohin bzgl. der Albumin-Gruppen ein deutlicher Unterschied (p = 0.03) besteht. N(gesamt)= 7638 Patienten in 40 Zentren Poster GfN 2008 Tübingen WCN 2009 Mailand

50 HFR und HDF vs. HD Inflammation CRP

51 Reduzierte Inflammation unter HFR und HDF vs HD Panichi V et al. Nephrol Dial Transplant 2006, 21:

52 DIE ANÄMIE DES DIALYSEPATIENTEN- WAS IST AUßER EPO NOCH WICHTIG?!! Korrektur des Eisenstoffwechsels nach EBPG!! Ausgleich einer Vitamindefizienz (B12, Folsäure)!! Ausreichende Ernährung des Patienten (npcr>1,2)!! Prävention von Inflammation biokompatible Membranen ultrapures Dialysewasser!! Adäquate Dialysedosis spkt/v plus renaler Clearance >1,2 (1,4)!! Effektivere Elimination von proinflammatorischen Cytokinen, Mittelmolekülen und z.t. protein(albumin-)- gebundenen Urämietoxinen durch online Hämodiafiltration

53 UND...

54 MORTALITÄT Die Höhe der Inflammation ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Reiner Fürth,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mrna)- Ebene bei HD- Patienten Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

55 MORTALITÄT!! Die Höhe der Albuminkonzentration ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Serumalbumin- Konzentration ,0 Mortalitätsrisiko , , ,3 < 25 18,5 Aus Lowry, E., L.Lew: Amer J. Kidney Dis. 1990, 15: 458

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!