Vorlesung Rechtskunde und Toxikologie. Mechanismen toxischer Wirkungen. Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg

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Lioba Berg
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1 Vorlesung Rechtskunde und Toxikologie Mechanismen toxischer Wirkungen Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg

2 Veränderungen zellulärer Parameter und ihre toxischen Folgen Erhöhung der intrazellulären Ca 2+ -Konzentrationen Erniedrigung der intrazellulären ATP- Konzentrationen Modifikation von Proteinthiolen und Disulfiden Aktivierung Ca 2+ -abhängiger degradierender Enzyme, Zerstörung von Zellmembranen und Cytoskelettelementen, DA- Fragmentierung Störung des zellulären Ionenmusters, Beeinträchtigung der Proteinsynthese Störung der Funktion sulfhydrylabhängiger Proteine (z.b. Ionenpumpen, Cytoskelettelemente)

3 Calciumabhängige Mechanismen der Cytotoxizität Proteasen Störung von Struktur und Funktion des Cytoskeletts führt zur Bildung von Plasmamembranbläschen Ca 2+ Phospholipasen Beeinträchtigung der physiologischen Intaktheit der Zellmembranen Endonucleasen DA- Doppelstrangbrüche, DA-Fragmentierung Anhaltende Erhöhung der zellulären Calciumkonzentrationen führt zur Aktivierung von calciumabhängigen degradierenden Enzymen und dadurch zur Zerstörung zellulärer Makromoleküle. Die nach oben zeigenden Pfeile kennzeichnen eine Konzentrationsbeziehungsweise Aktivitätszunahme.! Zelltod

4 Zelluläre Strukturen als Angriffspunkte toxischer Fremdstoffe und daraus resultierende funktionelle Störungen Plasmamembran Mitochondrien Endoplasmatisches Retikulum Lysosomen Störung des zellulären Ionen-musters, des inter-zellulären Informationsaustauschs und der Erregungsübertragung Störung der Energieproduktion und des Calciumhaushalts Störung des Fremdstoffmetabolismus und des zellulären Ionenmusters Freisetzung lysosomaler degradierender Enzyme in das Cytosol

5 Schematische Darstellung einer Synapse synaptischer Spalt Wiederaufnahme präsynaptische Zelle postsynaptische Zelle Reaktion mit postsynaptischen Rezeptoren Transmitterfreisetzung synaptische Vesikel eurotransmitter Abtransport, Abbau

6 Einteilung von Bioaktivierungsreaktionen nach der chemischen Struktur und Reaktivität der enzymatisch gebildeten Zwischenstufen Mechanismus Biotransformation zu stabilen toxischen Metaboliten Biotransformation zu reaktiven Elektrophilen Biotransformation zu freien Radikalen Bildung reaktiver Sauerstoffmetabolite Struktur und Reaktivität der gebildeten Zwischenstufe verschiedene Strukturen; selektive Interaktion mit essentiellen zellulären Prozessen reaktive Elektrophile Radikale Radikale Beispiele Dichlormethan Acetonitril Parathion Dimethylnitrosamin Acetaminophen Brombenzen Tetrachlorkohlenstoff Paraquat itroverbindungen

7 Beispiele von Bioaktivierungsreaktionen und dadurch ausgelösten toxischen Wirkungen Fremdstoff durch Bioaktivierung ausgelöste toxische Wirkung Bioaktivierungsmechanismus oder reaktives Zwischenprodukt Acetamidofluoren Blasenkrebs itreniumion AflatoxinB1 Leberkrebs Epoxidierung Benzen Blutkrebs Bildung von Benzochinon Brombenzen Lebernekrosen Bildung von 2-Bromchinon Bromtrichlormethan Lebernekrosen Radikalbildung Dimethylnitrosamin Krebs in vielen rganen α-ydroxylierung mit nachfolgender Umlagerung zum Carboniumion Tetrachlorkohlenstoff Lebernekrosen Radikalbildung Thioacetamid Leberkrebs S-xidation und nachfolgend weiterer Metabolismus Vinylchlorid Leberkrebs Epoxidierung Diethylstilböstrol Scheidentumoren bei Töchtern, deren Mütter während der Schwangerschaft behandelt wurden Semichinonradikal, DES-Chinon

8 Beispiele für Bioaktivierungsreaktionen P Cl 2 Cl Cl Cl Cl C CCl 3 P-450 CCl 3 - Cl Cl C Cl kovalente Bindung toxische Wirkung

9 Beispiele für Fremdstoffe, die zu Radikalen metabolisiert werden Verbindung Radikalmetabolit Schädigung Tetrachlorkohlenstoff. CCl 3 Leberschäden Paraquat Paraquatradikalkation und 2. - Lungenfibrose Daunomycin Daunomycinradikal und 2. - Schädigung des erzmuskels itrofurantoin R2. -, 2. - Lungenödem 3-Methylindol 3-Methylindolradikal (. ) Lungenödem

10 Angriff von Radikalen an ungesättigtern Fettsäuren biologischer Membranen und Initiation der Lipidperoxidation R R R R 1 2 R R 1 + R 2 - R 2 R R 1 Durch den Zerfall der ungesättigten Fettsäuren entstehen α,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen wie 4-ydroxy-2-trans-hexanal.!

11 Bildung reaktiver Sauerstoffmetabolite und "Redoxcycling" durch Menadion Menadion kann in einer Zwei-Elektronen-Reaktion zum entsprechenden ydrochinon umgewandelt werden.! Menadion. - C 3 C 3 + e - + e - Flavoprotein AD(P) Flavoprotein AD(P) C 3 Durch eine Ein-Elektronen- Reduktion entsteht aus Menadion ein Semichinonradikalanion, das mit Sauerstoff zum Superoxidradikalanion unter Rückbildung von Menadion weiterreagieren kann.! xidation des ydrochinons durch molekularen Sauerstoff führt ebenfalls zu einem Semichinonradikalanion und dem Superoxidradikalanion.! Menadion-Reduktase, AD(P) + 2e -

12 Bildung aktiver Sauerstoffspezies durch stufenweise Ein- Elektronen-Reduktion von molekularem Triplett- Sauerstoff 3 2 Triplett-Sauerstoff + e - 2 Superoxidradikal + e -, e -, + Wasserstoffperoxid - 2 ydroxylradikal + e -, + 2 Wasser

13 Metabolische gebildete Elektrophile und ihre Reaktionspartner in der Zelle weich hart ucleophile: S von Cystein Schwefel von primärer oder Aminogruppen von Sauerstoff von oder GS Methionin sekundärer Purinbasen in RA Purinen und Stickstoff von und DA Pyrimidinen in DA Lysin, Arginin oder und RA istidin Elektrophile: α,ß-ungesättigte Epoxide, itreniumionen benzylische aliphatische und Carbonyl- Alkylsulfate, Carbokationen aromatische verbindungen, Alkylhalogenide Carbokationen Chinone

14 Metabolische Aktivierung von Vinylchlorid zu Chloroxiran und Modifizierung von Deoxyadenosin zu 1, 6 - Ethenodeoxyadenosin (dr: Deoxyribose) 2 C C Cl Cl C C + - Cl dr 2 dr - 2 dr 1, 6 -Ethenodesoxyadenosin dr

15 Strukturen von DA-Addukten, die im Rahmen von endogenen oxidativen Prozessen entstehen 2 dr C 3 C dr 2 dr dr Thyminglycol 4,6-Diamino-5- formamidopyrimidin 8-ydroxyguanin 1, 6 -Ethenoadenin

16 Mechanismus der Reparatur von 6 -Methylguanosin in DA durch 6 -Methylguanin DA-Methyltransferase. Dabei wird das Enzym durch Übertragung der Methylgruppe auf die Aminosäure Cystein inaktiviert R 2 R 2 P C 2 P C 2 P C 2 Cystein in Methyltransferase C 3 CR P + S C 2 C + 3 C S 2 CR C 2 2 C 2 CR C CR P C 2 2 P C 2 2 P P R R

17 Mehrstufenmodell der Krebsentstehung am Beispiel der Erzeugung von auttumoren bei der Maus 1 X X X X X X X X X Zeit X = Initiator = Promotor + = Tumor = kein Tumor Promotoren verkürzen die Latenzzeit und erhöhen die Zahl der Tumoren pro Tier nur, wenn sie in bestimmten Intervallen nach dem Initiator verabreicht werden (3, 4). Ist die Applikationsfrequenz des Promotors zu niedrig (5) oder erfolgt die Applikation in umgekehrter Reihenfolge, zuerst Promotor und dann Initiator (6), bleibt die Entstehung von Tumoren aus; gleiches gilt für die alleinige Verabreichung des Promotors (7). Initiatoren können in ausreichender Dosierung auch in Abwesenheit von Promotoren Tumoren erzeugen (1); in diesem Fall wirken sie als komplette Kanzerogene. Bei zu geringer Dosis wird kein Krebs induziert (2).!

Der lange Weg von einer normalen Zelle zu einem bösartigen Tumor Mehrere Mutationen in Proliferations- und Differenzierungsgenen bewirken die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle

18 Der lange Weg von einer normalen Zelle zu einem bösartigen Tumor Mehrere Mutationen in Proliferations- und Differenzierungsgenen bewirken die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle (Initiation). Ein klinisch erfaßbarer Tumor entsteht aber erst, wenn Tumorpromotoren die initiierte Zelle dazu bringen, sich stark zu vermehren (Promotion). In der dritten Phase nimmt die Bösartigkeit des Tumors zu (Progression). Er wächst destruierend in das benachbarte Gewebe, infiltriert Blutgefäße und bildet Tochtergeschwülste (Metastasen) in entfernten rganen.!

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