Zeitreihenanalysen sonographischer Parameterverläufe zur Darstellung metabolischer Reaktionen der Leber auf unterschiedliche Aktivierungsreize

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1 Studienarbeit Zeitreihenanalysen sonographischer Parameterverläufe zur Darstellung metabolischer Reaktionen der Leber auf unterschiedliche Aktivierungsreize Nils Hüttebräuker Oktober 2004 Betreuer: Prof. Dr.-Ing. Helmut Ermert Dipl.-Ing. Christian Hansen Ruhr-Universität Bochum Lehrstuhl für Hochfrequenztechnik

2 Lehrstuhl für Hochfrequenztechnik der Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr.-Ing. Helmut Ermert STUDIENARBEIT für Herrn cand. ing. Nils Hüttebräuker Kennwort: Zeitreihenanalysen Thema: Zeitreihenanalysen sonographischer Parameterverläufe zur Darstellung metabolischer Reaktionen der Leber auf unterschiedliche Aktivierungsreize Aufgabe: Als das größte und zugleich zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers übernimmt die Leber lebenswichtige Funktionen im Auf-, Um- und Abbau von Stoffwechselprodukten. Sonographisch ist die Leber bezüglich ihrer Anatomie und Blutversorgung weitestgehend erfasst. Auch gibt es umfassende Untersuchungen zur Diagnose pathologischer fokaler und diffuser Leberveränderungen. Neue Erkenntnisse über die Darstellbarkeit von Leberfunktionen sollen anhand von physiosonographischen Untersuchungen erzielt werden: Mittels Ultraschall wird versucht, metabolische Aktivitäten der Leber als Reaktion auf eine einsetzende Verdauung darzustellen. Im Rahmen dieser Studienarbeit sollen in vivo -Untersuchungen über mehrere Stunden an nüchternen Probanden durchgeführt werden. Die Proban- den nehmen dabei zur Aktivierung der Leber zu definierten Zeiten bestimmte Mengen an Nährstoffen (z.b. hartgekochte Eier) zu sich. Mit einem Siemens Sonoline R Antares-System sollen unter Verwendung des Ultrasound Research Interface (URI) die hochfrequenten Empfangsdaten aufgenommen und mittels eines bereits bestehenden Softwaresystems geeignete Parameter zur Gewebecharakterisierung extrahiert werden.

3 Im Weiteren sollen statistische Zeitreihenanalysen der Parameterverläufe ausgewählter Leberregionen in Matlab R oder der Programmiersprache C durchgeführt und die Verläufe verschiedener Aktivierungsarten und -zeiten verglichen werden. Betreuer: Prof. Dr.-Ing. H. Ermert Dipl.-Ing. Christian Hansen Zeitraum: bis

4 Hiermit versichere ich, dass ich die vorliegende Studienarbeit selbst verfasst und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt sowie Zitate kenntlich gemacht habe. Bochum, den 08. Oktober 2004

5 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen und Abkürzungen v vii ix 1 Einführung Motivation Anatomische und physiologische Grundlagen der Leber Funktion und Aufgabe Morphologie und Lage Gefäßsystem Funktionelle Anatomie Grundlagen der Ultraschalltechnik Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Datenakquisition Vorverarbeitung Parameterextraktion Analyse der Parameterverläufe Einführung: Zeitreihe Trendbestimmung - Globale Glättung Globale Regression Glättung durch glättende Splines Trend-Umkehr-Potentiale und Regression 1. Ordnung v

6 Inhaltsverzeichnis Gleitender Durchschnitt (Moving Avarage) Medianfilterung Trendbereinigung Allgemeines Differenzieren Räumliche Stabilität der Zeitreihen 54 5 Zusammenfassung und Ausblick 58 A Die graphische Benutzeroberfläche 61 Literaturverzeichnis 64 vi

7 Abbildungsverzeichnis 1.1 Schematischer Ablauf der einzelnen Verarbeitungsschritte bis hin zur Zeitreihenanalyse Lage der Leber im menschlichen Organismus Gefäßsystem der Leber Funktionelle Segmentanatomie der Leber Abtastverfahren der Ultraschalltechnik Linear- und Curved-Array Phased-Array Blockschaltbild des Siemens Sonoline Antares Optisch unkorrelierte Ultraschall-B-Bilder der Leber Gürtelsystem zur weitgehend schnittebenenkonstanten Sonographie Darstellung der Unterteilung des Ultraschallbildes in ROIs Blockdiagramm des Prozesses der Parameterextraktion Darstellung eines typischen Histogramms von Echo-Intensitäten Leistungsdichtespektrum eines typischen hochfrequenten Echos Darstellung der Werte eines autoregressiven Spektralparameters aus der Parameterextraktion über die Dauer der Ultraschallaufnahme Globale Regression Globale Regression mit Varianzanalyse Glättung des autoregressiven Parameters mit Hilfe gleitender Splines Analyse des Verlaufs eines spektralen Parameters unter Zuhilfenahme von Trend-Umkehr-Potentialen (Verlauf ohne gesetzten Aktivierungsreiz) Analyse des Verlaufs eines spektralen Parameters unter Zuhilfenahme von Trend-Umkehr-Potentialen (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) vii

8 Abbildungsverzeichnis 3.7 Glättung des spektralen Parameterverlaufs mit Hilfe eines gleitenden Durchschnitts Glättung des Verlaufs eines Texturparameters 2. Ordnung durch Medianfilterung Differenzieren zur Trendbereinigung innerhalb eines autoregressiven Parameterverlaufs Verschiebung der AOI zur anschließenden räumlichen Korrelationsanalyse Darstellung und Vergleich der Korrelationskoeffizienten zweier Parameter nach sukzessivem Verschieben der AOI A.1 Screenshot der zu Analysezwecken entwickelten graphischen Benutzerumgebung viii

9 Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen und Abkürzungen Allgemeine Nomenklatur f(t) skalare Größe im Zeitbereich F (jω) skalare Größe im Frequenzbereich F v V B(ω x, ω y, ω z ) b(x, y, z) Darstellung des konjugiert Komplexen der skalaren Größe F vektorielle Größe Matrix skalare Größe im Ortsfrequenzbereich skalare Größe im Ortsbereich (Y n ) eine Folge von Zufallsvariablen Y n eine Zufallsvariable aus der Folge von Zufallsvariablen (y n ) zeitlich geordnete Folge von Beobachtungen einer Größe y n ŷ n eine Beobachtung aus der zeitlichen Folge von Beobachtungen Schätzwert Operatoren Skalarprodukt oder einfache Multiplikation Kreuzprodukt ix

10 Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen und Abkürzungen Vektorielle Größen und Matrizen P Ng (d, δ) b km s km Cooccurrence-Matrix der Größe N g N g Matrix der numerischen Werte der Intensitäten Matrix der Echo-Daten Skalare Größen Griechische Variablen β n β 2 Gewichte der Regressionsfunktionen Glattheitsparameter δ Verschiebungswinkel bezüglich der Position eines Pixels in (x, y) und eines Pixels in (x, y ) δ ax δ lat ε n γ γ τ κ axiales Auflösungsvermögen laterales Auflösungsvermögen rauschhafte Störungen Korrelationskoeffizient Autokovarianzfunktion Gewebekompressibilität µ Erwartungswert ω Kreisfrequenz ϕ Winkel einer geschwenkten US-Wellenfront ρ Gewebedichte ρ τ σ 2 τ τ ZV (theoretische) Autokorrelationsfunktion Varianz Lag zeitliche Versetzung der Anregung von US-Arrayelementen x

11 Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen und Abkürzungen Lateinische Variablen a Gesamtanzahl der Sendeelemente eines US-Wandlers a Z a E a n b Zeilenabstand beim Linearscan Rastermaß beim Linearscan Trendkomponente einer Zeitreihe Anzahl der Sendeelemente, die zum Zwecke der elektrischen Abtastung zu Gruppen zusammengefasst werden C((y 1 ), (y 2 )) (Ko-)Varianz zweier Zeitreihen (y 1 ) und (y 2 ) (c τ ) empirische Autokovarianzfunktion d Distanz eines Pixel am Ort (x, y) zu einem Pixel am Ort (x, y ) e n f n (t n ) g(t) Abhängigkeitsstrukturen einer Zeitreihe, die nicht s n oder a n zuzuordnen sind Regressionsfunktionen Glattheit einer Funktion i erstes quantisiertes Intensitäts-Level im Ursprungsort (x, y) j quantisiertes Intensitäts-Level eines Pixel an der Position (x, y ) K Anzahl zu analysierender Echo-Linien k aktuelle Echo-Linie k A L L V l m M M M N Ableitungsordnung Fensterlänge notwendige Anzahl von lateralen Verschiebungen der AOI, um diese einmal vollständig aus sich selbst heraus zu verschieben Anzahl der aktuellen lateralen Verschiebungsschritte einer AOI aktueller Abtastpunkt Anzahl zu analysierender Abtastpunkte der Linien der Echo-Daten innerhalb der ROI Ordnung eines Regressionsmodells Länge einer analysierten Zeitreihe N g Zeilen- bzw. Spaltenanzahl der verwendeten Cooccurrence- Matrizen n diskreter Zeitpunkt p Anzahl verwendeter Regressionsfunktionen p AR p(t n ) Ordnung eines autoregressiven Modells Trend-Umkehr-Potential des Zeitpunktes t n xi

12 Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen und Abkürzungen p D Q q R 2 R k (ω) R (ω) Ordnung eines Differenzenfilters Funktion der Summe der quadrierten Residuen Länge eines gleitenden Durchschnitts Bestimmtheitsmaß geschätztes Leistungsdichtespektrum konsistente Schätzung für das Leistungsdichtespektrum (r τ ) empirische Autokorrelationsfunktion r 1...r par Koeffizienten eines autoregressiven Modells der Ordnung p AR s n t n u n v n w Y n y n zyklische Komponente einer Zeitreihe diskreter Zeitpunkt weißes Rauschen empfangenes Echosignal Hamming-Fenster Zufallsvariable Zeitreihenwert an der Stelle n (y n ) Zeitreihe Z Schallwellenwiderstand Abkürzungen ACF autocorrelation function (Autokorrelationsfunktion) AOI Area Of Interest AR-Modell autoregressives Modell FFT Fast-Fourier-Transform (Schnelle Fourier-Transformation) HFT Lehrstuhl für Hochfrequenztechnik in der Fakultät für Elektrotechnik ROI Region Of Interest SAC spectral autocorrelation function (spektrale Autokorrelationsfunktion) SBC Bayessches Informationskriterium nach Schwarz TGC Time-Gain-Control URI Axius Direct TM Ultrasound Research Interface (Schnittstelle des Siemens Sonoline R Antares-System ) xii

13 1 Einführung 1.1 Motivation Ziel der vorliegenden Studienarbeit ist die Darstellung metabolischer Aktivitäten der menschlichen Leber infolge einer einsetzenden Verdauung. Zu diesem Zweck wird die Sonographie als Echtzeit-Schnittbildverfahren verwendet, wobei die aufgenommenen Ultraschallbilder einer Parameterextraktion unterworfen werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden in vivo -Untersuchungen an der Leber von Probanden unter Verwendung eines Siemens Sonoline R Antares-System durchgeführt. Die gesamte Messung erstreckte sich dabei minutenweise über eine Dauer von ca. 180 Minuten. Zu festgelegten Zeiten wurden die zuvor nüchternen Probanden dazu angehalten bestimmte Mengen an Nährstoffen (z.b. Fette in Form eines hartgekochten Ei) zur Aktivierung etwaiger Leberfunktionen zu sich zu nehmen. Zum Zwecke von Vergleichsmöglichkeiten wurden des Weiteren Messungen durchgeführt, in denen die nüchternen Probanden über die gesamte Aufnahmedauer hinweg keine Nährstoffe zu sich nehmen durften. Um den Versuch zu unternehmen metabolische Reaktionen auf diese Aktivierungsreize zu untersuchen und sichtbar zu machen, wurden die hochfrequenten Empfangsdaten unter Verwendung des sogenannten Axius Direct TM Ultrasound Research Interface (URI) in Minutenabständen aufgenommen und anschließend einem bereits bestehenden Softwaresystem (Kap. 2.3) unterworfen, mit dessen Hilfe es möglich wird aus den Daten geeignete Parameter zur Gewebecharakterisierung zu extrahieren. Ein schematischer Ablauf ist in Abb. 1.1 dargestellt. Dieser letztgenannte Parameterextraktions-Schritt ist nötig, um mögliche Leberreaktionen auf eine einsetzende Verdauung zu quantisieren und mehr als nur die optisch wahrgenommenen Informationen auszuwerten. 1

14 1 Einführung Ultraschallaufnahmen der Leber Zeit [min] Parameterwert [a.u.] Zeitreihen sonographischer Parameter Nahrungsaufnahme Zeit [min] Abbildung 1.1: Schematischer Ablauf der Verarbeitungsschritte bis hin zur Zeitreihenanalyse Im folgenden Abschnitt sollen zur Orientierung kurz einige medizinische Grundlagen des in dieser Arbeit im Zentrum des Interesses stehenden Organs dargebracht werden. 1.2 Anatomische und physiologische Grundlagen der Leber Funktion und Aufgabe Die Leber (gr. hepar) agiert im menschlichen Organismus in einer Doppelfunktion. Auf der einen Seite zählt die Leber zu einem der wichtigsten Stoffwechselorgane des Menschen und trägt entscheidend zur Entgiftung des Körpers bei. Zum anderen ist sie in ihrer Funktion als exokrine Drüse (exokrin: Abgabe einer Substanz aus einer Drüse in einen Körperhohlraum) sowohl für die Produktion als auch die Ausscheidung der Gallenflüssigkeit verantwortlich. Die Gallenflüssigkeit wiederum ist entscheidend an der Fettverdauung beteiligt [10]. Täglich werden in der Leber etwa ml Galle produziert. In der Gallenblase wird die Lebergalle eingedickt und gesammelt. In der Verdauungsphase erfolgt schließlich die Gallenblasenentleerung [31]. Die Galle selbst schwemmt als Exkret der Leber inaktivierte Hormone, Steroide und Stoffwechselmetaboliten in einem kontinuierlichen Fluß in die extrahepatischen Gallen- 2

15 1 Einführung wege aus. Gallensäureanionen dienen in ihrer Funktion als Verdauungssekret dazu, die während der Mahlzeit notwendige Fettverdauung durchzuführen [11]. Die zentrale Aufgabe der Leber als Stoffwechselorgan besteht nun darin, die kontinuierliche Entgiftung des Blutes vorzunehmen. Ohne diese Entgiftung wäre der menschliche Organismus nicht in der Lage seine komplexen Funktionen adäquat zu erfüllen. Des Weiteren sind die Leberzellen entscheidend am Kohlenhydrat-, Lipid- und Eiweißstoffwechsel beteiligt. Durch die große Anzahl an Blutgefäßen, die sie durchfließen, ist die Leber als dem rechten Vorhof des Herzens vorgeschalteter Blutspeicher dazu in der Lage, zeitweilig bis zu einen Liter Blut zu speichern und somit Herz sowie Extremitäten zu entlasten [10] Morphologie und Lage Legt man einen gesunden Erwachsenen zu Grunde, so wiegt die ausgeblutete Leber eines durchschnittlichen Probanden ca. 1,3-1,5 kg. Bei einem erwachsenen Menschen macht dies in etwa 2 % seines gesamten Körpergewichtes aus. Mit 5 % des Körpergewichtes ist die Leber beim Kind dagegen im Verhältnis ungleich schwerer [6]. Da es sich bei der Leber um ein weiches, parenchymatöses (fleischiges) Organ handelt, ist eine absolute und allgemeingültige Größen-, respektive Gestaltbestimmung allerdings schwer möglich. Die Leber befindet sich im rechten Oberbauch in der Regio hypochondriaca dexter unmittelbar unterhalb des Zwerchfells (Abb.1.2). Durch ihre Lage innerhalb eines sogenannten elastischen Bettes, gebildet durch Nachbarorgane wie die Milz, die Nieren oder den Magen, ändert die Leber während der Atmung bzw. unter unterschiedlichen Umständen der Körperhaltung sowohl ihre Lage als auch ihre Gestalt permanent [22], [11]. Zumeist befinden sich dabei ca. ein Drittel des Lebervolumens in der linken, zwei Drittel dagegen in der rechten Körperhälfte. Der obere Rand der Leber verläuft etwa auf Höhe der Brustwarzen in transversaler Richtung, während der untere Rand in 65 % der Fälle von rechts unten (9. Rippenbogen) nach links oben (7. Rippenknorpel) verläuft. Aus diesen anatomischen Gegebenheiten resultiert die in Lehrbüchern oftmals verwendete Darstellung der Leber als Dreiecksfigur. 3

16 1 Einführung Lunge Leber Magen Gallenblase Abbildung 1.2: Lage der Leber im menschlichen Organismus Aufgrund äußerer Merkmale ist eine Unterteilung der Leber in verschiedene Bereiche möglich. Von vorne betrachtet wird die Leber durch eine Verwachsung des Bauchfells (ligamentum falciforme) in einen größeren rechten Lappen (lobus dexter) und einen kleineren linken Lappen (lobus sinister) geteilt. Der viereckförmige Lobus quadratus wird aus dem linken vorderen Teil des rechten Leberlappens gebildet. Der mediale (mittig gelegene) hintere Teil des rechten Leberlappens wird als Lobus caudatus bezeichnet. Diese äußere Gliederung hat allerdings ausschließlich topographische Bedeutung und soll die Beschreibung von Lagebeziehungen erleichtern helfen. Eine innere Gliederung ergibt sich aus der Verzweigungsstruktur der Lebervenen (siehe Kapitel und 1.2.4) [10] Gefäßsystem Die Leberarterie (arteriae hepatis) und die Pfortader (vena portae) treten durch die sogenannte Leberpforte (porta hepatis) in die Leber ein. Die Leberpforte ist dabei mit Lymphgefäßen und vegetativen Nerven durchsetzt. Ebenfalls durch die Leberpforte - allerdings heraus - führen die Gallengänge. Die Leberpforte ist in der hinteren unteren Fläche der Leber positioniert, die den Baucheingeweiden zugewandt ist. 4

17 1 Einführung lobus dexter rechter Leberlappen vena cava Hohlvene lig. falciforme sichelförmiges Leberband lobus sinister linker Leberlappen gaster Magen lien Milz vesica fellea Gallenblase vena portae Pfortader arteriae hepatis Leberarterie Abbildung 1.3: Gefäßsystem der Leber Die Gallengänge verlaufen parrallel, allerdings in umgekehrter Richtung, zu den blutführenden Gefäßbäumen. Ihre Aufgabe ist, die in den Leberzellen produzierte Galle aus der Leber herauszuleiten. Die intrahepatischen Gallengänge vereinigen sich kurz vor bzw. kurz nach der Leberpforte zum großen Gallengang (ductus hepaticus). Direkt mit dem großen Gallengang verbunden ist die Gallenblase (vesica fellea), die dazu dient, die Gallenflüssigkeit zu speichern. Durch die oben angesprochene Pfortader fließt nährstoffreiches Blut, das von den Bauchorganen Magen, Darm, Milz, Bauchspeicheldrüse und Gallenblase kommt. Dieses venöse Blut wird direkt nach der erfolgten Nährstoffaufnahme durch die genannten Organe in der Leber gefiltert und auf eventuell vorhandene Gifte inspiziert. Gleich nach Eintritt in die Leber teilt sich die Pfortader in einen rechten und einen linken Ast. Im weiteren Verlauf dieser Gefäße teilen sich beide Äste ein weiteres Mal und bilden somit den portalen Gefäßbaum der Leber. Abb. 1.3 vermittelt einen groben Überblick über das Gefäßsystem. Unmittelbar hinter dem Austritt der Aorta aus dem linken Herzen entspringt die Leberarterie (arteria hepatica propria), welche die Leber mit sauerstoffreichem Blut versorgt. 25 % der gesamten Blutversorgung der Leber wird durch diese arterielle Versorgung abgedeckt, wobei die restlichen 75 % durch die venöse Versorgung per Pfortader geleistet 5

18 1 Einführung werden. Die Leberarterie selbst teilt sich - vergleichbar zu den anatomischen Gegebenheiten der Pfortader - in ihrem weiteren Verlauf immer weiter auf. Die Aufteilung bis hin zu den Kapillaren, den sogenannten Sinusoiden, bildet schließlich den arteriellen Gefäßbaum der Leber. Ein dritter Gefäßbaum, der das gesamte Organ durchzieht, leitet das vorher aus dem Kapillarbett der Leberarterie und der Pfortader gesammelte venöse Blut in die Lebervenen. Die sich durch Vereinigung der Lebervenen bildenden 3 Hauptstämme (rechte, mediane und linke Fissur) verlassen die Leber an der Oberseite direkt unterhalb des Zwerchfells durch die untere Hohlvene (vena cava). Die untere Hohlvene - als größte Vene des menschlichen Körpers - endet kurz darauf am rechten Vorhof des Herzens (Abb. 1.3). Aus diesem Grund wirkt sich der dort vorhandene diastolische Unterdruck bis in die Lebervenen aus, so dass das Blut quasi aus der Leber herausgesaugt wird. [10] Funktionelle Anatomie Neben der in Kap beschriebenen topographischen Einteilung der Leber kann auch eine funktionelle Einteilung vorgenommen werden. Wie in Kapitel beschrieben, unterteilen die drei Hauptstämme der Lebervene die Leber in vier Sektoren. Jeder dieser Sektoren wird durch einen portalen Ast versorgt. Aufgrund der weiteren Pfortaderverzweigungen innerhalb dieser Sektoren unterteilt sich die Leber in acht Segmente. Die mediane Fissur der Lebervenen teilt die Leber in einen rechten und einen linken Leberabschnitt. Diese (Ein-)Teilung ist allerdings nicht identisch mit der durch die oben bereits erwähnten Leberlappen hervorgerufene. Der rechte und linke Leberabschnitt sind in Bezug auf die arterielle und venöse Blutversorgung als vollkommen selbstständig anzusehen. Der rechte und linke Hauptstamm (rechte und linke Fissur) unterteilt die genannten Abschnitte ein weiteres Mal, jeweils in einen anterioren und posterioren Sektor. Die Pfortader versorgt mit ihrem linken und rechten Hauptast die beiden Sektoren jedes Abschnittes. Bis auf eine Ausnahme (s.u.) versorgt in jedem dieser Sektoren eine weitere Aufzweigung jeweils zwei Segmente. Jedes Segment besitzt dabei eine eigenständige Blutzufuhr. Wie in Abb. 1.4 zu sehen, besteht die rechte Leber aus dem rechts-posterioren Sektor mit den Segmenten VI (inferior) und VII (superior) und dem rechts-anterioren Sektor mit 6

19 1 Einführung Abbildung 1.4: Funktionelle Segmentanatomie der Leber aus [6] den Segmenten V (inferior) und VIII (superior). Die linke Leber besteht aus dem linksanterioren Sektor mit den Sektoren IV (medial) und III (lateral). Als einziger hat der links-posteriore Sektor nur ein Segment und zwar mit der Bezeichnung II. Das Segment I ist der Lobus caudatus [6]. Diese Art der Einteilung der Leber in ihre funktionellen Einheiten hat sich weltweit weitestgehend durchgesetzt. Lediglich einige Autoren wie Goldsmith und Woodburne [9] oder Priesching [21] verwenden andere Definitionen für die Segmenteinteilung [10]. 1.3 Grundlagen der Ultraschalltechnik Die Physik des Ultraschalls ist ein Teilgebiet der Akustik. Im Gegensatz zu elektromagnetischen Schwingungen handelt es sich bei Schall um mechanische Schwingungen, die an Materie gebunden sind. Als Ultraschall werden hierbei Frequenzen oberhalb von 20 khz bezeichnet. Eine Ultraschallschwingung lässt sich beipielsweise mit Hilfe eines Piezo-Kristalls erzeugen, wobei sich die Schwingung im Raum als sowohl zeitlich als auch räumlich wiederkehrender Vorgang (Welle) fortpflanzt. Die physikalischen Gesetze der 7

20 1 Einführung Akustik, wie etwa Reflexion an Grenzflächen zweier Medien mit unterschiedlichen akustischen Impedanzen (Schallwellenwiderstände), Dämpfung oder Transmission an extrem kleinen, gezielt bestrahlten Objekten, finden auch beim Ultraschall ihre Anwendung. Die Ultraschalltechnik (Sonographie) ist ein echtzeitfähiges Schnittbildverfahren, das nichtinvasiv, nebenwirkungsfrei (sofern die Schallfeldparameter Schalldruck bzw. -intensität bestimmte Schwellwerte nicht überschreiten) und kontrastmittelunabhängig durchgeführt werden kann. Die Sonographie zeichnet sich dabei dadurch aus, dass sie sehr kostengünstig sowie leicht und flexibel einsetzbar verwendet werden kann. Um den Aufbau eines Ultraschallbildes zu realisieren geben Sendekristalle (s.o.) kurze Ultraschallimpulse in den beschallten Körper ab. An Grenzflächen von Geweben mit unterschiedlicher akustischer Impedanz werden die Ultraschallimpulse teilweise reflektiert. Der Schallwellenwiderstand Z ist dabei proportional zu Dichte- und Elastizitätsunterschieden der angrenzenden Gewebe: ρ Z = (1.1) κ Hierbei repräsentiert ρ die Dichte und κ die Kompressibilität des jeweiligen Gewebes. An den Grenzflächen Gewebe/Knochen bzw. Gewebe/Luft tritt annähernd Totalreflexion auf. Das bedeutet, dass der Schallimpuls (fast) vollständig an der entsprechenden Grenzfläche reflektiert wird. In der Zeit zwischen den Sendeimpulsen dienen die angesprochenen Kristalle als Empfänger der reflektierten Schallimpulse. Die hochfrequenten Empfangsdaten werden mittels einer Hüllkurvendetektion demoduliert und letztlich grauwertcodiert als B-(brightness)Bild dargestellt. Das Auflösungsvermögen der Sonographie hängt in erster Linie von der eingesetzten Ultraschallfrequenz ab. Das axiale Auflösungsvermögen δ ax beträgt unter idealen Bedingungen im menschlichen Gewebe in etwa zwei Wellenlängen, richtet sich also nach der verwendeten Frequenz. Die laterale Auflösung δ lat ist weiterhin noch in großem Maß von den verwendeten Geräten, den Sonden, der Lage des Fokus und der Güte der dynamischen Fokussierung abhängig. Ein Richtwert sind hier etwa vier Wellenlängen. Die Eindringtiefe des Ultraschalls wird dadurch begrenzt, dass der Transport der Schallenergie im Gewebe mechanisch durch das Anstoßen benachbarter Moleküle erfolgt und somit einer erheblichen frequenzabhängigen Dämpfung unterliegt. Bei Untersuchungen von Organen im Allgemeinen und der Leber im Speziellen muss 8

21 1 Einführung Abbildung 1.5: Abtastverfahren der Ultraschalltechnik aus [16] daher ein möglichst guter Kompromiss zwischen optimaler Auflösung und notwendiger Eindringtiefe gefunden werden. Für die sonographische Diagnostik sind verschiedene Abtastverfahren (Scanverfahren) verbreitet (Abb. 1.5). Die Unterscheidung erfolgt bzgl. des Abbildungsformates und der Art der Abtastung. Beim Linearscan (Parallelscan) wird der Schallwandler für die Abtastung linear (parallel) verschoben. Die Abtastung erfolgt entsprechend dem zweidimensionalen rechtwinkligen Koordinatensystem. Erfolgt die Verschiebung längs einer konvex gebogenen Linie, so spricht man vom sogenannten Convexscan. Beim Sektorscan wird der Schallwandler dagegen um einen festen Drehpunkt geschwenkt. Das daraus resultierende Schnittbild zeigt sich sektorförmig (Abtastung in Polarkoordinaten). Die Abtastung kann sowohl mechanisch durch Verschieben bzw. Kippen des Wandlers, als auch elektronisch erfolgen. Da im Rahmen dieser Arbeit anschließend mit einer elektronischen Abtastung gearbeitet wird, sei sich hier auf deren Beschreibung beschränkt. Bei der elektronischen Abtastung besteht der Wandler aus einer reihenförmigen Anordnung (Array) von kleinen Sendeelementen (Anzahl: a), die einzeln oder in Gruppen angesteuert werden können. Aus der sehr schmalen Bauform dieser Einzelwandler resultiert, dass diese keine ausgeprägte Richtcharakteristik in Scanrichtung aufweisen. Um dennoch eine möglichst linienförmige ausbreitung der Schallwellen zu gewährleisten, werden die Einzelelemente zu Gruppen von b (mit b < a) Elementen (aktive Apertur) zusammengeschaltet und zum Zweck des Sendens und Empfangens elektronisch mit der 9

22 1 Einführung Signalverabeitung des Gerätes in Verbindung gebracht. Die Gruppe kann z.b. durch Abschalten eines Elementes auf der einen Seite und Zuschalten eines Elementes auf der anderen Seite um ein bestimmtes Rastermaß auf dem Array verschoben werden. Bei der folgenden Sende-/Empfangsprozedur wird dadurch auch das Gewebe um einen entsprechenden Schritt verschoben abgetastet. Die Fortsetzung dieses Verfahrens liefert ein Schnittbild nach dem Linearscan. Convex-Arrays (Curved-Arrays) stellen eine Modifikation des Linear-Arrays dar. Der Unterschied besteht darin, dass das Convex-Array gebogen ist. Der Scan erfolgt dagegen ebenso wie beim Linear-Array durch elektronische Verschiebung einer Elementgruppe (Abb. 1.6). Eine sektorförmige elektronische Abtastung des Gewebes wird schließlich mit Hilfe eines Phased-Arrays vorgenommen (Abb. 1.7). Im Sende- und Empfangsfall sind jeweils alle Elemente des Arrays zur gleichen Zeit aktiv. Die sektorförmige Abtastung wird durch einen elektronischen Schwenk hervorgerufen, der dadurch erzeugt werden kann, dass die Arrayelemente durch Zeitverzögerungsglieder um den Wert τ ZV zeitlich versetzt angeregt werden. Als Resultat ergibt sich eine mit ϕ geschwenkte Wellenfront. Dieses Verfahren, mittels Verzögerunselementen zu Sende- und Empfangszwecken die jeweilige Charakteristik beeinflussen zu können, nennt man Beamforming [19], [30]. 10

23 1 Einführung Abbildung 1.6: Linear- und Curved Array aus [16] a) Prinzip des Linearscans (Zeilenabstand a z ist der Elementabstand bzw. das Rastermaß a E ). b) Bildaufbau, Abtastverfahren und Randabstand beim Convex-Array. Abbildung 1.7: Phased-Array aus [16] Erezeugung einer elektronisch schwenkbaren Wellenfront durch zielversetzte Anregung der Elemente des Arrays (Sendefall) 11

24 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Wie bereits in Kapitel 1.1 erklärt, wurde zum Zweck der Datenaufnahme der Ultraschallbilder der Leber, das für das Siemens Sonoline R Antares-System entwickelte Axius Direct TM Ultrasound Research Interface (URI) verwendet. Die aufgenommenen hochfrequenten Daten wurden anschließend einem bereits bestehenden Softwaresystem zur Parameterextraktion und Gewebecharakterisierung übergeben, um anschließend auf Basis dieser extrahierten Daten die gewünschten Analysen durchführen zu können. In den folgenden Unterkapiteln sollen die beiden gerade genannten Verarbeitungsschritte näher erläutert werden. 2.1 Datenakquisition Als Schnittstelle innerhalb des Siemens Sonoline R Antares-System erlaubt das Ultrasound Research Interface (URI) den Zugriff auf die aufgenommenen hochfrequenten Empfangsechos. Diese Daten liegen, mit 40 MHz abgetastet, in einer Auflösung von 18 bit vor. Von den 18 zur Verfügung stehenden Bits finden schließlich nur 16 bit tatsächlich Verwendung. Die zwei zusätzlich angebotenen Bits stellen eine Art Sicherungspuffer dar, der üblicherweise nicht beschrieben wird. Zweckmäßigerweise werden bei der Datenakquisition die unteren 16 bit verwendet. Dadurch wird es möglich das bei dem internen Quantisierungsvorgang zwangsläufig entstehende Rauschen möglichst gering zu halten. Das Abgreifen der Daten durch das Ultrasound Research Interface (URI) zum Zweck der Speicherung und nachträglichen Analyse der aufgenommenen Daten geschieht direkt nach dem beamformer und vor jeglicher Signal- und Bildverarbeitung. Abb. 2.1 verdeutlicht diesen Zusammenhang anhand eines Blockschaltbildes, wobei der verwendete Ultraschallwandler mit Probe bezeichnet ist. 12

25 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Abbildung 2.1: Blockschaltbild des Siemens Sonoline Antares Für die eigentliche Aufnahme der Ultraschallbilder findet ein Siemens C5-2 Curved-Array Ultraschallwandler Verwendung. Mit einer Frequenz von 3,64 MHz wird interkostal (zwischen den Rippen) über eine Tiefe von 13 cm die Leber eines Probanden aufgenommen. Der Fokus des Ultraschallstrahls wurde dabei auf eine Tiefe von 6 cm festgesetzt. Die mit dem URI aufzunehmenden Daten erstrecken sich schließlich über einen Bereich von 1 cm - 11,5 cm des gesamten 13 cm tiefen Aufnahmebereichs der Leber. Durch diese Intervallfestlegung werden die gesamten, für die nachfolgenden Analyseschritte notwendigen Bereiche der beschallten Leber, erfasst. Die interkostale Aufnahmeweise gepaart mit den genannten technischen und geometrischen Voraussetzungen ermöglicht die Untersuchung des 7. Segments der menschlichen Leber (siehe Abb. 1.4). Dieses Segment wird für die anstehende Leberuntersuchung aus dem Grund gewählt, dass die Leber in diesem Bereich nur von wenigen Gefäßen durchzogen ist. Wie in Kap. 1.1 bereits gesagt, ist man bestrebt über die gesamte Aufnahmedauer von ca. drei Stunden stets einen identischen Schnitt der Leber sonographisch abzubilden. Die Handhabung eines Ultraschallwandlers erschwert diese Forderung allerdings immens. Da schon leichte Verkippungen respektive Verdrehungen des Handgelenks der den Wandler führenden Hand zu Änderungen der dargestellten Schnittebene der Leber führen, wiesen sich erste Untersuchungen durch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte optische Dekorrelation der aufeinanderfolgenden Bilder aus (Abb. 2.2). Um diesem Phänomen so weit wie möglich entgegenzuwirken, wurde aufgrund dieser Erkenntnisse ein Gürtelsy- 13

26 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Abbildung 2.2: Optisch unkorrelierte Ultraschall-B-Bilder der Leber Abbildung 2.3: Gürtelsystem zur weitgehend schnittebenenkonstanten Sonographie stem verwendet, das es im weiteren Verlauf der Untersuchungen möglichen machen sollte, in allen aufgenommenen Ultraschallbildern die (annähernd) identische Schnittebene abzubilden. Wie in Abb. 2.3 zu sehen, wird der zu Messzwecken eingesetzte Ultraschallwandler mit dem Gürtelsystem verschraubt und der Gürtel anschließend dem zu untersuchenden Probanden angelegt. Die Aufmerksamkeit des Untersuchenden konnte sich somit auf die vorbereitende Suche eines für die anstehenden Analysen günstigen Leberschnittes beschränken. Günstig meint in diesem Zusammenhang einen Schnitt, der großflächige homogene Bereiche der Leber enthält, die nicht mit, die Analyse möglicherweise störenden bzw. verfälschenden Gefäßen durchsetzt sind. Der Proband selber ist fortan dafür verantwortlich die einmal justierte Schnittebene durch den einzig verbliebenen Freiheitsgrad -die Atmung- in jedem über die Zeit aufgenommenen Bild herzustellen. Als besonders einfach und erfolgversprechend hat sich in diesem Zusammenhang erwiesen als Zeitpunkt der Aufnahme die vollständige Beendigung des Ausatmungsvorgangs des Probanden zu wählen. Ein kurzes Innehalten der Atmung zu diesem Zeitpunkt erleichtert die Bildakquisition weiter. Korrelationsuntersuchungen, die über die intuitiv erfolgte Klassifizierung der opitschen Korrelation der Bilder hinausgehen, werden in Kapitel 4 14

27 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Abbildung 2.4: Darstellung der Unterteilung des Ultraschallbildes in ROIs näher beschrieben. Des Weiteren wird dort mit Mutual Information kurz ein Ansatz zur eventuell notwendigen intensiveren Bild-Registrierung vorgestellt. 2.2 Vorverarbeitung Im nächsten Schritt werden die im Minutenabstand aufgenommenen Frames (bestehend aus den hochfrequente Empfangsechos eines gesamten Bildes) in eine endliche Anzahl von ROIs (region of interest) aufgeteilt (Abb. 2.4). Die ROI besteht dabei aus 128 Abtastpunkten in der axialen Richtung des Ultraschallwandlers und 16 Scan-Linien in lateraler Richtung. Ihre axiale und laterale Überlappung entspricht dabei einem Wert von 75 % respektive 50 %. Jede ROI umfasst ein Gebiet von 1,5 mm x 2,0 mm im Durchmesser einer Fokustiefe von 20 mm. Das Bild selbst setzt sich aus 300 Linien und ca Abtastpunkten zusammen. Innerhalb des sich anschließenden Schrittes werden alle ROIs unter Anwendung der Fast- Fourier-Transformation (FFT) auf jede einzelne Schall-Strahllinie, in den Frequenzbereich transformiert, nachdem die Länge der ROI mit Hilfe eines Hamming-Windows gefenstert wurde, um spektrale Leckeffekte [13] zu vermeiden. In einem letzten Schritt des Vorverarbeitungsprozesses werden die Echo-Daten schließlich 15

28 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Datenaquisition Parameterextraktion Texturparameter 1. Ordnung HF- Daten Cooccurrence Matrix FFT Texturparam. 2. Ordnung Spektrale Parameter AR Spektrale Parameter Abbildung 2.5: Blockdiagramm des Prozesses der Parameterextraktion in Bezug auf lokale Dämpfungen kompensiert. 2.3 Parameterextraktion Mit Hilfe eines bereits bestehenden Softwaresystems zur Gewebecharakterisierung [23] werden nun für jede einzelne ROI numerische Parameterwerte berechnet. Ein Blockdiagramm, welches das Verfahren der Parameterextraktion anschaulich macht, ist in Abb. 2.5 zu sehen. Dort beschreibt FFT die Schnelle-Fourier-Transformation (Fast-Fourier- Transformation) und AR ein autoregressives Modell. Texturparameter der Statistik 1. Ordnung Texturparameter der Statistik 1. Ordnung nehmen, im Gegensatz zu Texturparametern der Statistik 2. Ordnung (s.u.), nicht die Anordnung benachbarter Bildpunkte mit in Betracht. Innerhalb des Softwaresystems zur Parameterextraktion wurden zwei Gruppen von Texturparametern der Statistik 1. Ordnung implementiert. Die erste Gruppe besteht aus 11 mathematisch motivierten Berechnungen, die zweite Gruppe aus numerischen Schätzungen unterschiedlichster Ordnung aus dem Histogramm des rückgestreuten Echo- Signals. Grundsätzlich werden die Texturparameter berechnet, nachdem das hochfrequente Echo demoduliert, d.h. hüllkurvendetektiert worden ist. 16

29 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Die erste Gruppe der hier berechneten Texturparameter der Statistik 1. Ordnung bestehen, wie gesagt, aus 11 verschiedenen Intensitätsschätzungen. Im Einzelnen sind dies: Maximum (MAX), Minimum (MIN), Durchschnitt (MUE), Standardabweichung (ST D), Kontrast (CON), Steigung (SKE), Häufungsgrad (KU R), Signal-Rausch-Abstand (SN R), Entropy (EN T ) und die Gesamtbreite des Graustufen-Histogramms an der Stelle des halben Maximalwertes (F W HM) [23]. Das Maximum (M AX) beispielsweise ist definiert durch: MAX = 1 K K max (b km) (2.1) 1 m M k=1 K beschreibt dabei die zu analysierende Anzahl der Echo-Linien, M die zu analysierende Anzahl an Abtastpunkten der Linien der Echo-Daten innerhalb der ROI und b km den numerischen Wert der Intensität im Abtastpunkt m innerhalb der Echo-Linie k. Zur Definition der anderen 10 genannten Größen sei hier auf [23] verwiesen. Aufgrund der Sektorgeometrie des Scanbereiches und aufgrund möglicherweise auftretender Beugungseffekte wird jeder Parameter ausschließlich in axialer Richtung, gemittelt über alle Linien der ROI, ausgewertet. Die zweite Gruppe der Texturparameter 1. Ordnung basiert auf Wahrscheinlichverteilungsfunktionen der rückgestreuten Ultraschallstrahlen. Hier werden parametrische Modellfunktionen an den geschätzten Verlauf des Histogramms der rückgestreuten Signalintensitäten angepasst (Abb. 2.6). Diese (Gewebe-)Parameter gehören deswegen in die Sparte der Texturparameter 1. Ordnung, weil sie die räumliche Verteilung der Intensitäten innerhalb der ROIs unberücksichtigt lassen. Für eine genauere Betrachtung dieser Parametergruppe sei auf [23] verwiesen. Texturparameter der Statistik 2. Ordnung Im Gegensatz zu Texturparametern der Statistik 1. Ordnung basieren Texturparameter der Statistik 2. Ordnung auf der Betrachtung räumlicher Beziehungen zwischen benachbarten Bildpunkten und deren Graustufen. Aus diesem Grund kann man sie auch als Beschreibung der räumlichen Verteilung der Information innerhalb der Daten betrachten. Räumliche Strukturen innerhalb der Daten werden durch Berechnung sogenannter Cooccurrence-Matrizen innerhalb der zu Grunde liegenden ROIs ausgewertet. Cooccurrence- 17

30 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter normalisierte Wahrscheinlichkeit 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 numerische Schätzung angepasste Modellfunktion 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 normalisierte Intensität Abbildung 2.6: Darstellung eines typischen Histogramms von Echo-Intensitäten Matrizen werden auch als Grauwertübergangs-Matrizen bezeichnet. Der Einsatz dieser speziellen Matrizen zum Zweck der Auswertung räumlicher Strukturen wurde zuerst von Haralick [12], Valckx and Thijssen [35] und Valckx et al. [36] vorgeschlagen. Aufgrund der Verwendung eines Convex-Ultraschallarrays und der damit einhergehenden nichtlinearen Geometrie des Scan-Bereichs sollten die entsprechenden Grauwertübergangs- Matritzen einzig in axialer Richtung berechnet werden. Bei Convex-Arrays verändert sich die laterale Auflösung über der Tiefe derart schnell, dass die Berechnung von vergleichbaren Gewebeparametern praktisch unmöglich wird. Aus diesem Grund ist hier lediglich der Fall einer axialen Nachbarschaft implementiert. Die folgenden Texturparameter aus der Statistik 2. Ordnung wurden in diesem System berechnet: Second Angular Moment (SAM), Kontrast (CON), Korrelation (COR), Dimension (DIM), Entropy (ENT ), Inverse Difference Moment (IDM), Kappa (KAP ), Peak Density (P ED), die eine ist Berechnungsmöglichkeit der lokalen Homogenität der Daten und repräsentiert die Energie innerhalb der Cooccurrence-Matrix. Second Angular Moment (SAM) ist ein Wert, der die lokale Homogenität der Daten angibt und die Energie innerhalb der Cooccurrence-Matrix repräsentiert. Der Kontrast (CON) gibt die Menge der lokalen Variationen, die sich innerhalb der Daten wiederfinden, an und ist somit in der Lage Ecken und Speckle-Strukturen zu charakterisieren. Die Korrelation (COR) ist ein Maß für die lokalen linearen Abhängigkeiten und ist geeignet, um lokal auftretenden periodische Texturmuster zu charakterisieren. Bei Dimension (DIM) handelt es sich um einen gewichteten Wert, der den lokalen Informationsgehalt der Daten angibt. Eng mit diesem Maß verbunden ist das schon erwähnte Second Angular Moment (SAM), das allerdings im Gegensatz zu Dimension keinen gewichte- 18

31 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter ten Term verwendet. Die Entropy (EN T ) wird häufig dazu verwendet, diffuse Echos oder andere Texturmuster höherer Ordnung numerisch zu beschreiben. Kappa (KAP ) betont die Abhängigkeiten zwischen gleichen Intensitäten und ist somit dazu in der Lage Speckle-Reflektionen zu charakterisieren. Peak Density (P ED) beschreibt homogene Abhängigkeiten innerhalb der ROI und ist dazu in der Lage sowohl Harmonien als auch Periodizitäten beschreiben. Exemplarisch sei hier der Parameter Inverse Difference Moment (IDM), der eine enge Verbindung zu dem Parameter (DIM) aufweist, wobei hier allerdings kein gewichteter Term verwendet wird, formelmäßig definiert und für die anderen Parameter sei auf [23] verwiesen. IDM d,δ = 1 K N K g N g P Ng,k(i, j) (2.2) 1 + (i j) 2 k=1 i=1 j=1 P Ng (d, δ) beschreibt eine Cooccurrence-Matrix der Größe N g N g. Die Variable i repräsentiert das erste quantisierte Intensitäts-Level im Ursprungsort (x, y), j das quantisierte Intensitäts-Level eines zweiten Pixels in der Position (x, y ) in einer vorgegebenen Distanz d und mit einem Verschiebungswinkel δ bezüglich des Ursprungsortes (x, y). K steht für die Anzahl der zu analysiereden Echo-Linien innerhalb der ROI und der Index k beschreibt die aktuelle Echo-Linie. Alle diese Parameter werden ausschließlich in axialer Richtung berechnet und über alle Echo-Linien gemittelt. Ein Problem dieser gesamten Parametergruppe besteht darin, dass einige der Cooccurrence-Parameter eine mehr oder weniger starke Abhängigkeit von der linearen Dämpfung des Systems aufweisen. Weiterhin handelt es sich bei den beiden Parameter Korrelation (COR) und Inverse Difference Moment (IDM) um tiefenabhängige Parameter. Um dem letztgenannten Problem entgegenzuwirken, ist es möglich, die gesamten Daten zu normalisieren, wie es in [12] vorgeschlagen wird, oder jede einzelne ROI lokal zu normalisieren. Alle anderen verwendeten Cooccurrence-Parameter sind tiefenunabhängig. Texturparameter, die von der Intensität der Daten abhängen, sind stark von der Skalierung der zu Grunde liegenden Daten beeinflusst. Hier wurden die hochfrequenten Echodaten des bildgebenden Systems für die Parameterberechnung verwendet, so dass die Intensitätsverteilungen für die Extraktion der Texturparameter wie benötigt skaliert werden konnten. 19

32 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Spektrale Parameter Spektrale Charakteristiken der rückgestreuten Echo-Signale werden in dem beschriebenen Parameterextraktions-System, auf dem die Studienarbeit in diesem Bereich basiert, auf zwei verschiedene Arten analysiert. Der erste Ansatz fußt auf einer Spektralanalyse mittels konventioneller Fouriertransformation. Um eine exakte Analyse durchführen zu können wird hier lediglich der Betrag des Fourierspektrums ausgewertet, die Phase hingegen vernachlässigt. Die spektralen Parameter werden durch Berechnung der Fouriertransformierten bestimmt, nachdem ein Hamming-Fenster w auf die Echo-Daten s km jeder einzelnen ROI angewandt wurde. Anschließend wird das resultierende geschätzte Leistungsdichtespektrum ˆR k (ω) hin zur Einheit db konvertiert. Im folgenden Schritt werden die spektralen Ergebnisse jeder einzelnen Scan-Linie gemittelt, um eine konsistente Schätzung für das Leistungsdichtespektrum R innerhalb der ROI zu erhalten. R k (ω) = 1 M M 1 2 w m s km e jωm m=0 (2.3) R (ω) = 1 K K 10 log (R k (ω)) (2.4) k=1 K beschreibt dabei die zu analysierende Anzahl der Echo-Linien und M die zu analysierende Anzahl an Abtastpunkten der Linien der Echo-Daten innerhalb der ROI. m beschreibt einen Abtastpunkt innerhalb der Echo-Linie k. Wie in Abb. 2.7 gezeigt, wird die lineare Regressionsgerade innerhalb der effektiven Bandbreite dazu benutzt, um den Y-Achsenabschnitt, die Steigung sowie den Mittenbandwert berechnen zu können. Der Mittenbandwert ist dabei linear von dem integrierten Rückstreuungs-Parameter (IBS) abhängig, der sich aus der Fläche unterhalb des geschätzten Spektrums berechnen lässt. Der erste Datensatz spektraler Parametern besteht aus fünf verschiedenen Werten: Der Y-Achsenschnittpunkt (BS0), die Steigung (BSI), der Mittenbandwert (BSM), die mittlere quadratische Abweichung (DEV ) und eine normalisierte mittlere quadratische Abweichung (SDR) zwischen dem geschätzten Spektrum und der linearen Regressionsgeraden [7] [14] [24] [25] [26] [27]. Die Werte der Rückstreuung werden schließlich unter Verwendung eines Dämpfungsmodells, welches auf der sogenannten Multi Narrow Band -Methode [18] [34] basiert, in 20

33 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Abbildung 2.7: Leistungsdichtespektrum eines typischen hochfrequenten Echos aus [23] Bezug auf Dämpfungseffekte kompensiert. Drei Werte dieses Dämpfungsmodells wurden ebenfalls in das verwendete System integriert. Die verwendeten Dämpfungsparameter sind in diesem Fall: Der Schnittpunkt mit der Y-Achse (D0), die Steigung (D1) und der Mittenbandwert (DM). In [18] und [34] wurde bereits gezeigt, dass es für die Berechnung der Dämpfungs- Parameter wichtig ist, alle ROIs, die sowohl Über- bzw. Untersteuerungen als auch starke Inhomogenitäten aufweisen, aus der Berechnung herauszunehmen, da sich sonst unzuverlässige Ergebnisse ergeben würden. Aus diesem Grund wurden die genannten ROIs vor der Parameterberechnung entfernt. In Folge der Schätzung der Dämpfung aller schließlich verwendeten ROIs werden die fehlenden Werte für die obengenannten kritischen ROIs dadurch bestimmt, dass die Dämpfungsschätzung umliegender ROIs gemittelt und dann zugewiesen wird. Dieser Schritt wird für die folgenden Bearbeitungsschritte notwendig, wenn man vollständige Parameterdaten ohne fehlende Einträge analysieren möchte. Der zweite Ansatz, der verwendet wurde, um spektrale Charakteristiken der rückgestreuten Echo-Signale zu analysieren, basiert auf Schätzungen des Spektrums mit Hilfe 21

34 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Autoregressiver (AR) Modelle [2], [13]. Zum besseren Verständnis sei in der nachfolgenden Gleichung die Differenzengleichung eines typischen AR-Modells für ein abgetastetes und somit diskretes Signal angegeben. v n = r 1 y n 1 + r 2 y n r par y n par + u n (2.5) Hierbei steht v n für das empfangene Echo-Signal, r 1,..., r par beschreiben die autoregressiven Koeffizienten und u n weißes Rauschen mit einem Mittelwert von null und einer Varianz σu. 2 Die verwendete Ordnung des autoregressiven Modells wird schließlich durch p AR repräsentiert. Für eine intensivere Erläuterung des Themas AR-Modelle sei hier auf [3] und [33] verwiesen. Grundsätzlich besteht ein antiproportionaler Zusammenhang zwischen der Genauigkeit der durchgeführten Spektralschätzungen und der zu Grunde liegenden Anzahl verwendeter ROIs. Auf der einen Seite ist soviel Datenmaterial wie nur möglich erforderlich, um eine möglichst akkurate Schätzung der Parameter durchführen zu können, was größere ROIs voraussetzt. Auf der anderen Seite soll die Größe der analysierten Abschnitte des Gewebes so klein wie möglich gehalten werden. Aus dem Grund, dass nachgewiesen werden konnte, dass AR-Modelle eher bzw. besser im Vergleich zur konventionellen Fourier-Transformation mit dieser Diskrepanz umzugehen verstehen [17], wurden diese Modelle als Ergänzung zu Methoden, die auf dem Fourier-Ansatz basieren, in dem verwendeten System implementiert. Durch Benutzung von AR-Modellen wird es möglich das Leistungsdichtespektrum direkt aus dem Zeitbereich heraus zu schätzen, ohne eine Fensterung vornehmen zu müssen, wie es bei der konventionellen Fourier-Transformation zur Vermeidung von Leck-Effekten der Fall ist. Diese Fensterung hat den Nachteil, dass eine bestimmte Menge an Information während des Prozesses verloren geht. Dieser Effekt steigert sich sogar mit kleiner werdender Fensterlänge. Wenn die Modellordung des AR-Prozesses richtig gewählt wurde, können spektrale Leckeffekte und ähnlich geartete Probleme umgangen werden. Von Chaturvedi und Isana [5] konnte nachgewiesen werden, dass auf AR-Modellen basierende Methoden gegenüber der Analyse durch konventionelle Fourier-Transformation ebenfalls Vorteile bei der Analyse verrauschten Datenmaterials besitzen. Neben den Koeffizienten a p (k) des autoregressiven Modells, die in diesem System mit 22

35 2 Datenaufnahme und Extraktion der Parameter Hilfe des Burg s Algorithmus [38] bestimmt werden, ist es wichtig, die Ordnung p des AR- Modells möglichst günstig festzulegen. Wird die Ordnung zu niedrig angesetzt, ergäbe sich daraus ein zu glatt geschätztes Spektrum, das sein Auflösungsvermögen verlieren würde. Ist die Ordnung zu hoch festgelegt, würde das geschätzte Leistungsdichtespektrum in realita nicht vorhandene Details aufweisen und sich durch eine hohe Varianz auszeichnen [38]. Im Extremfall ist es sogar möglich, dass die Spektralschätzung vollständig instabil würde [5]. Neben der sogenannten Mean Square Error (MSE)-Methode wurden mit dem Akaike Information Criterion (AIC), der Minimum Description Length (MDE) und dem Final Prediction Error (F P E) drei weitere analytische Verfahren dazu benutzt, die optimale Ordnung des AR-Modelles zu bestimmen. Als Ergebnis wurde schließlich eine Ordnung von 15 für den verwendeten Datensatz bestimmt. Sechs autoregressive Spektralparameter wurden letztlich aus dem Spektrum und der linearen Regressionsgeraden bestimmt: Der Schnittpunkt mit der Y-Achse (ARIN T ), die Steigung (ARSLO), der Mittenbandwert (ARM BV ), die mittlere quadratische Abweichung der Regressionsgeraden von dem geschätzten Spektrum (ARDEV ), der maximale (ARM AX) und der minimale Wert (ARM IN) des geschätzten Spektrums. Alle Parameter wurden in der gleichen Weise wie es bei der konventionellen Fourier-Transformation der Fall war, geschätzt. 23

36 3 Analyse der Parameterverläufe In der hier vorliegenden Studienarbeit werden zu Analysezwecken die im vorhergehenden Kapitel erwähnten ROIs der hochfrequenten Ultraschalldaten (Abb. 2.4) zu einer größeren Gruppe zusammengefasst, die mit AOI (area of interest) bezeichnet werden soll. Durch die Parameterextraktion konnte jeder einzelnen ROI ein numerischer Wert für jeden verwendeten Parameter zugeordnet werden. Der zugehörige numerische Wert, welcher der AOI schließlich zugewiesen wird, bildet sich durch Mittelung der Werte aller in dem gewählten Bereich der AOI befindlichen ROIs. Dieser Schritt macht dahingehend Sinn, dass ein größerer Bereich der Leber, als es einzelne ROIs seien können, zur Untersuchung etwaiger Aktivität betrachtet werden soll. Die zuvor erläuterte Parameterextraktion wurde nun auf jedes einzelne Ultraschallbild aus der ca. 180 Minuten andauernden Aufnahmezeit durchgeführt. Die räumliche Platzierung der AOI ist dabei global für alle Bilder festgelegt, so dass spätestens hier die Wichtigkeit der in Kap. 2.1 angesprochenen, möglichst exakt anzustrebenden Deckungsgleichheit der Ultraschallbilder ersichtlich wird. Die in jedem der aufgenommenen Ultraschallbilder durch die anschließende Parameterextraktion den ROIs respektive AOIs zugewiesenen Werte werden nun gegenüber der Zeit (in min) aufgetragen. Diese Vorgehensweise wird für jeden einzelnen verwendeten Parameter durchgeführt, so dass sich in diesem Fall bei 129 verschiedenen Parametern insgesamt 129 verschiedene Verläufe ergeben. Zur Beschleunigung der für die Parameterextraktion notwendigen Berechnungen kann beispielsweise nur jedes zweite Ultraschallbild ausgewertet werden, so dass in diesem Fall Verläufe mit einer um die Hälfte reduzierten Anzahl von Punkten/Funktionswerten resultieren. In einem letzten Schritt wird der Verlauf durch Abzug des Mittelwertes um den Nullpunkt der Y-Achse gruppiert und durch Normierung auf die Standardabweichung bezüg- 24

37 3 Analyse der Parameterverläufe 2 Parameter: PED standardisierter Parameterwert Zeit [min] Abbildung 3.1: Darstellung der Werte eines autoregressiven Spektralparameters aus der Parameterextraktion über die Dauer der Ultraschallaufnahme (standardisiert) lich des Wertebereichs der Funktions- bzw. Parameterwerte angepasst. Diese Vorgehensweise wird als standardisieren bezeichnet. In Abb. 3.1 ist ein solcher Verlauf exemplarisch anhand eines Texturparameters aus der Statistik 2. Ordnung, der die Peak-Density (P ED) auswertet (Kap. 2.3), dargestellt. Ein derartiger Verlauf soll nach eingehender Definition im folgenden Kap. 3.1 als sogenannte Zeitreihe bezeichnet werden. 25

38 3 Analyse der Parameterverläufe 3.1 Einführung: Zeitreihe In der Statistik ordnet eine Zufallsvariable dem Ausgang eines Zufallsexperiments einen Wert zu. Diese Zuordnung ist unter Umständen eine abstrakte Funktionsvorschrift, die auch über inhärente Parameter wie Erwartungswert oder Varianz beschrieben werden kann. Das konkrete Ergebnis dieser Zuordnung wird Beobachtung genannt. In der Regel kann das Zufallsexperiment beliebig häufig (unter identischen Bedingungen) durchgeführt werden, so dass eine Vielzahl von Beobachtungen der Zufallsvariable vorliegen. Die Reihenfolge, in der die Werte der Beobachtungen schließlich aufgetreten sind, spielen auf vielen Gebieten der Statistik eine untergeordnete Rolle. Im Rahmen der Zeitreihenanalyse wird allerdings ein Gebiet der Statistik behandelt, bei dem gerade die Anordnung von getätigten Beobachtungen von entscheidender Bedeutung ist. Eine Zeitreihe wird nun als zeitlich geordnete Folge von Beobachtungen y 1,..., y N unterschiedlicher Zufallsvariablen Y n begriffen. Die Folge (Y n ) dieser Zufallsvariablen wird als stochastischer Prozess bezeichnet. Somit stellt die Zeitreihe als Reihe von Beobachtungen aufeinanderfolgender Zufallsvariablen eine Realisierung des stochastischen Prozesses dar. Man nennt diese Realisierungen auch Zeitpfad oder Trajektorie des Prozesses. Oft wird Y n oder Y 1,...Y N selbst als Zeitreihe bezeichnet. Diese Notation soll hier allerdings nicht verwendet werden. Im Falle von Zeitreihen liegt also nur eine Beobachtungssequenz eines Merkmals (konkret des extrahierten Parameters) vor. Zu jedem einzelnen Zeitpunkt t wird letztlich nur eine einzige Beobachtung der jeweiligen Zufallsvariablen Y n vollzogen. Für unterschiedliche Zeitpunkte n 1, n 2 sind auch die zugehörigen Zufallsvariablen Y n1, Y n2 unterschiedlich. Für viele Methoden sind geeignete Annahmen zu treffen, um dennoch Schlussfolgerungen aus der Zeitreihe bzw. den vorliegenden Zufallsvariablen ziehen zu können. Die zentrale Forderung ist hierbei die sogenannte Stationarität (s.u.), welche sicherstellt, dass sich die stochastischen Charakteristika der Zeitreihe bzw. Zufallsvariablen über der Zeit nicht verändern. Vereinfachend wird auch gesagt, dass die Reihe keine systematischen Veränderungen im Gesamtbild aufweist, dass also Kennziffern, die aus verschiedenen Teilabschnitten der gesamten Zeitreihe berechnet werden, nicht zu stark differieren [29]. Liegt eine solche Stationarität nicht vor, so ist sie mit geeigneten Mitteln im Bedarfsfall herzustellen (Kap. 3.3). Als weitere Annahme wird u.u. die sogenannte Ergodizität verlangt, die besagt, dass sich Charakteristika der Verteilungen (Erwartungswerte, Varian- 26

39 3 Analyse der Parameterverläufe zen, Kovarianzen) endlich vieler Zufallsvariablen durch geeignete und aus dem zeitlichen Verlauf heraus bestimmte Größen konsistent (stabil) schätzen lassen [28]. Stationäre Zeitreihen Allgemein dient die Modellierung von Zeitreihen dazu, in ihnen Strukturen und Regelmäßigkeiten ausfindig zu machen und für anschließende Beschreibungen auszunutzen. Die graphische Darstellung mittels eines Plots (Abb. 3.1) ist zumeist der erste durchgeführte Analyseschritt von Zeitreihen. Aus dem Verlauf deuten sich oftmals schon erste Charakteristika, wie z.b. Regelmäßigeiten, das Vorliegen von Trends oder die Existenz von Außreißern (Werte, die stark aus dem sonstigen Verlauf der Reihe herausfallen) etc., an. Bei Plots hat sich die Darstellung der Reihe durch lineare Verbindungslinien zwischen den einzelnen Punkten gegenüber der reinen Darstellung der Punkte aufgrund des besseren Eindrucks bezüglich der Gesamtstruktur bewährt. Um weitergehende Regelmäßigkeiten innerhalb einer Zeitreihe festzustellen, bietet es sich an die Kovarianz zu Hilfe zu nehmen. Definition 3.1 gemäß [28] Die empirische Autokovarianzfunktion (c τ ) einer Zeitreihe (y n ) sowie ihre empirische Autokorrelationsfunktion, kurz ACF, (r τ ) sind definiert durch c τ = 1 N N τ (y n y)(y n+τ y), (τ 0) (3.1) n=1 r τ = c τ c 0, (τ 0) (3.2) Während n den aktuell betrachteten Zeitpunkt beschreibt, steht N hierbei für die Länge der analysierten Zeitreihe. Für τ > 0 misst r τ die lineare Abhängigkeit zwischen den entsprechend weit auseinander liegenden Zeitpunkten. Für jedes Lag τ muss eine Korrelation bestimmt werden, so dass sich schließlich eine komplette Funktion ergibt. ȳ repräsentiert den zeitlichen Mittelwert der Zeitreihe (y n ). Die Bestimmung der Kovarianzen respektive Korrelationen mit Hilfe von (3.1) und (3.2) ist nur dann sinnvoll, wenn sich die Abhängigkeitsstruktur über der Zeit nicht 27

40 3 Analyse der Parameterverläufe verändert. Für die der Reihe zu Grunde liegende Folge von Zufallsvariablen bedeutet das, zusammen mit der unterstellten Konstanz von Erwartungswert und Varianz in einzelnen Segmenten der gesamten Reihe, dass alle Y n sowohl den gleichen Erwartungswert µ als auch die gleiche Varianz σ 2 aufweisen. Zugleich besagt dies auch, dass die Korrelationen Corr(Y n, Y n+τ ) einzig vom Lag τ und nicht vom Zeitpunkt n abhängen. Definition 3.2 gemäß [28] Ein stochastischer Prozess Y n mit E(Y n ) = µ, V ar(y n ) = σ 2, Cov(Y n, Y n+τ ) = γ τ (3.3) mit Cov(Y n, Y n+τ ) = E(Y n µ 1 )(Y n+τ µ 2 ) = EY n Y n+τ - µ 1 µ 2 [3] für alle n und τ heißt stationär. τ steht hierbei für das sogenannte Lag, also jeden zeitlich konstanten Abstand zwischen den Werten y 1..., y N. Definition 3.3 [28] Bei einem stationären stochastischen Prozess (Y n ) wird die Funktion γ τ = Cov(Y n, Y n+τ ) (τ = 0, ±1, ±2,...) (3.4) des Lags τ als Autokovarianzfunktion bezeichnet. Sie stimmt für τ = 0 mit der Varianz V ar(y n ) überein. Für τ < 0 wird γ τ = γ τ gesetzt. Die (theoretische) Autokorrelationsfunktion (ACF ) ist gegeben durch ρ τ = γ τ γ 0 (τ = 0, ±1, ±2,...) (3.5) Ob Stationarität des zu Grunde liegenden Prozesses unterstellt werden kann, lässt sich, wie bereits oben angedeutet, schon am Plot der Zeitreihe erkennen. Die genannten theoretischen Eigenschaften sollten sich dabei in der empirischen Reihe wiederfinden lassen. So sollte z.b. eine angenäherte Konstanz von Niveau, Streuung und Abhängigkeitsstruktur zu erkennen sein. Keine Stationarität liegt dagegen vor, wenn Charakteristika wie etwa ein Trend oder eine mit dem Niveau ansteigende Varianz auszumachen sind (z.b. in Form eines Aufschwingens des Verlaufs). 28

41 3 Analyse der Parameterverläufe Zur Analyse von Zeitreihen stellen Modelle für stationäre Zeitreihen das Fundament dar. Durch verschiedene Modelle ist es möglich, unterschiedliche Abhängigkeitsstrukturen kenntlich zu machen. Mit Hilfe der empirischen ACF versucht man schließlich, diese zu erkennen und in Folge dessen die Parameter des zugehörigen Modells zu schätzen. Die empirischen Mittelwerte, Varianzen und Autokorrelationen stellen also sinnvolle Schätzer für die theoretischen Größen des vorliegenden Prozesses dar. Die Basis dafür ist die Stationarität, ohne die es nicht möglich wäre, diese theoretischen Parameter zu schätzen [28]. Komponentenmodell Aufgrund bereits genannter Eigenschaften, wie etwa das Vorliegen eines Trends oder einer nicht konstanten Varianz, sind viele in der Praxis vorkommende Zeitreihen von Natur aus nicht als Realisation eines stationären Prozesses anzusehen. Bei der Analyse solcher nichtstationären Zeitreihen hilft die Vorstellung, dass sich die Zeitreihe aus verschiedenen Komponenten zsammensetzt. Die Literatur widerspricht sich in diesem Punkt allerdings in der Angabe der Anzahl von Komponenten. So spricht Schlittgen in [28] mit dem Trend (langfristige Veränderung des Mittels), der Saison und dem Rest (Abweichung von Trend und Saison) von drei Komponenten. Schlittgen und Streitberg sprechen in [29] von vier Komponenten und fügen den obengannten Komponenten mit der Konjunkturkomponente (mehrjährige, nicht zwangsläufig regelmäßige Schwankung) eine vierte hinzu. Im Weiteren soll hier das aus drei Komponenten bestehende Komponentenmodell verwendet werden, da die angesprochene Konjunkturkomponente bezüglich der in dieser Arbeit vorliegenden Zeitreihen kaum Verwendung finden kann. Definition 3.4 gemäß [28] Komponentenmodelle für Zeitreihen gehen aus von Zerlegungen der Form y n = a n + s n + e n (additives Modell) (3.6) y n = a n s n e n (multiplikatives Modell) (3.7) y n steht hierbei für die beobachtete Zeitreihe, a n repräsentiert die vorliegende Trendkomponente der Reihe, s n die zyklische Komponente und e n subsummiert alle weiteren Abhängigkeitsstrukturen der Zeitreihe, die mit dem Trend oder der zyklischen Komponente nicht erfassbar sind, und bildet somit den sogenannten Rest. 29

42 3 Analyse der Parameterverläufe Das oben angegebene multiplikative Modell wird bevorzugt, wenn sich in der Zeitreihe abzeichnet, dass mit der glatten Komponente gleichsam auch die Streuung um die glatte Komponente ansteigt. Durch Bildung von Logarithmen lässt sich das multiplikative Modell auf das additive Modell zurückführen [29]: log(y n ) = log(a n s n e n ) = log(a n ) + log(s n ) + log(e n ) (3.8) Das additive Modell wird bevorzugt, wenn zyklische Verhalten über den gesamten Beobachtungsbereich nahezu identsich stark ist [28]. Die klassischen Verfahren basieren zumeist auf zwei wesentlichen Ansätzen: (1) Globale Komponentenmodelle, die entweder ein lineares oder nichtlineares Regressionsmodell auf die gesamte Reihe anwenden und dessen Parameter mit Hilfe der Kleinste-Quadrate-Methode [3] geschätzt werden. (2) Lokale Komponentenmodelle, die sich nur auf stückweise Berechnungen innerhalb der Reihe stützen Im folgenden Kapitel werden beide Modelle zum Zwecke von Trendbestimmungen eingesetzt. 30

43 3 Analyse der Parameterverläufe 3.2 Trendbestimmung - Globale Glättung Das Ziel der vorliegenden Studienarbeit ist, wie schon eingangs erwähnt, metabolische Aktivitäten der Leber auf eine einsetzende Verdauung anhand der extrahierten Parameterverläufe festzustellen. Intuitiv würde man erwarten, dass sich, aufgrund des einsetzenden Verdauungsprozesses, zu bzw. kurz nach dem Zeitpunkt, zu dem eine vorgeschriebene Nahrungsaufnahme (z.b. mit einem hartgekochten Ei) erfolgt ist, eine (langfristige) systematische Veränderung des mittleren Niveaus innerhalb der Zeitreihe erkennbar würde. Um zu versuchen diesen Nachweis anzutreten, bietet es sich an, einige trendbestimmenden Ausgleichsfunktionen näher in Augenschein zu nehmen, die ebenfalls dazu geeignet sind, den zeitlichen Parameterverlauf zu glätten. In den folgenden Unterkapiteln soll dies jeweils durch die globale Regression (Kap ), glättende Splines (Kap ) und des gleitenden Durchschnitts (Kap ) erfolgen. Durch Anwendung der sogenannten Trend-Umkehr-Potentiale (Kap ) und Regression 1. Ordnung sollen die oben angesprochenen lokalen Komponentenmodelle repräsentiert sein. Um die Reihe schließlich von sogenannten Ausreißern (untypische Werte bzgl. der Gesamtreihe) zu befreien, wird in dieser Arbeit dem Ansatz durch eine Medianfilterung (Kap ) nachgegangen. Zu Grunde liegen, zwecks Vergleichmöglichkeiten, sowohl Messreihen, in denen der untersuchte Proband dazu aufgefordert wurde, zu einer definierten Zeit ein hartgekochtes Ei zu sich zu nehmen, als auch Messreihen (sogenannte Leermessungen), in denen der Proband über die gesamte Aufnahmedauer keine Nährstoffe zu sich nehmen durfte. Neben den notwendigen theoretischen Erläuterungen der jeweiligen Trendkomponenten wird im Folgenden anhand einiger ausgewählter Parameterverläufe versucht, erste Erkenntnisse darüber zu gewinnen, inwieweit ein einsetzender Verdauungsprozess der Leber mit Hilfe der Parameterverläufe sichtbar gemacht werden kann. Die Analyse aller 129 verfügbaren Parameter würde den Umfang dieser Arbeit allerdings um ein Vielfaches übersteigen, so dass sich hier auf einige wenige Verläufe beschränkt wird. In Kap. 5 wird im Zuge eines Ausblicks auf die Problematik der günstigen Parameterauswahl noch etwas näher eingegangen und zudem werden Lösungsvorschläge angeboten, die eine subjektiv motivierte Auswahl der günstigen Parameter, auf der die hier dargestellten Ergebnissen bislang noch fußen, durch eine automatisierte Auswahl ersetzen könnten. 31

44 3 Analyse der Parameterverläufe Globale Regression Für den Fall, dass ein vereinfachtes Komponentenmodell ohne zyklische Komponente vorausgesetzt wird, y n = a n + e n (3.9) kann die Trendkomponente a n mittels Polynomen modelliert werden. Die entsprechenden Koeffizienten der Polynome können mittels der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt werden (s.u.). Das lineare Regressionmodell beschreibt die Abhängigkeit der y n (des Regressanden) von den fest vorgegebenen Werten der unabhängigen Variablen (des Regressors), die in diesem Fall durch die Zeitpunkte t n gegeben sind. Es gilt: y n = f(t n ) + ɛ n. (3.10) Hierbei ist ɛ n der Anteil der rauschhaften Störungen und f(t n ) die Regressionsfunktion, die auch als lineare Überlagerung einzelner gewichteter Regressionsfunktionen f 1 (t n ),..., f MM (t n ) beschrieben werden kann. Ist M M die Ordnung des Modells (mit 0 M M < ), so gilt dann: y n = β 0 + β 1 f 1 (t n ) + β 2 f 2 (t n )... + β MM f MM (t n ) + ɛ n (n = 1,..., N). (3.11) Die rauschhaften Störungen ɛ n werden dabei als weiß und somit unabhängig und identisch verteilt (E(ɛ n ) = 0, V ar(ɛ n ) = σ 2 ) vorausgesetzt [33]. Da aus diesem Grund E(Y n ) = β 0 + β 1 f 1 (t n ) + β 2 f 2 (t n )... + β MM f MM (t n ) (n = 1,..., N) (3.12) gilt, wird der Erwartungswert von Y n als lineare Überlagerung der Funktionen f 1 (t n ),..., f MM (t n ) modelliert [28]. Die einfachste Trendfunktion ist durch eine Gerade charakterisiert. Hierbei ist die Modellordnung M M = 1 und f 1 (t n ) = t n. Die Menge aller Ausgleichsgeraden ergibt sich zu: ŷ n = β 0 + β 1 t n (3.13) Nach Anwendung der Methode der kleinsten Quadrate ist schließlich die beste Annäherung an die vorliegende Zeitreihe gegeben durch: ŷ n = ˆβ 0 + ˆβ 1 t n (3.14) 32

45 3 Analyse der Parameterverläufe Um die optimalen Parameter ˆβ 0 und ˆβ 1 zu bestimmen, ist die Summe der quadrierten Residuen (y n ŷ n ) 2 gemäß bzw. Q = Q = N n=1 N (y n ŷ n ) 2 = min (3.15) n=1 (y n β 0 β 1 t n ) 2 = min β 0,β 1 (3.16) zu minimieren. Hierbei ist herauszustellen, dass durch die Annahme aus (3.9) die Residuen y n ŷ n gerade der rauschhaften Störgröße entsprechen. Notwendige Bedingung dafür, dass die Funktion Q in ˆβ 0, ˆβ1 ihr Minimum annimmt, ist das Verschwinden der partiellen Ableitungen nach β 0 und β 1. Die nach Ausführung der Differentiation und anschließendem Nullsetzen entstehenden Gleichungen werden als Normalgleichungen bezeichnet: N (y n ˆβ 0 ˆβ 1 t n ) = 0 (3.17) n=1 N t n (y n ˆβ 0 ˆβ 1 t n ) = 0 (3.18) n=1 Auflösen dieser Gleichungen nach ˆβ 0 und ˆβ 1 liefert die Koeffizienten der gesuchten Trendgeraden. Die beschriebene KQ-Methode (Kleinste-Quadrate-Methode) kann ohne Weiteres auf allgemeinere Trendmodelle übertragen werden. Beispielsweise entsteht ein polynomialer Trend M M -ter Ordnung ŷ n = β 0 + β 1 t n + β 2 t 2 n β MM t M M n (3.19) dann aus dem linearkombinierten Regressionsmodell ŷ n = β 0 + β 1 f 1 (t n ) + β 2 f 2 (t n )... + β MM f MM (t n ) (3.20) durch die Wahl von f 1 (t n ) = t n, f 2 (t n ) = t 2 n,..., f MM (t n ) = t M M. (3.21) 33

46 3 Analyse der Parameterverläufe Die Minimierungsaufgabe des quadrierten Abstands von Daten und Trend Q = N (y n ŷ n ) 2 mit ŷ n aus (3.19) (3.22) n=1 führt auf mehrere Normalengleichungen, die, für den Fall, dass die f m (t n ) mit m = 1,..., M M linear unabhängig sind, als eindeutige Lösung die gesuchten Trendkoeffizienten ˆβ 0, ˆβ 1,..., ˆβ MM liefern [28], [29], [33]. In Abb. 3.2 ist eine solche Regressionsrechnung 3. Ordnung an zwei unterschiedlichen Zeitreihen durchgeführt worden. Das zu Grunde liegende Modell hat also die Form ŷ n = β 0 + β 1 t n + β 2 t 2 n + β 3 t 3 n. Der verwendete Parameterverlauf basiert auf einem Texturparameter 1. Ordnung, der dadurch gewonnen wird, dass der Kontrast CON, als Schätzung der Intensität, für die gewählte Zusammenfassung mehrerer ROIs (AOI) in jedem aufgenommenen Ultraschallbild berechnet wurde. ( CON = 1 K K 1 M M b km 1 M k=1 m=1 M m=1 ) 2 b km (3.23) K beschreibt dabei die zu analysierende Anzahl der Echo-Linien und M die zu analysierende Anzahl an Samples der Linien der Echo-Daten innerhalb der ROI. b km steht für den numerischen Wert der Intensität (Grauwert) im Sample-Punkt m innerhalb der Echo-Linie k. Mit Hilfe der Regressionskurve innerhalb des Parameterverlaufs wird es zum einen möglich, den Verlauf in geglätteter Form, also ohne eventuell vorhandene Rauscheffekte darzustellen, und zum anderen eine genauere Aussage über den globalen Verlauf respektive Trend der Zeitreihe treffen zu können. In Abb. 3.2 a) ist der Verlauf des Texturparameters 1. Ordnung für den Fall dargestellt, dass über die gesamte Aufnahmedauer der untersuchte Proband nüchtern, also ohne Nahrungsaufnahme, geblieben ist. In Fall b) der Abb. 3.2 basiert der Parameterverlauf auf einer Messung, in deren Verlauf der Proband zur Aktivierung von Leberfunktionen nach ca. 50 Minuten dazu angehalten wurde, ein hart gekochtes Ei zu sich zu nehmen. Der Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme ist innerhalb der Zeitreihe durch eine vertikal verlaufende schwarze Linie gekennzeichnet. Anhand der Gegenüberstellung dieser beiden Parameterverläufe wird deutlich, wie schwierig die Identifikation des sich möglicherweise in der Reihe widerspiegelnden Aktivierungsreizes ist. Zu ähnlich stellen sich die ergebenden Verläufe dar. Durch die Anwendung der 34

47 3 Analyse der Parameterverläufe standardisierter Parameterwert Parameter: CON (Texturparam. 1. Ord.) Parameterverlauf Globale Regress standardisierter Parameterwert Zeit [min] a) b) Parameter: CON (Texturparam. 1. Ord.) Parameterverlauf Globale Regress. Nahrungsaufnahme Zeit [min] Abbildung 3.2: Globale Regression 4. Ordnung anhand des Parameterverlaufs eines Texturparameters 1. Ordnung a) Parameterverlauf ohne gesetzten Aktivierungsreiz. b) Parameterverlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz zu dem durch die vertikale schwarze Linie gekennzeichneten Zeitpunkt beschriebenen Regressionsrechnung und dem Plot des polynomialen Trends 4. Ordnung ist es dennoch gelungen, die Zeitreihe auf ihren globalen Verlauf zu reduzieren. So ist die Möglichkeit geschaffen worden, die Reihe von störenden Ausschlägen zu befreien. Eine sichere Bestimmung einer einsetzenden Leberfunktion anhand der Parameterverläufe gelingt mittels der Regressionsrechnung allerdings nicht ohne Weiteres. Gerade die Wahl der Ordnung des zu Grunde liegenden Modells beeinflusst das Ergebnis stark. Es muss also überprüft werden, ob z.b. bei einem Modell 3. Ordnung (β 0 +β 1 t n +β 2 t 2 n+β 3 t 3 n+ɛ n ) tatsächlich die Verwendung aller Regressoren den bestmöglichen Ansatz darstellt oder ob sogar ein Regressionsmodell niedrigerer Gesamtordnung ein günstigeres Ergebnis liefert. Eventuell könnte im erstgenannten Fall das Weglassen einzelner Regressionsfunktionen ein günstigeres Modell beschreiben. Der Verzicht auf die 1. und 3. Regressionsfunktionen würde beispielsweise ein Modell der Art ŷ n = β 0 + β 3 t 3 n liefern. Eine Möglichkeit festzustellen, welche Wahl der verwendeten Regressionsfunktionen das bestmögliche Ergebnis erzielt, besteht in der Varianzanalyse [28], [33], die neben der Betrachtung der quadratischen Abweichung des Modells von der Beobachtung auch die Abweichungen des Modells und der Beobachtung vom zeitlichen Mittelwert ȳ (also die Streuung) als weiteres Kriterium betrachtet. 35

48 3 Analyse der Parameterverläufe Hierbei wird die gesamte quadratische Abweichung SS T otal in zwei Komponenten zerlegt: Die zu berechnenden Quadratsummen sind dabei SS T otal = SS Modell + SS F ehler (3.24) SS T otal = SS Modell = SS F ehler = N (y n ȳ) 2 (3.25) n=1 N (ŷ n ȳ) 2 (3.26) n=1 N (ŷ n y n ) 2 = n=1 N ɛ 2 n. (3.27) Ein wichtiges Maß zur Beurteilung der erfolgten Regression stellt das sogenannte Bestimmtheitsmaß R 2 dar. R 2 = SS Modell SS T otal n=1 = 1 SS F ehler SS T otal (3.28) Verwendet werden soll schließlich dasjenige Modell, bei dem das Bestimmtheitsmaß R 2 den größten Wert angenommen hat. Da allerdings R 2 mit steigender Anzahl von verwendeten Regressoren stets größer und somit besser wird, lässt dieses Maß für den hier vorliegenden Fall keine brauchbare Beurteilung zu. Um eine Überanpassung des Modells an die beobachtete Zeitreihe zu vermeiden, findet das Bayessche Informationskriterium von Schwarz (SBC) [28] Eingang in diese Analyse. Ausgewählt wird schließlich dasjenige Modell, bei dem der Kriteriumswert ( ) SSF ehler (p) SBC = ln + N p 1 minimal wird. (p + 1) ln(n) N (3.29) Die Größe N 1 beschreibt dabei die insgesamt vorhandenen Freiheitsgrade (hier die Anzahl der beobachteten Werte während des Aufnahmeprozesses) und p die Anzahl der verwendeten Regressionsfunktionen (die hier nicht mehr mit der Modellordnung übereinstimmen muss), falls bestimmte Regressionsfunktionen weggelassen werden [28]. Die Interpretation dieser Kenngrößen basiert auf der Normalverteilungsannahme der Störungen, so dass eine weitere Prüfung in diese Richtung erforderlich wird. Diese kann mit Hilfe eines sogenannten QQ-Diagramms geschehen, in dem die nach der Größe sortierten Residuen ɛ n = y n ŷ n gegen die (t n 0, 5)-Quantile [4] der Standardnormalverteilung [3] aufgetragen werden. Da die empirischen t n N -Quantile, die gerade durch die 36

49 3 Analyse der Parameterverläufe empirischen Werte ˆɛ n dargestellt werden, eine vernünftige Schätzung der theoretischen sind, sollten die resultierenden und im QQ-Diagramm dargestellten Punkte bei Gültigkeit der Annahme unsymmetrisch um eine Gerade streuen, die, wenn die empirischen Werte vorher standardisiert wurden, der 45 -Achse entspricht. In Abb. 3.3 a) ist wiederum der schon in Abb. 3.2 dargestellte Verlauf des Texturparameters 1. Ordnung mit einer erfolgten Aktivierung zu sehen. Dargestellt ist nun hier das mittels Varianzanalyse (s.o.) bestimmte Regressionsmodell. Wie schon zuvor bildete ein Modell mit einer maximalen Ordnung von vier die Basis der Untersuchungen. Mit einem Wert von SBC = 0, 0632 nahm das Bayessche Informationskriterium nach Schwarz für das Modell ˆβ 0 + ˆβ 1 t n mit ˆβ 0 = 0, 592 und ˆβ 1 = 0, 007 den kleinsten Wert an. Da das SBC in diesen Untersuchungen als Entscheidungskriterium dienen sollte, handelt es sich also bei dem beschriebenen Modell 1. Ordnung um das, bezüglich des vorliegenden Parameterverlaufs, günstigste Modell. Das Bestimmtheitsmaß R 2 nahm für das dargestellte Regressionsmodell einen Wert von 0,108 an und lag dabei unterhalb dem Wert von 0,135, der sich für ein vollbesetztes Regressionsmodell ergeben hätte. Bezüglich des Bestimmtheitsmaßes R 2 wäre also ein anderes Regressionsmodell zu bevorzugen gewesen. Vollständigkeitshalber sollen hier auch die Werte der für die Berechnug des SBC notwendigen Quadratsummen angeben werden: SS T otal = 87, 00, SS Modell = 9, 38 und SS F ehler = 77, 63. In Abb. 3.3 b) ist das QQ-Diagramm für den entsprechenden Parameter und das mit Hilfe des SBC bestimmte, günstigste Modell β 0 +β 1 t n dargestellt. Wie erwähnt, ist bei der Durchführung der Varianzanalyse stets zu prüfen, ob die Annahme der Normalverteilung der Störungen ihre Gültigkeit hat. Für diesen Fall sollten die resultierenden Punkte unsystematisch um die 45 -Achse streuen. Die Bestimmung, was systematisch und unsystematisch zu nennen ist, fällt nicht leicht und bleibt letztlich in der Entscheidung des jeweiligen Betrachters. Desweiteren stehen für einen solchen Fall weitergehende Testverfahren in der Literatur vorgestellt (z.b. in [28], [33]), auf die hier, aus Zeitgründen, allerdings nicht eingegangen werden kann. Die Streuung um die Gerade weist allerdings eine leicht sinusförmige und somit symmetrisch zu nennende Streuung um die 45 -Achse auf, so dass die Annahme (3.9) hier möglicherweise nicht erfüllt ist. 37

50 e 3 Analyse der Parameterverläufe Parameter: CON (Texturparam. 1. Ord.) Parameter: CON (Texturparam. 1. Ord.) standardisierter Parameterwert Parameterverlauf Globale Regress. Nahrungsaufnahme Zeit [min] a) b) < < n = y n - y n F -1 ((t n -0,5)/N) Abbildung 3.3: Globale Regression mit Varianzanalyse (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) a) ˆβ 0 + ˆβ 1 t n als, bzgl. des SBC, günstigstes Modell für den dargestellten Parameterverlauf b) QQ-Diagramm des Texturparameters 1. Ordnung für das Modell ˆβ 0 + ˆβ 1 t n Glättung durch glättende Splines Eine gute Möglichkeit die wesentliche Struktur der zeitlichen Entwicklung einer Zeitreihe (Trend) ausfindig zu machen, besteht in der Anwendung sogenannter glättende Splines. Der Begriff Splines taucht bereits in dem Gebiet der numerischen Mathematik als Interpolationsverfahren auf, bei dem zur Interpolation zwischen Beobachtungen Polynome gelegt werden, die in den Stützpunkten (Beobachtungspunkten) möglichst glatt aneinander stoßen sollen. Mathematisch gründet sich die Beschreibung der Glattheit einer Funktion g(t) auf ihre Ableitung. g(t) erscheint dabei umso glatter, je öfter die Funktion ableitbar und je kleiner die Ableitungsordnung k A ist, für die g (k A) (t) ungleich null ist. Bei der Verwendung des Spline-Ansatzes ist es üblich, k A = 2 zu wählen. Die Aufgabe besteht nun im Wesentlichen darin, dass Glattheitsmaß [ ] 2 2 t g(t) dt (3.30) 2 zu minimieren. Da die Funktion g(t) nur an diskreten Zeitpunkten gleichen Abstands interessant ist, kann die Forderung bezüglich der 2.Ableitung modifiziert werden. Die wiederholte Anwendung von: g(t + h) g(t) g(t) = lim t h 0 h g(t + 1) g(t) 1 = g(t + 1) g(t) (3.31) 38

51 3 Analyse der Parameterverläufe führt auf das sogenannten modifizerte Glattheitsmaß N [g t 2g t 1 + g t 2 ] 2. (3.32) t=3 Gleichzeitig soll g(t) allerdings den Verlauf der Zeitreihe selbst so genau wie möglich approximieren. Numerisch lässt sich diese Forderung wie folgt ausdrücken: N [x n g n ] 2 = min (3.33) n=1 Eine Lösung, diese beiden konträren Forderungen annähernd gleichwertig zu behandeln, besteht darin, die in (3.31) angegebene Gleichung formal als Nebenbedingung zu formulieren: N [x n g n ] 2 S; S 0 (vorgegebene Konstante) (3.34) n=1 Mit Hilfe eines Lagarange-Parameters [32] β 2 kann die vollständige Aufgabe in einem geschlossenen Ausdruck dargestellt werden: β 2 N [g n 2g n 1 + g n 2 ] 2 + n=3 N t=n [x n g n ] 2 = min g n (3.35) Der Parameter β 2 wird dabei als sogenannter Glattheitsparameter bezeichnet. Die Wahl seiner numerischen Größe entscheidet darüber, ob eher die genauere Anpassung an die bestehende Zeitreihe oder die Glattheit von g(t) im Vordergrund stehen soll. Über einen Regressionsansatz lässt sich schließlich die anstehende Minimierungsaufgabe lösen, die sich in Matrixform wie folgt darstellt: x 1. x N = β 2β 1β β 2β 1β β 2β 1β β 2β 1β g 1.. g N + U 1.. U N U N+1.. U 2N 2 (3.36) 39

52 3 Analyse der Parameterverläufe standardisierter Parameterwert Parameter: ARINT Parameterverlauf Gleitende Splines Nahrungsaufnahme standardisierter Parameterwert Zeit [min] a) b) Parameter: ARINT Parameterverlauf Gleitende Splines Nahrungsaufnahme Zeit [min] Abbildung 3.4: Glättung eines autoregressiven Parameterverlaufs mit Hilfe gleitender Splines (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) a) Glattheitsparameter β = 2 b) Glattheitsparameter β = 50 bzw. kurz: z = C g + U. (3.37) Mit Hilfe der Kleinste-Quadrate-Methode [32] wird es nun möglich, die Folge g n bestimmen, so dass der Fehlervektor U minimiert wird. Dazu definiert man: zu A := C T C, b := C T z (3.38) und löst schließlich A g + b = 0 (3.39) z.b. mit Hilfe der Cholesky-Zerlegung [32] nach g auf. Die Folge g n geglätteten Verlauf der Zeitreihe y n dar. stellt so einen Abbildung 3.4 zeigt den Verlauf eines Spektralparameters, der unter Ausnutzung eines AR-Modells der Ordnung 15 für jedes minutenweise aufgenommene Bild den Achsenschnittpunkt (ARIN T ) des Spektrums ausgewertet hat (Abb. 2.7, Kap. 2.3). Zusätzlich zum eigentlichen Parameterverlauf ist die Glättung des Verlaufs mit Hilfe glättender Splines dargestellt. Zur Veranschaulichung, in welchem Maß der Glattheitsparameter β 2 in diesen geglätteten Verlauf eingreift, wurde mit β = 2 in a) ein niedriger Wert gewählt, der die Anforderung an die Splines betont, die Zeitreihe möglichst genau anzunähern. In Fall b) wurde durch die Wahl eines größeren Glattheitsparameters eine deutlichere Betonung der Glattheit des Spline-Verlaufs erzielt. Da es sich bei der vorliegenden Reihe 40

53 3 Analyse der Parameterverläufe um einen Verlauf handelt, der einen während der Aufnahme gesetzten Aktivierungsreiz beinhaltet, kann man versuchen, anhand des geglätteten Verlaufs einen Trend innerhalb der Reihe festzustellen. Die Wahl eines höheren Glattheitsmaßes ist an dieser Stelle zu bevorzugen, wie der Vergleich der beiden Spline-Verläufe beweist. Mit Hilfe von Abb. 3.4 b) ist zu erkennen, dass der geglättete Verlauf kurze Zeit (etwa Minuten) nach erfolgtem Aktivierungsreiz eine signifikante Änderung bezogen auf seinen globalen Verlauf vollzieht. Auch die Anwendung des Glattheitsparameters β = 2 liefert eine ähnliche Aussage, die allerdings durch die Nähe zum reinen Parameterverlauf schwieriger auszumachen ist. Besonders der hohe Ausschlag kurz nach der Aktivierungsschwelle verursacht bei der Interpretation einige Probleme. Durch stärkere Glättung und somit Reduzierung der Ähnlichkeit von Spline- und Parameterverlauf kann diese Hürde umgangen werden. 41

54 3 Analyse der Parameterverläufe Trend-Umkehr-Potentiale und Regression 1. Ordnung Wenn es, wie im vorliegenden Fall, darum geht, eine Änderung innerhalb des Zeitverlaufs zu einem bestimmten erwarteten Zeitpunkt festzustellen, bietet es sich an, sogenannte lokale Trends in Bereichen der Zeitreihe zu bestimmen. Wenn Probanden zu einer vorgegebenen Zeit durch gezielte Nahrungsaufnahme einen Aktivierungsreiz setzen, würde man genau so einen Trendwechsel innerhalb der Reihe vermuten. Ein Verfahren, das sich intensiv mit der Frage der Bestimmung solcher lokaler Trends innerhalb von Bereichen der Zeitreihen und Trendwechsel auseinandersetzt, wurde 1994 in einem unveröffentlichten Manuskript von Wegscheider vorgeschlagen. Im Zuge dieses Verfahrens wird jedem Zeitpunkt t n mit p(t n ), dem sogenannten Trend-Umkehr-Potential, eine Maßzahl zugeordnet. Trendumkehrpunkte sind dabei Zeitpunkte, die sich am Ende einer Trendrichtung und zugleich am Anfang einer dazu entgegengesetzten Trendrichtung befinden [29]. Neben einem globalen großen Trend, der beispielsweise durch die in Kap oder Kap erläuterten Verfahren bestimmt werden kann, werden hier nun auch kleinere Trends in Zeitreihensegmenten sichtbar. Die Berechnung der Potentiale erfolgt iterativ. Uninteressant sind dabei solche Punkte, an denen die Reihe konstant ist bzw. monoton steigt oder fällt. Während der Iteration werden diese uninteressanten Werte schrittweise gelöscht, so dass sie schließlich mit der Zuordnung des größten Potentialwertes zu den beiden globalen Extrema (Minimum, Maximum) endet. Zur exakten Beschreibung des Iterationsvorgangs ist eine gewisse Notation notwendig, die in der nachfolgenden Definition gegeben werden soll: Definition gemäß [29] T {1, 2,..., N} sei eine nichtleere Teilmenge von Zeitpunkten. Der linke Randpunkt t min von T sei hierbei der kleinste und der rechte Randpunkt t max der größte Wert. Alle anderen Punkte werden als innere Punkte von t n bezeichnet. Für t n T mit t n > t min ist t L der linke Nachbar von t n in T. Analog dazu ist für t n < t max t R der rechte Nachbar von t n in T. In der anschließenden Definition wird der angesprochene Iterations-Algorithmus zur Erzeugung der Trend-Umkehr-Potentiale ausführlich erläutert: 42

55 3 Analyse der Parameterverläufe Definition gemäß [29] (x tn ) tn T mit T 0 {1, 2,..., N} sei eine Zeitreihe mit mindestens zwei Werten. Die mit Hilfe des folgenden Iterations-Algorithmus eindeutig bestimmten Werte p(t n ) werden als Trend-Umkehr-Potentiale bezeichnet, die sowohl negative als auch positive Werte annehmen können: 1. Schritt: Für alle t n < t max mit x tn R x tn setzt man p(t n ) = 0. Der Zeitpunkt t n wird anschließend als gelöscht betrachtet. T 1 sei die Menge der nicht gelöschten Zeitpunkte. 2. Schritt: Falls die Menge T 1 an dieser Stelle nur ein Element enthält, setzt man p(t n ) = 0 und bricht die Iteration ab. Für alle inneren Punkte t n in T 1, für die x tn L < x tn < x tn R bzw. x tn L > x tn > x tn R gilt, wird p(t n ) = 0 gesetzt und der Zeitpunkt t n als gelöscht betrachtet. T 2 sei nun die Menge der nicht gelöschten Zeitpunkte. 3. Schritt: Sei t n der kleinste Zeitpunkt bei dem der minimale Abstand von je zwei aufeinanderfolgenden Funktionswerten in T 2 beginnt: t n = min{t n T 2 \ {t max }}, x tn R x r = min{ x sr x s : s T 2 \ {t max }} i) Für den Fall das t n und t nr beides innere Punkte oder Randpunkte von T 2 sind, ist ihr Potential definiert durch p(t n) = x t n R x t n. t n und t nr werden im Folgenden als gelöscht betrachtet. ii) Fall t n = t min und t nr < t max gilt, wird p(t n) = x t n R x t n gesetzt und der Zeitpunkt t n als gelöscht betrachtet. Falls t nr = t max und t n > t min, wird p(t max ) = x t n R x t n gesetzt und t max als gelöscht betrachtet. T 3 sei die Menge der nicht gelöschten Zeitpunkte. 4. Schritt: Setze T 2 = T 3 und kehre, falls T 2 {}, zum 3.Schritt zurück. Um die Signifikanz der Trend-Umkehr-Potentiale zu kontrollieren und eine sinnvolle Einteilung der Zeitreihe in Bereiche zu ermöglichen, wurde eine Möglichkeit entwickelt, eine vorzugebende Anzahl von Trend-Umkehr-Potentialen aus der Menge der insgesamt bestimmten Potentiale zu extrahieren. Um die Anzahl der Bereiche, also die Anzahl der betrachteten Trend-Umkehr-Potentiale, vorzugeben, werden zunächst alle Potentiale der Zeitreihe berechnet und ausgegeben. Ausgewählt werden dann genau die Trend-Umkehr- Potentiale, die betragsmäig am größten sind, wobei Potentiale mit betragsmäßig gleicher 43

56 3 Analyse der Parameterverläufe standardisierter Parameterwert Parameter: BS0 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5 Parameterverlauf Zeit [min] a) Regress. 1. Ordnung Potentiale Parameter: BS Zeitpunkte [min] b) Abbildung 3.5: Analyse des Verlaufs eines spektralen Parameters unter Zuhilfenahme von Trend-Umkehr-Potentialen (Verlauf ohne gesetzten Aktivierungsreiz) a) Regression 1. Ordnung mit Hilfe dreier Trend-Umkehr-Potentiale b) Plot aller Trend-Umkehr-Potentiale des Parameterverlaufs Größe wie ein einziges extrahiertes Potential behandelt werden.da das Maximum und das Minimum der Trend-Umkehr-Potentiale betragsmäßig stets gleich groß sind, ergeben sich bei z.b. 4 betragsmäßig größten Trend-Umkehr-Potentialen effektiv 5 ausgegebene. Dieses Verfahren findet auch dann Verwendung, wenn an anderer Stelle zwei Potentiale mit einem betragsmäßig gleich großen Wert auftauchen. In diesem Fall werden ebenfalls beide Potentiale extrahiert und die Anzahl der tatsächlich insgesamt extrahierten Potentiale im Gegensatz zu der vorgegebenen Anzahl um den Faktor eins erhöht. Um nun den (lokalen) Trend in den Bereichen darzustellen, wird eine Regressionsfunktion 1. Ordnung (Kap ), also eine Trendgerade, innerhalb der Bereiche berechnet und dargestellt. In Abb. 3.5 und Abb. 3.6 ist die Zeitreihe eines spektralen Parameters, der den Verlauf des Schnittpunktes des Spektrums mit der Y-Achse für jedes aufgenommene Ultraschallbild repräsentiert (siehe Abb. 2.7 in Kap. 2.3), dargestellt. Erweitert werden die Verläufe durch die Darstellung von Regressionsgeraden, die den lokalen Trend der Parameterverläufe in den, durch die gestrichelt gezeichnete vertikale Linie begrenzten Bereichen aufzeigen. Abb. 3.5 zeigt den beschriebenen Parameterverlauf ohne einen erfolgten Aktivierungsreiz durch Nahrungsaufnahme, Abb. 3.6 dagegen den Verlauf des gleichen Parameters, allerdings mit einem nach ca. 50 Minuten gesetzten Aktivierungsreiz. 44

57 3 Analyse der Parameterverläufe Parameter: BS0 Parameter: BS0 standardisierter Parameterwert a) Nahrungs aufnahme Parameterverlauf Regress. 1. Ordnung Zeit [min] Potentiale b) Zeitpunkte [min] Abbildung 3.6: Analyse des Verlaufs eines spektralen Parameters unter Zuhilfenahme von Trend-Umkehr-Potentialen (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) a) Regression 1. Ordnung mit Hilfe dreier Trend-Umkehr-Potentiale b) Plot aller Trend-Umkehr-Potentiale des Parameterverlaufs Im vorliegenden Fall sind die drei betragsmäßig größten Potentiale extrahiert worden. Zur besseren Anschauung sind jeweils in den Fällen b) der Abbildungen 3.5 und 3.6 alle Trend-Umkehr-Potentiale des zugehörigen Parameterverlaufs geplottet. Rot sind dabei diejenigen Potentiale hervorgehoben, die zur Einteilung der Zeitreihe in Bereiche lokal unterschiedlicher Trends verwendet worden sind. Besonders wichtig wird die Betrachtung aller Trend-Umkehr-Potentiale im Vergleich zu den für die Analyse verwendeten. Hier interessiert vor allen Dingen der Abstand des letzten noch verwendeten Potentials zum betragsmäßig größten aus der Reihe der nicht verwendeten Potentiale. Da der Betrag der Potentiale angibt, wie stark der Wechsel von einem Trend zu einem anderen ist, kann die vergleichende Betrachtung der Potentiale gute Dienste leisten, wenn es darum geht festzustellen, in welcher Größenordnung sich ein dargestellter oder nicht berücksichtigter Trendwechsel tatsächlich in der Reihe widerspiegelt. Dies wird im Folgenden erläutert: Ziel der Darstellung mittels Trend-Umkehr-Potentialen und Regression 1. Ordnung ist es, wie gesagt, lokale Trends innerhalb der Zeitreihe sichtbar zu machen und sie in Verbindung zu einem möglicherweise erfolgten Aktivierungsreiz zu setzen. Problematisch wirkt sich hierbei die Tatsache aus, dass die Anzahl der in die Berechnung einzubeziehenden Trend-Umkehr-Potentiale das Ergebnis merklich beeinflusst. Werden zu wenige Potentiale in die Rechnung einbezogen, ist die Bestimmung kleinerer lokaler Trends quasi unmöglich. Die Wahl einer größeren Anzahl birgt die Gefahr, nur minimale Trendände- 45

58 3 Analyse der Parameterverläufe rung durch ihre Darstellung als Trendgerade überzubewerten. Aufgabe ist es also ein gesundes Mittelmaß zwischen diesen beiden Extrema zu finden. Dies kann aber über die Betrachtung der Betragsdifferenzen der Trend-Umkehr-Potentiale erleichtert werden: In Abb. 3.5 und Abb. 3.6 wurde versucht einen solchen Kompromiss mit drei berücksichtigten Trend-Umkehr-Potentialen und somit dadurch vier entstehenden Segmenten Rechnung zu tragen. Betrachtet man die durch die Trend-Umkehr-Potentiale erzeugten und begrenzten Trendgeraden für sich alleine, wird ein weiteres Problem deutlich: Der Verlauf der Geraden für sich betrachtet ist ein unstetiger Verlauf. Um konkrete Aussagen über den entsprechenden Verlauf machen zu können, wäre Stetigkeit allerdings eine wichtige Forderung. Ein Ansatzpunkt zur Behebung dieses Problems bestünde darin, die Übergangsbereiche zwischen zwei benachbarten Trendgeraden, der momentan sprunghaft erfolgt mit Hilfe von Interpolations-Ansätzen, durch einen stetigen Verlauf zu approximieren. 46

59 3 Analyse der Parameterverläufe Gleitender Durchschnitt (Moving Avarage) Definition [29] Ein lineares Filter (a u ) mit q u= q a u = 1 nennt man einen gleitenden Durchschnitt der Länge q. Für den Fall a u = 1, u = q,..., q, spricht man von einem einfachen gleitenden 2q+1 Durchschnitt. Da bei diesem Filter benachbarte Werte der Zeitreihe gemittelt werden, handelt es sich somit auch um einen Glättungsfilter. Die Glättung der vorliegenden Zeitreihe wird dabei umso stärker, d.h. je mehr Werte in den Moving-Avarage Vorgang einbezogen werden, je größer die Fensterlänge L = 2q + 1 gewählt wird. Bei der Fragestellung, wie groß das oben angegebene q gewählt werden sollte, muss immer bedacht werden, dass sich die Zeitreihe an beiden Rändern jeweils um q Werte verkürzt [29]. Als Beispiel soll hier ein einfacher gleitender Durchschnitt beschrieben werden, bei dem drei Werte (q = 1) der Zeitreihe in die Berechnung einbezogen werden: [33] ỹ n = 1 3 (y n 1 + y n + y n+1 ) (3.40) Bei der Verwendung von einfachen gleitenden Durchschnitten ist es neben der Nutzung einer ungradzahligen Anzahl von einzubeziehenden Werten (mit L = 2q + 1) auch möglich, eine gerade Anzahl zu verwenden (L = 2q). Der mit Hilfe des Moving-Avarage daraus berechnete Wert muss dann der Mitte zwischen zwei Zeitpunkten zugeordnet werden. Legt man beispielsweise eine Fensterlänge von 4 zu Grunde, so müsste der Moving-Avarage dieser konkreten Auswahl von Werten an der Stelle ỹ 2,5 notiert werden. Um einen solchen Vorgang zu verhindern, wird oftmals eine Mittelung über zwei aufeinanderfolgende Werte des Moving-Avarage-Outputs berechnet: ỹ 3 = (3.41) 2ỹ2,5 2ỹ3,5 Zu Glättungszwecken der hier verwendeten Zeitreihen reicht es allerdings aus, ausschließlich den Fall ungerader Filterlängen zu implementieren, so dass die Wahl gerader Filterlängen hier nur vollständigkeitshalber erwähnt werden soll. Wie bereits erwähnt, fallen bei der Verwendung eines Filters der Länge L = 2q+1 an beiden Rändern der Reihe q Werte heraus. Oftmals ist es nicht akzeptabel, auf diese Werte zu verzichten, insbesondere wenn die Randgebiete eine besondere Aufmerksamkeit erfordern. Zur Abhilfe stehen Verfahren zur Randergänzung bereit, wobei sich die generelle 47

60 3 Analyse der Parameterverläufe standardisierter Parameterwert Parameter: BS0 Parameterverlauf Moving Avarage Nahrungsaufnahme standardisierter Parameterwert Parameter: BS0 Parameterverlauf Moving Avarage Nahrungsaufnahme a) Zeit [min] b) Zeit [min] Abbildung 3.7: Glättung des spektralen Parameterverlaufs mit Hilfe eines gleitenden Durchschnitts (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) a)fensterlänge: L = 3 b) Fensterlänge: L = 15 Technik auf die Fortsetzung der Reihe in die Zukunft unter Zuhilfenahme sogenannter Prognoseverfahren stützt. Auch hier dient, wie schon bei der Verwendung geradzahliger Filterlängen, die Erwähnung nur zur Herstellung einer gewissen Vollständigkeit. Die Randgebiete spielen in den dieser Arbeit zu Grunde liegenden Zeitreihen eine eher untergeordnete Rolle. Das ist dadurch bedingt, dass die eventuell gesetzten Aktivierungsreize durch Nahrungsaufnahme zeitlich so positioniert sind, dass möglicherweise sichtbare Auswirkungen nicht in Randgebiete fallen, sondern sich eher in der Mitte des Verlaufes widerspiegeln. Zu groß sollte die Filterlänge allerdings dennoch dabei nicht gewählt werden. Das hier zum Einsatz kommende Filter zeichnet sich dadurch aus, dass stets a u = a u gilt. In diesem Fall spricht man von einem symmetrischen Filter, wohingegen für den Fall a u a u von einem asymmetrischen Filter die Rede ist [8]. In Abb. 3.7 findet der schon in Kap benutzte Spektralparameter (BS0) Verwendung. Dargestellt ist wiederum der Parameterverlauf, der sich aus einer Messreihe mit gesetztem Aktivierungsreiz ergeben hat. Verglichen werden an dieser Stelle die Auswirkungen der Anwendung eines gleitenden Durchschnitts auf die Zeitreihe bei unterschiedlich groß gewählter Fensterlänge. In Abb. 3.7 a) wurde der Parameterverlauf einem gleitenden Durchschnitt der Fensterlänge L = 3, in Abb. 3.7 b) der Fensterlänge L = 15 unterzogen. Ähnlich wie in Kap wirkt sich auch hier die gewählte Fensterlänge stark auf den resultierenden 48

61 3 Analyse der Parameterverläufe Verlauf aus. Bei niedrig gewählter Fensterlänge folgt der gleitende Durchschnitt sehr stark dem eigentlichen Parameterverlauf. Bei größer werdendem Parameter L wird der Parameterverlauf zunehmend geglättet und erlaubt wie bei der Darstellung mit glättenden Splines die genauere Bestimmung des globalen Verlaufs der Reihe. Deutlich ist hier zu sehen, dass das Niveau bzw. der lokale Mittelwert der Zeitreihe kleiner wird. Die Darstellung mit Hilfe des Moving-Avarage unterstützt diese These, wobei die angesprochene Problematik, der Verkürzung der Zeitreihe um 2q Werte, anhand des Verlaufs anschaulich wird. Deutlich wird dabei die Gültigkeit der weiter oben aufgestellten These, dass sich das Wegfallen von Randpunkten nicht stark negativ auf die Analysemöglichkeiten der Reihe auswirkt. Bei der Analyse der vorliegenden Parameterverläufe, gepaart mit der günstigen zeitlichen Platzierung eventuell gesetzter Aktivierungsreize, ist es möglich, den gleitenden Druchschnitt mit längeren Filtern durchzuführen, ohne gleich wichtige Informationen zu beschneiden. 49

62 3 Analyse der Parameterverläufe Medianfilterung Der Median ist eine in der Statistik verwendete Größe, die den mittleren Wert in einer Rangordnung beschreibt. Sortiert man eine Reihe von Messwerten der Größe nach, so ist der Wert, der in der Mitte dieser Reihe liegt, der Median. Definition Der Median einer geordneten Stichprobe mit n Messwerten berechnet sich wie folgt: Für eine ungerade Anzahl n: y med = y n+1. (3.42) 2 Für eine gerade Anzahl n: y med = 1 2 (y n 2 + y n 2 +1 ). (3.43) Die eine Hälfte der Werte ist also größer, die andere Hälfte kleiner als der Median. Im Gegensatz zum arithmetischen Mittelwert verändert sich der Median durch einzelne Extremwerte kaum. So ist der Median der Zahlenreihen 1,2,3,4,5 und 1,2,3,4,100 jeweils 3. Der Mittelwert ist im ersten Fall ebenfalls 3, bei der zweiten Reihe verschiebt der Ausreißer 100 den Mittelwert allerdings auf 22. Aufgrund dieses Verhaltens vermag die Medianfilterung gute Dienste im Sinne der Ausreißerbeseitung innerhalb der Zeitreihe zu leisten und stellt somit ein wichtiges und nützliches Analyse-Werkzeug dar. Wie bei Filtern üblich, ist es auch im Falle des Medianfilters möglich, die Filterlänge L zu modifizieren und so gleichsam die Anzahl von Werten, die bei der Berechnung des Medians einbezogen werden, zu beeinflussen. Wiederum wurde hier nur der für die Analyse ausreichende Fall ungerader Filterlängen implementiert. Abb. 3.8 zeigt den Verlauf eines Texturparameters 2. Ordnung, der die Peak-Dichte (P ED) innerhalb der einzelnen ROIs ausgewertet hat. P ED d,δ = 1 K K k=1 max 1 i Ng P Ng,k(i, j) (3.44) 1 j Ng P Ng (d, δ) beschreibt eine Cooccurrence-Matrix der Größe N g N g. Die Variable i repräsentiert das erste quantisierte Intensitäts-Level im Ursprungsort (x, y), j das quatisierte Intensitäts-Level eines zweiten Pixels in der Position (x, y ) einer gegebenen Di- 50

63 3 Analyse der Parameterverläufe Parameter: PED Parameter: PED standardisierter Parameterwert a) Nahrungs- Parameterverlauf aufnahme Medianfilterung Nahrungs- Parameterverlauf aufnahme Medianfilterung Zeit [min] standardisierter Parameterwert b) Zeit [min] Abbildung 3.8: Glättung des Verlaufs eines Texturparameters 2. Ordnung durch Medianfilterung (Verlauf mit gesetztem Aktivierungsreiz) a) Filterlänge: L = 5 b) Filterlänge: L = 13 stanz d und einem Verschiebungswinkel δ bezüglich des Ursprungsortes (x, y). K steht für die Anzahl der zu analysierenden Echo-Linien innerhalb der ROI und der Index k beschreibt die aktuelle Echo-Linie. Auf den ersten Blick wird deutlich, dass sich die Medianfilterung exzellent dazu eignet Ausreißer einer Zeitreihe zu beseitigen. Besonders der Ausreißer um die 100. Aufnahmeminute verliert nach Anwendung der Medianfilterung stark an Gewichtung. Gegenübergestellt werden zwei identische Parameter, die demselben Aufnahmezyklus (mit Aktivierungsreiz) entstammen, allerdings mit unterschiedlichen Filterlängen mediangefiltert werden. Schon bei einer eher kleinen Filterlänge von L = 5 (Abb. 3.8 a)) liefert das Verfahren gute Dienste auf dem Gebiet der Ausreißerbeseitigung. Des Weiteren ist es wie beim Ansatz mit glättenden Splines und des Moving-Avarage möglich, durch den dann geglätteten Verlauf eine globale Trendbestimmung der Reihe vorzunehmen. Wiederum lässt sich in diesem Beispiel im zeitlichen Anschluss an den gesetzten Aktivierungsreiz eine Veränderung bezüglich des globalen Verlaufs der Reihe erkennen, der unter Umständen auf die Nährstoffaufnahme und eine daraus resultierende Leberaktivität zurückzuführen ist. 51

64 3 Analyse der Parameterverläufe 3.3 Trendbereinigung Allgemeines Wie schon in Kap. 3.1 gesagt, ist es für die Untersuchung der Abhängigkeiten zwischen den einzelnen Zeitpunkten einer vorliegenden Zeitreihe eventuell erforderlich, die vorliegende Trendkomponente zu eliminieren und die nicht stationäre Reihe in eine stationäre zu überführen. Diesen Vorgang bezeichnet man als Trendbereinigung. Erst ein solcher Schritt macht es zum Beispiel möglich, die Abhängigkeiten der Zeitpunkte untereinander mit Hilfe der Autokorrelationsfunktion zu beschreiben Differenzieren Definition Das lineare Filter y n = y n y n 1, n = 2, 3,..., N (3.45) heißt Differenzenfilter 1. Ordnung. Differenzenfilter p D -ter Ordnung, p D > 1, sind rekursiv folgendermaßen definiert: p D y n = pd 1 y n pd 1 y n 1, n = p D + 1,..., N (3.46) Für den Fall, dass der verwendete Ansatz zur Trendbestimmung (3.19) ein Polynom ist, ist es möglich, mit Hilfe der angegebenen Differenzenbildung den Trend der Zeitreihe zu eliminieren. In den meisten Fällen der hier vorliegenden Zeitreihen ist es ausreichend, Differenzen 1. Ordnung zu bestimmen, um eventuelle Änderungen im Niveau der Reihe zu beseitigen. Um möglicherweise zusätzlich vorhandene Nicht-Stationaritäten, die bezüglich der Steigung der Reihe auftreten, zu beseitigen, ist es bei Bedarf möglich, eine Differenzenfilterung 2. Ordnung durchzuführen. Abb. 3.9 zeigt den Verlauf eines autoregressiven Spektralparameters, der auf der Darstellung der Steigung (ARSLO) des zugehörigen Spektrums basiert (siehe Abb. 2.7 in Kap. 2.3). Gezeigt werden soll mit diesem Beispiel, inwieweit ein Differenzfilter dazu benutzt werden kann, den vorhandenen Trend einer Zeitreihe zu bereinigen. Der Parameterverlauf weist eindeutig einen linear ansteigenden Trend auf. Durch Differenzenbildung 1. Ordnung wird es möglich, diesen Trend zu eliminieren (Abb

65 3 Analyse der Parameterverläufe standardisierter Parameterwert Parameter: ARSLO 1, , , ,5-2 Nahrungsaufnahme Zeit [min] a) b) standardisierter Parameterwert Parameter: ARSLO Nahrungsaufnahme Zeit [min] Abbildung 3.9: Differenzieren zur Trendbereinigung innerhalb eines autoregressiven Parameterverlaufs (Verlauf mit gesetztem Aktivierunsreiz) a) Differenzenfilterung 1. Ordnung b) Differenzenfilterung 2. Ordnung a)). Obwohl, wie aus der Abbildung ersichtlich, der Trend bereits durch diesen ersten Schritt beseitigt werden konnte, wird in Abb. 3.9 b) der Vollständigkeit halber eine Differenzenfilterung 2. Ordnung dargestellt, die ebenfalls auf den in a) dargestellten Parameterverlauf angewendet wurde. Die beiden so hergestellten Zeitreihen können fortan als stationär bezeichnet werden. Somit konnte der Weg für die Analyse etwaiger Abhängigkeiten einzelner Zeitpunkte untereinander (beispielsweise mit Hilfe der Autokorrelationsfunktion) geebnet werden. 53

66 4 Räumliche Stabilität der Zeitreihen In diesem Kapitel wird der Frage nachgegangen, inwieweit die zeitlichen Parameterverläufe von der Positionierung der AOI innerhalb des B-Bildes abhängig sind. Auch soll geklärt werden, ob mögliche räumliche Verschiebungen aufeinanderfolgender Ultraschallbilder die Messungen und somit auch die Ergebnisse in gewisser Weise ad absurdum führen könnten. Intuitiv war schon zu Beginn der Arbeit festgestellt worden, dass die aufeinanderfolgenden Ultraschallbilder möglichst deckungsgleich aufgenommen werden müssen. Diese rein subjektive Annahme motivierte schließlich das in Kapitel 2.1 beschriebene Gürtelsystem. Hier soll nun auch unter mathematischen Gesichtspunkten betrachtet werden, ob eine solche Vorkehrung oder sogar eine noch weiterführende Nachverarbeitung der aufgenommenen Bilder erforderlich wird. Zu diesem Zweck wurden die AOIs aus ihrer ursprünglichen Position sukzessive in lateraler Richtung so lange mit der kleinstmöglichen ganzzahligen Schrittweite verschoben, bis die AOI einmal aus sich selbst heraus verschoben wurde (Abb. 4.1). Diese Verschiebung wird innerhalb des nicht scankonvertierten Bild vorgenommen, um im kartesischen Koordinatensystem arbeiten zu können, obwohl die Daten mit einem Curved-Array aufgenommen wurden. Zur Analyse der obigen Fragestellung wurden die zeitlichen Verläufe aller Parameter jeweils für die aktuelle Position des Fensters berechnet. Die sich für jedes Fenster ergebenden Verläufe (bei 50 Fenstern bzw. AOIs also 50 verschiedene Verläufe pro Parameter) wurden schließlich untereinander korreliert, um sie auf ihre Ähnlichkeit hin zu untersuchen. Ausgehend von einem Ursprungsfenster (AOI) (in Abb. 4.1 in rot dargestellt), wird dieses in lateraler Richtung jeweils um die (laterale) Größe einer ROI verschoben. Für jeden Parameter und jede Verschiebung der ROI wird nun der sich neu ergebende Zeitreihenverlauf mit der Zeitreihe des Ursprungsfensters innerhalb einer Korrelationsuntersuchung verglichen. 54

67 4 Räumliche Stabilität der Zeitreihen Abbildung 4.1: Verschiebung der AOI zur anschließenden räumlichen Korrelationsanalyse der sich ergebenden Parameterverläufe Die mathematische Berechnung stellt sich dabei folgendermaßen dar: γ(l) = C((y n1 ), (y nl )) C((yn1 ), (y n1 )) C((y nl ), (y nl )) mit l = 1...L V (4.1) Hierbei ist γ(l) der Korrelationskoeffizient, der sich bei dem Vergleich der Ausgangszeitreihe (y n1 ) und der Zeitreihe (y nl ), die sich nach l-facher AOI-Verschiebung (um die laterale Größe einer ROI) ergeben hat. Die (Ko-)Varianz zweier Zeitreihen, ist mit dem Buchstaben C beschrieben. L V steht für notwendige Anzahl an Verschiebungen der AOI, um sie einmal vollständig aus sich selbst heraus zu verschieben (siehe Abb. 4.1). Für die Kovarianz der Ausgangsreihe (y n1 ) und einer verschobenen Reihe (y nl ) gilt: C((y n1 ), (y nl )) = E[((y n1 ) µ 1 )((y nl ) µ l )] (4.2) Dabei steht E für den Erwartungswert und µ l für den Mittelwert der l-ten Zeitreihe. Entsprechend gilt für die Varianz innerhalb einer Zeitreihe: C((y n1 ), (y n1 )) = E[((y n1 ) µ 1 )((y n1 ) µ 1 )] (4.3) In Abb. 4.2 wurden schließlich die so berechneten Korrelationskoeffizienten γ(l) über der Anzahl der schrittweisen AOI-Verschiebungen aufgetragen. Die Korrelationsanalyse wurde dabei mit geglätteten Zeitreihen durchgeführt. Dies geschieht aus dem Grund, dass den Zeitreihen Störungen und Rauscheffekte überlagert 55

68 4 Räumliche Stabilität der Zeitreihen Korrelationskoeff. 1 0,95 0,9 0,85 a) Parameter: ARSLO Verschiebungsschritte Korrelationskoeff. Parameter: CON (Texturparam. 2. Ord.) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0, Verschiebungsschritte b) Abbildung 4.2: Darstellung und Vergleich der Korrelationskoeffizienten zweier Parameter nach sukzessivem Verschieben der AOI a) Autoregressiver Parameter b) Texturparameter 2. Ordnung sind, die bei einem Vergleich von Zeitreihen identischer Parameter ein unkorreliertes Ergebnis ergeben würden. Aus diesem Grund wurden alle Zeitreihen in einem Vorverarbeitungsschritt unter Zuhilfenahme glättender Splines (Kap ) mit einem Glattheitsparameter β = 50 von Rausch- und Störeffekten befreit (siehe auch Abb. 3.4). Die Auswertung der sich anschließenden Korrelationsuntersuchung zeigt, dass der Grad der Korrelation stark vom jeweils betrachteten Parameter abhängt. Bei einigen Verläufen wirkt sich das Verschieben der AOI stärker aus, als es bei anderen Verläufen der Fall ist. Exemplarisch seien in Abb. 4.2 zwei Parameter miteinander verglichen. Während sich beim autoregressiven Spektralparameter (Abb. 4.2 a)) der Korrelationskoeffizient im Bereich von ca. 0,85 bis 1 bewegt und sich somit der Verlauf der Zeitreihe räumlich kaum ändert, fällt der Korrelationskoeffizient des Cooccurrence-Parameters (Abb. 4.2 b)) schon bei einer geringen Verschiebung stärker ab und erreicht gegen Ende der Verschiebung nur noch Werte um 0,3. Da die Analyse erst einmal so viele Parameter wie möglich umfassen soll, scheint die zu Beginn der Studienarbeit intuitiv motivierte Verwendung des Gürtel-Systems umso wichtiger zu sein. Insbesondere kann so verhindert werden, dass sich durch Verkippungen des Ultraschallwandlers während des dreistündigen Aufnahmeprozesses räumlich unkorrelierte Bilder und Zeitreihen ergeben. Neben dem Einsatz des angesprochenen Gürtel-Systems kann man in einem Weiteren 56

69 4 Räumliche Stabilität der Zeitreihen Schritt die aufgenommenen Ultraschallbilder nach ihrer Aufnahme einer Nachverarbeitung unterziehen. Dies könnte beispielsweise in Form von Registrierungsmethoden erfolgen, die allerdings hier der Einschränkung unterliegen, dass die Ultraschallbilder nachträglich lediglich in eine Dimension verschoben werden können. Da aus Zeitgründen derartige Überlegungen zwar unternommen und auch Untersuchungen auf dem Gebiet diverser Registrierungsmethoden angestellt wurden, aber ein entsprechender Algorithmus nicht mehr integriert werden konnte, sei hier bezüglich deren Erwähnung auf das nachfolgende Kapitel 5 verwiesen. 57

70 5 Zusammenfassung und Ausblick Nach der Darstellung der Aufgaben und Ziele dieser Arbeit wurden in dem einführenden Kapitel anatomische und physiologische Grundlagen des hier im Mittelpunkt des Interesse stehenden menschlichen Organs Leber vermittelt. Seinen Abschluss fand das Einführungs-Kapitel mit den Erklärungen der physikalischen und technischen Grundlagen des hier zu Analysezwecken eingesetzten Echtzeit-Schnittbildverfahren Ultraschall. In dem sich anschließenden Kapitel 2 wurde eingehend das Verfahren der Datenaufnahme durch das Siemens Sonoline R Antares-System mit Hilfe der Schnittstelle Axius Direct TM URI, die Einteilung der aufgenommenen Ultraschallbilder in kleine ROIs und die sich auf [23] beziehende Extraktion von Spektral- und Texturparametern erläutert. Im letztgenannten Fall wurden ergänzend Einzelheiten bezüglich der jeweils extrahierten Parameter einer jeweiligen Gruppe behandelt. Das sich daran anschließende zentrale Kapitel 3 lieferte neben den theoretischen Grundlagen der eingesetzten Analyseverfahren Beispiele für deren praktische Implementierung. Unter Verwendung der globalen Regression und der Glättung der Zeitreihen durch gleitende Splines konnten an einigen Beispielen Änderungen des Trends innerhalb der Zeitreihe, genau um den Zeitpunkt, zu dem eine Nahrungsaufnahme durch den untersuchten Probanden erfolgte, herausgestellt werden. Die Analyse mittels Trend-Umkehr- Potentialen lieferte einen Ansatz, wie lokale Trends innerhalb einer Zeitreihe ausfindig gemacht werden können. Eine weitere Alternative, den Zeitreihenverlauf einer globalen Glättung zu unterziehen, konnte mit der Implementierung des gleitenden Durchschnitts geschaffen werden, der allerdings als Mittelung mehrerer aufeinanderfolgender Parameterwerte einen weniger glatten Verlauf aufweist, als es beim Einsatz von glättenden Splines der Fall ist. Durch den Einsatz eines Medianfilters konnte das Problem angegangen werden, dass eventuell in der Reihe vorhandene Ausreißer die Messergebnisse maßgeblich beeinflussen könnten. Aus diesem Grund wurde eine Möglichkeit geschaffen, die Berechnung der Trend-Umkehr-Potentiale und die anschließende Bestimmung lokaler Trendgera- 58

71 5 Zusammenfassung und Ausblick den ebenfalls auf mediangefilterte, also ausreißerbeseitigte Zeitreihen anzuwenden (siehe Kap. A). Große Unterschiede in den Trendverläufen und den konstatierten Ergebnissen konnten dabei allerdings nicht festgestellt werden, was bedeutet, dass die hier eventuell vorhandenen Ausreißer eine eher untergeordnete Rolle spielen und die Zeitreihe bzw. deren Verlauf nicht dominieren. Zum Zwecke der Bereinigung eines in der Zeitreihe eventuell vorhandenen Trends respektive möglicherweise mehrerer vorhandener lokaler Trends wurde ein stochastisches Modell unterstellt und mit Hilfe eines Differenzfilters (1., oder falls erforderlich, 2. Ordnung), Stationarität der Reihe hergestellt. So wurde ermöglicht, dass die nun stationäre Zeitreihe auf mögliche Untersuchungen von Abhängigkeiten der einzelnen Zeitpunkte untereinander vorbereitet werden konnte. Es folgte eine eingehende Untersuchung der räumlichen Stabilität der Zeitreihen, wobei durch sukzessive Verschiebung des analysierten Leberbereichs (AOI) und Vergleich der Korrelation der einzelnen Verläufe die Wichtigkeit der stets gleichen Orientierung der aufeinanderfolgenden Leberbilder und somit die Notwendigkeit des eingesetzten Gürtelsystems auch mathematisch nachgewiesen werden konnte. Da jedoch auch der Einsatz eines solchen Gürtelsystems keine 100 %-ige Garantie dafür liefern kann, dass stets die gleiche Schnittebene beschallt wird und zudem die Atmung des Probanden eine entscheidende Rolle spielt, bietet es sich in einem nachverarbeitenden Schritt an, Registrierungsmethoden auf die aufgezeichneten Ultraschallbilder anzuwenden. Der Gebrauch von landmarkenbasierten Verfahren [37] bietet sich prinzipiell an, enthält allerdings im Zuge des Prozesses der Landmarkensetzung potentielle Fehlerquellen bzw. subjektive Einschätzungen, welche bzw. wie viele Landmarken gesetzt werden sollen bzw. an welcher Stelle diese im günstigsten Fall zu platzieren wären. Mit dem Ansatz Mutual Information [20] wird ein Verfahren angeboten, dass die Registrierung mit Hilfe von, den Cooccurrence-Matrizen nicht ganz unähnlichen, Joint-Histograms vollzieht. Zwar beschäftigte sich diese Arbeit mit diesem Verfahren, zeitliche Zwänge führten allerdings dazu, dass dieser Nachverarbeitungsschritt nicht mehr implementiert werden konnte und somit nur als ein Ausblick genannt werden soll. An dieser Stelle sei auf eine weitere sich während der Analysearbeit ergebende Schwierigkeit hingewiesen. Unter den 129 extrahierten Parametern konnte der Aktivierungsreiz nicht in allen Parametern gleichermaßen gut bzw. überhaupt nachgewiesen werden. Zur Erkennung einer Änderung innerhalb der Zeitverläufe sind nicht alle extrahierten Parameter gleich gut geeignet. Bis dato fußt die Auswahl günstiger Parameter alleine auf der 59

72 5 Zusammenfassung und Ausblick subjektiven Einschätzung des Analysierenden. Zur Reduzierung der verwendeten Parameter bietet es sich an, eine sogenannte Hauptkomponentenanalyse [15] durchzuführen, die die Anzahl der verwendeten Parameter durch Bestimmung und Auswahl aufgrund der größten Varianz zu verringern vermag. Durch die Anwendung von Differenzenfiltern auf die vorliegenden Zeitreihen konnte des Weiteren eine Möglichkeit geschaffen werden, in den zu Grunde liegenden Verläufen die Forderung nach Stationarität zu erfüllen. Als Ausblick sei erwähnt, dass eine weitere Möglichkeit der Analyse in der näheren Betrachtung des Spektralbereiches besteht. Hier könnten unter Umständen sogenannte Wavelets [1] gute Dienste leisten. 60

73 A Die graphische Benutzeroberfläche Im Zuge dieser Studienarbeit wurde mit Hilfe des Programms Matlab R zu Analysezwecken eine graphische Benutzeroberfläche entworfen, die es dem Benutzer ermöglicht einzelne Analyseschritte an den zu Grunde liegenden Zeitreihen durchführen zu können (Abb. A.1). Mit Hilfe der graphischen Benutzeroberfläche wird es zunächst einmal möglich, sich alle Parameterverläufe eines vorliegenden Datensatzes anzeigen zu lassen. Ferner ist es möglich in Abb. A.1 zu sehende Vorschau -Bilder in einem eigenen Fenster, um ein mehrfaches vergrößert, darzustellen. Neben allgemeinen statistischen Größen wie Mittelwert und Standardabweichung, können alle in Kap. 3 beschriebenen Analyseverfahren per Drop-Down-Menue ausgewählt und auf die Parameterverläufe angewandt werden. Für das entsprechende Analyseverfahren eventuell erforderliche Eingaben werden im oberen Bereich der Benutzeroberfläche getätigt. So ist es zum Beispiel möglich, sich eine Differenzfilterung 1. und 2. Ordnung (Kap ) bezüglich aller Parameterverläufe anzeigen zu lassen. Des Weiteren ist die Wahl von Glättungsverfahren möglich, die zum einen in einer Medianfilterung (Kap ) und der Darstellung des gleitenden Durchschnitts (Kap ) und zum anderen in der Darstellung eines geglätteten Verlaufs der Parameterverläufe durch Anwendung glättender Splines (Kap ) bestehen. Die Medianfilterung und der gleitende Durchschnitt besitzen dabei als einzigen Freiheitsgrad die Länge des eingesetzten Filters. In beiden Fällen wurde eine Beschränkung auf den Fall ungerader Filterlängen vorgenommen. Die Darstellung mittels glättender Splines erlaubt die Festlegung des Parameters β. Die Darstellung der globalen Regression (Kap ) lässt sich in zwei Bereiche gliedern, wobei stets die (maximale) Ordnung des angestrebten Regressionspolynoms anzugeben ist. Zum einen ist es möglich, eine globale Regression mit vorgegebener Polynom- Ordnung und vollständiger Anzahl von verwendeten Regressoren anzeigen zu lassen. 61

74 A Die graphische Benutzeroberfläche Abbildung A.1: Screenshot der zu Analysezwecken entwickelten graphischen Benutzerumgebung Zum Anderen kann nach Angabe der maximalen durch Varianzanalyse und Anwendung des Bayesschen Informationskriteriums von Schwarz (SBC) entschieden werden lassen, welches in diesem Sinne das optimale Regressionsmodell bezüglich des jeweiligen Parameterverlaufs darstellt. In beiden Fällen können die Verläufe der Regressionspolynome innerhalb des Plots angezeigt werden. Die während der Varianzanalyse berechneten Werte R 2 und SBC sowie die in (3.25)-(3.27) definierten Quadratsummen werden in einem mat-file gespeichert und können dort jederzeit eingesehen werden. Ferner ist es bei beiden beschriebenen Verfahren der globalen Regression möglich, ein QQ-Diagramm für jeden Parameterverlauf anzeigen zu lassen. Im Falle des Einsatzes der Varianzanalyse werden alle ( n k) -kombinierten QQ-Diagramme pro Parameterverlauf angezeigt. Hierbei repräsentiert n hierbei die gewählte maximale Ordnung und k die Anzahl an verwendeten Regressoren der anschließenden Regressionsrechnung. Zur Berechnung der Trend- Umkehr-Potentiale ist zunächst zu entscheiden, ob diese bezüglich der Zeitreihe mit oder ohne einer vorherigen Medianfilterung berechnet werden sollen. In einem weiterführenden Schritt kann entschieden werden, wie viele Potentiale in die folgende Darstellung einbezogen werden sollen. In den Plots können die Trend-Umkehr-Potentiale entweder alleine anhand ihrer zeitlichen Platzierung angezeigt werden oder in Verbindung mit 62