Publikationsbasierte Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

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1 Aus der Abteilung für Neuro-Urologie (Ltd. Arzt Prof. Dr. med. A. van Ophoven) der Klinik für Urologie des Marienhospitals Herne - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. J. Noldus Retrospektive Längsschnittstudie über den Langzeiterfolg, die klinische Effizienz und die Komplikationen nach sakraler Deafferentation und Vorderwurzelstimulation mittels implantiertem Stimulator bei querschnittbedingter Blasenfunktionsstörung Publikationsbasierte Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Dennis Grasmücke aus Nowo-Pokrowka (Kirgisische Republik) 2013

2 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. K. Überla Prof. Dr. med. A. van Ophoven PD Dr. med. W. Diederichs Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Grasmücke, Dennis Retrospektive Längsschnittstudie über den Langzeiterfolg, die klinische Effizienz und die Komplikationen nach sakraler Deafferentation und Vorderwurzelstimulation mittels implantiertem Stimulator bei querschnittbedingter Blasenfunktionsstörung Problem: Es besteht ein Mangel an Langzeituntersuchungen zu sakraler Deafferentation und Vorderwurzelstimulation (SDAF/SARS). Deshalb bestand das Ziel dieser Studie in der Untersuchung des Langzeiterfolges und der Komplikationen von SDAF/SARS bei Patienten mit neurogener Funktionsstörung des unteren Harntraktes, welche durch eine Verletzung des Rückenmarks verursacht wurde. Methode: Retrospektive Aktenanalyse von 137 Patienten, die an einer einzigen Einrichtung einer Sakralen Deafferentation und Vorderwurzelstimulation unterzogen wurden. Der Unterschied der prä- und postoperativen Werte der urodynamischen Parameter sowie der symptomatischen Harnwegsinfekte (HWI) pro Jahr wurden mittels eines t-tests überprüft. Patienten wurden in die Risikogruppe für renale Schäden eingeschlossen, wenn der maximale Detrusorspeicherdruck über 40 cm H 2 O oder die Blasencompliance unter 20 ml/cm H 2 O lag. Der Pearsons chi-quadrattest wurde verwendet, um Unterschiede in der beobachteten Häufigkeitsverteilung zwischen den Zeitpunkten zu bestimmen. Ergebnisse: Die Therapie mittels SDAF/SARS führte während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 14,8 ± 5,3 Jahren zu einer signifikanten (p<0,001) Reduktion der Patienten, die an erhöhtem Detrusordruck litten von 65 auf 2 Patienten. Präoperativ wiesen 62 Patienten eine reduzierte Blasencompliance auf. Zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle zeigten 13 Patienten eine reduzierte Blasencompliance. Die durchschnittliche Blasenkapazität verbesserte sich mit einer Signifikanz von p<0,001 von 272,4 ± 143,0ml auf 475,0 ± 82,7ml. Die mittlere Anzahl symptomatischer HWI wurde ebenfalls signifikant (p<0,001) von 6,2 ± 4,5 auf 2,5 ± 2,6 reduziert. Die Anzahl an Inkontinenz leidender Patienten sank signifikant (p<0,001) von 70 auf 44. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung benutzten 107 (78,1%) Patienten den Blasenstimulator weiterhin zur Miktion. Insgesamt traten 84 Komplikationen auf, die eine operative Revision nötig machten. Die häufigsten Ursachen hierfür waren Defekte der Stimulatorkabel oder der Empfängerplatte (n=38). Die Limitationen der Studie liegen im retrospektiven Design. Diskussion: Die sakrale Deafferentation mit Vorderwurzelstimulation ist eine effektive Therapieoption für refraktäre neurogene Funktionsstörungen des unteren Harntraktes nach einer suprasakralen Rückenmarksverletzung. Dies wird durch eine signifikante Verbesserung der urodynamischen und klinischen Ergebnisse, die mit den Resultaten ähnlicher Studien vergleichbar sind, gezeigt. Ferner erfordert diese Therapie eine Indikationsstellung, die nicht nur durch urodynamische und klinische Parameter, sondern auch durch individuelle Bedürfnisse, soziale Versorgung, aktive Bedienung des Stimulators, sowie Unterweisung des Patienten bzw. der pflegerischen Person in der Bedienung des Stimulators, begründet wird.

4 meinen Eltern Valentina und Johannes Krasmik gewidmet

5 1. Einleitung Physiologische Funktion und Innervation der Harnblase Neurogene Blasenfunktionsstörung bei suprasakraler Rückenmarksläsion Standardtherapie der neurogenen Blasenfunktionsstörung bei suprasakraler Rückenmarksläsion SDAF und SARS Zielsetzung Ergebnisse Patientencharakteristika Präoperative Befunde Veränderung urodynamischer und klinischer Parameter nach SDAF/SARS Komplikationen, Revisions- und Folgeeingriffe SARS-Anwendung Therapierfolg der SDAF/SARS-Prozedur Diskussion Interpretation und Vergleich der Ergebnisse mit anderen Studien Klinischer Nutzen und Ausblick Limitationen der Studie Schlussfolgerung Literaturverzeichnis... 24!! 1

6 Abkürzungsverzeichnis AIS American Spinal Injury Impairment Association Score a.p. anterior-posteriorer Strahlengang ASIA American Spinal Injury Association cm Zentimeter DSD Detrusor-Shinkter-Dyssynergie HWI Harnwegsinfekt ISK Intermittierender Selbstkatheterismus M. Musculus ml Milliliter N. Nervus NLUTD Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction OP Operation QoL Lebensqualität, engl. Quality of Life S2-S4 Sakralsegmente 2-4 SARS Sakrale Vorderwurzelstimulation, engl. Sacral Anterior Root Stimulation SDAF Sakrale Deafferentation Th12-L2 Thorakalsegment 12 bis Lumbalsegment 2 UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung VD Vegetative Dysregulation! 2

7 1. Einleitung 1.1 Physiologische Funktion und Innervation der Harnblase Die Funktion der Harnblase besteht in der Speicherung und Entleerung des Urins. Um diese gegensätzlichen Vorgänge korrekt koordinieren und beeinflussen zu können, bedarf es einerseits einer komplexen Steuerung durch das zentrale und periphere Nervensystem und andererseits eines synergistisch arbeitenden Muskelapparates [29]. Dabei ist für die Entleerung der die Blasenwand bildende und für den Aufbau des intravesikulären Druckes notwendige Detrusormuskel (Musculus detrusor vesicae) verantwortlich. Der innere und äußere Schließmuskelapparat (Mm. sphincter urethrae internus et externus) sorgen durch Verschluss der Harnröhre für die Kontinenz während der Speicherphase und stellen damit die Gegenspieler des Detrusors dar. Während die Aktivierung des Detrusormuskels und des internen Sphinkters einer autonomen Innervation durch das sympathische (thorakaler Grenzstrang, Plexus hypogastricus) und parasympathische (N. pelvicus) Nervensystem unterliegen, kann der Verschluss der Harnröhre durch den externen Sphinkter, der aus Faseranteilen des Diaphragma urogenitale besteht, über das somatische Nervensystem (N. pudendus, Sakralmarksegmente S2-S4) willkürlich beeinflusst werden. Letztgenannter scheint jedoch nur für den Harnröhrenverschluss bei voller Blase und gleichzeitig erhöhtem intraabdominellen Druck von Bedeutung zu sein [33]. Bei einer Insuffizienz bzw. einem Funktionsausfall des externen Sphinktermuskels (z.b. nach einer Sphinkterotomie, suprasakrale Läsion) resultiert eine Belastungsharninkontinenz [32]. Über viszerosensible Fasern wird der Füllungs- und Dehnungszustandes der Blase an das sakrale Miktionszentrum (S2-S4) übermittelt. Um ein ausreichendes Speichervolumen bei gleichbleibendem Blasendruck zu erreichen, ist die Blasendehnungsfähigkeit (engl. compliance) von enormer Bedeutung. Ist ein gewisses Volumen erreicht, wird über eine Verschaltung auf Rückenmarksebene die Detrusorkontraktion eingeleitet und gleichzeitig die Sphinkteraktivität gehemmt, so dass es zu einer reflektorischen Miktion! 3

8 kommt. Bei einem gesunden Erwachsenen wird vor Auslösung einer Miktion der Füllungszustand zunächst über komplexe afferente und efferente Bahnen an pontine und zentrale Kontrollstrukturen wie Formatio reticularis, Hypothalamus und Frontallappen übermittelt. Dadurch kann einerseits das Zusammenarbeiten von Detrusor und Sphinkter koordiniert werden, andererseits wird ein Harndrang wahrgenommen und durch inhibitorische bzw. exzitatorische Bahnen die Miktion willkürlich initiiert oder gehemmt [32, 33]. Einen Überblick über die Innervation zeigt Abbildung 1. Abbildung 1: Schematische Darstellung neuronaler Steuerung der Harnblasenfunktion (modifiziert nach Trepel [33]). 1.2 Neurogene Blasenfunktionsstörung bei suprasakraler Rückenmarksläsion Bei einer kompletten suprasakralen Rückenmarkschädigung fallen die pontinen und kortikalen Kontrollmechanismen des oben beschriebenen Reflexbogens weg. In den meisten Fällen resultiert hieraus eine neurogene! 4

9 Blasenfunktionsstörung mit einer füllungsunabhängigen Detrusorhyperaktivität. Zudem unterliegt der externe Sphinkter unkontrollierten spastischen Kontraktionen. Durch diese Detrusor-Sphinkter- Dyssynergie (DSD) kommt es zu unvollständiger und unkontrollierter Blasenentleerung (Inkontinenz) bei gleichzeitig pathologisch hohen intravesikulären Druckentwicklungen während der Speicherphase [21, 26]. Mögliche Folgen sind Nierenfunktionsstörungen, die unbehandelt die häufigste Todesursache bei dieser Patientengruppe darstellen [11]. Oftmals kann bei erhöhten Speicherdrücken und einer DSD eine vegetative Dysregulation auftreten, welche sich durch Schwitzen, Gänsehaut, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Brady- und Tachykardien sowie durch erhöhten Blutdruck äußern kann [32]. Letzteres kann bei massiver Ausprägung zu lebensbedrohlichen Hirnblutungen führen [2]. Die Etablierung eines niedrigen Speicherdruckes (<40 cm H 2 O) zum Schutz der Nierenfunktion sollte deshalb als primäres Ziel jeder Behandlung einer neurogenen Funktionsstörung des unteren Harntraktes (NLUTD, engl. Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction) verfolgt werden [9, 24]. 1.3 Standardtherapie der neurogenen Blasenfunktionsstörung bei suprasakraler Rückenmarksläsion Standardbehandlung der NLUTD ist heute die Dämpfung der Detrusoraktivität durch anticholinerge Medikamente oder durch Botulinum Toxin A-Injektionen in den Detrusormuskel. In Kombination hierzu wird mittels intermittierendem (Selbst-) Katheterismus (ISK) die Harnblase entleert [6, 30]. Aufgrund der im Organismus global vorkommenden Muskarinrezeptoren, können durch die inhibitorische Wirkung der Anticholinergika eine Vielzahl an Nebenwirkungen an anderen Organen als der Blase wie z.b. Speicheldrüsen, Darm und Gehirn auftreten. Dadurch ist oftmals die Therapietreue der Patienten gegenüber dieser Therapieform eingeschränkt [1]. Ferner ist der intermittierende Katheterismus mit erhöhtem Risiko für Harnwegsinfekte (HWI), die eins der häufigsten klinischen Probleme bei Patienten mit querschnittsbedingter neurogener Blasenfunktionsstörung darstellen, assoziiert [7].! 5

10 Wenn die Detrusorrelaxation mit Anticholinergika oder mittels Botulinum Toxin A-Injektion fehlschlägt, stehen chirurgische Therapieoptionen wie Sphinkterotomie oder Blasenaugmentation zur Verfügung. Letztere stellt die häufigste offenchirurgische Behandlungsmöglichkeit zur Etablierung einer adäquaten Blasenkapazität und eines physiologischen intravesikalen Druckes dar [10]. Keine der genannten Therapieoptionen kann die willkürliche Entleerungsfunktion des unteren Harntraktes bei gleichzeitiger Kontinenz erhalten. Durch die Therapie mittels Botulinum Toxin A-Injektionen oder Blasenaugmentation kann eine Kontinenz erreicht werden. Diese Behandlungsmethoden erfordern jedoch meist eine Entleerung der Harnblase mit ISK. Im Rahmen einer Sphinkterotomie wird eine transurethrale Inzision des externen Sphinkters durchgeführt. Hierdurch wird der Harnblasenauslasswiderstand verringert, was jedoch eine belastungsgetriggerte Reflexinkontinenz verursachen kann und eine dauerhafte Benutzung eines Kondomurinals nach sich zieht. Des Weiteren ist diese Therapieform männlichen Querschnittgelähmten vorbehalten, da für Frauen keine adäquaten Harnableitungssysteme vorhanden sind [14]. 1.4 SDAF und SARS Die einzige Therapieform, durch die ein coupierter Detrusordruck während der Speicherphase, eine willkürliche Miktion in physiologischen Intervallen, eine Kontinenz bei Patienten mit kompletter Rückenmarksschädigung und eine sichere Beseitigung vegetativer Dysregulationen erreicht werden kann, ist die Deafferentation der sensiblen Sakralnerven (SDAF = Sacral Deafferentation) und Stimulation der motorischen Sakralnerven mittels Blasenstimulator (SARS = Sacral Anterior Root Stimulator) [4, 14, 35]. Dieses Verfahren wurde durch G. S. Brindley [3] und D. Sauerwein [27] entwickelt, weshalb es häufig, nach dem Erstbeschreiber G. S. Brindley, als "Brindley-Prozedur" bezeichnet wird. Hierbei wird mittels einer Durchtrennung sakraler sensorischer Afferenzen der Hinterwurzeln (SDAF) S2-S4 der autonome Reflexbogen durchbrochen [27]. Es resultiert eine Dämpfung der Detrusorüberaktivität. Die Efferenzen der Vorderwurzeln S2- S4 werden über intradural implantierte Elektroden stimuliert (SARS). Diese! 6

11 Elektroden sind über Kabel mit einer im abdominalen Subkutangewebe gelegenen Empfängerplatte verbunden. Letztere kann wiederum transdermal über einen Handsender angesteuert und die Stimulation somit durchgeführt werden. Abbildung 2 zeigt eine a.p. Röntgenaufnahme einer Patientin mit implantiertem Brindley Stimulator. Abbildung 2: a.p.-röntgenaufnahme der LWS/Becken-Region einer Patientin mit implantiertem Blasenstimulator. 1 intradurale Stimulationselektroden der Vorderwurzeln, 2 Elektrodenkabel, 3 Empfängerplatte (aus dem Archiv des Schweizer Paraplegiker Zentrums) Die separate Stimulation der parasympathischen Fasern, die den Detrusor aktivieren und der somatomotorischen Anteile, die den externen Sphinkter innervieren, ist aufgrund des gemeinsamen Ursprungs aus den Sakralsegmenten nicht möglich. So bewirkt eine Stimulation dieser! 7

12 Sakralnerven eine gleichzeitige Kontraktion des Detrusors und des Sphinkters, was eine Miktion unmöglich macht. Durch folgende Stimulationstechnik, welche die unterschiedlich langen Relaxationszeiten des Detrusors und des Sphinkters ausnutzt, wird eine Blasenentleerung schlussendlich dennoch ermöglicht. Dabei bedingt eine Stimulation aus mehreren Einzelimpulsen die Koaktivierung der beiden Muskeln. In den Stimulationspausen relaxiert der quergestreifte Sphinktermuskel vollständig, während die glatte Muskulatur des Detrusors nur langsam erschlafft. So kann der intravesikale Druck stufenweise gesteigert werden. In den Stimulationspausen übersteigt der Blasendruck den Sphinkterdruck und es kommt zum stoßweisen Entleeren der Blase zwischen den Stimulationsphasen [21, 25]. Trotz nachgewiesener klinischer Effizienz, positiver Effekte auf die Lebensqualität der Patienten [38] und Kosteneffektivität [39] konnte die Brindley-Prozedur bis heute keine weite Verbreitung finden. 2. Zielsetzung Bisher wurden 137 Patienten mittels dieser Operation im Zeitraum von 1991 bis 2011 am Schweizer Paraplegiker-Zentrum Nottwil behandelt. Patienten mit Blasenstimulatoren werden einmal jährlich in der Neuro-Urologie des Schweizer Paraplegiker-Zentrums kontrolliert. Die Langzeitkomplikationen und -funktion der Blasenstimulatoren wurden bisher noch nicht kontrolliert erfasst, und sollten mit der vorliegenden Arbeit erstmals ausgewertet werden. Durch retrospektive Datenanalysen der Krankengeschichten dieser Patienten soll beantwortet werden wie sich die Blasenfunktion in Bezug auf den klinischen und urodynamischen Verlauf nach einer sakralen Deafferentation und Implantation eines Vorderwurzelstimulators verändert. Ferner soll erfasst werden, welche Komplikationen wie Revisionsoperationen oder defektbedingte Ausfälle nach einer sakralen Deafferentation und Implantation eines Vorderwurzelstimulators auftreten. Auch die Auswirkung auf die Häufigkeit von Harnwegsinfekten, die Inkontinenz und vor allem der! 8

13 Einfluss dieser Therapieform auf objektive Risikofaktoren für Nierenschäden wie erhöhter Speicherdruck, niedrige Compliance und vesikorenaler Reflux [5, 9, 19, 31] sollen untersucht werden. Bisher publizierte Studien zu urodynamischen Langzeitverläufen nach SDAF/SARS berücksichtigen lediglich die Blasenkapazität und den Restharn [17]. Durch die Analyse der Veränderung oben genannter Risikofaktoren nach einer Brindley-Prozedur und den Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Langzeitstudien, soll der Wissensstand über den Langzeiterfolg von SDAF/SARS in Bezug auf die Nierenprotektion komplettiert und im Sinne von Evidence-based Medicine die Indikationsstellung zur sakralen Deafferenzierung und Implantation eines Vorderwurzelstimulators kritisch überprüft werden. 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Zwischen 1991 und 2011 wurde bei 137 Patienten (81 Männer und 56 Frauen) eine SDAF/SARS Operation im Schweizer Paraplegiker Zentrum Nottwil durchgeführt. Patientencharakteristika und deskriptive Statistiken sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der OP betrug 40 +/- 12,4 Jahre. Dabei lag die mittlere Dauer zwischen Rückenmarksverletzung und OP bei 11,6 +/- 10,2 Jahren. Die durchschnittliche Zeit zwischen OP und der letzten Verlaufskontrolle betrug 14,8 ± 5,3 Jahre (Range 0,2-24,5 Jahre). Die neurologische Läsionshöhe lag bei 53 Patienten (38,7%) im Zervikalbereich (Tetraplegie) und bei 84 Patienten (61,3%) im thorakalen (n=81) bzw. lumbalen (n=3) Bereich (Paraplegie). Hiervon litten 132 Patienten (96,4%) unter einer sensomotorisch kompletten und 5 Patienten (3,6%) unter einer inkompletten Lähmung. Nach der Klassifikation der American Spinal Injury Association (AISA) [18] wiesen alle Patienten mit kompletter Querschnittlähmung einen American Spinal Injury Impairment Association Score (AIS) A (keine motorische oder sensible Funktion unterhalb der Segmente S4-S5) auf. Unter den Patienten mit inkompletter Lähmung fanden sich vier Patienten mit einem AIS B (sensorische, jedoch keine motorische Funktion unterhalb des neurologischen Niveaus bis zu den sakralen Segmenten S4-S5) und ein! 9

14 Patient einen AIS C (Motorische Funktion unterhalb des neurologischen Niveaus erhalten, jedoch weisen mehr als die Hälfte der Kennmuskeln einen Muskelkraftgrad unter 3 auf) [18]. Tabelle 1: Patientencharakteristika und deskriptive Statistik (n=137) Patientencharakteristika Geschlecht Anzahl Patienten männlich 81 (59,1%) weiblich 56 (40,9%) Höhe der Rückenmarksverletzung zervikal 53 (38,7%) thorakal 81 (59,1%) lumbal 3 (2,2%) komplett* 132 (96,4%) inkomplett** 5 (3,6%) Deskriptive Statistik Alter bei OP Jahre Durchschnitt ± SD (Median) 40 ± 12,4 (39,75) Zeitdifferenz zwischen Lähmung und OP Durchschnitt ± SD (Median) 11,6 ± 10,19 (8,5) Nachbeobachtungszeit Durchschnitt ± SD (Median) 14,8 ± 5,3 (10,42) Intervall 0,2-24,5 SD = Standardabweichung; *komplett: American Spinal Injury Impairment Association Score (AIS) A; *inkomplett: AIS B (n=4) und AIS C (n=1) 3.2 Präoperative Befunde Vor der Operation entleerten 56 Patienten (40,9%) die Blase mittels getriggerter Miktion (z.b. durch suprapubisches Beklopfen) oder durch Pressen auf die Harnblase. Der intermittierende Katheterismus wurde von 51 Patienten (37,2%) durchgeführt. Bei 30 Patienten (21,8%) fand die Urinableitung durch einen suprapubischen (n=15) oder transurethralen (n=15) Dauerkatheter statt. Die Detrusorhyperaktivität wurde in 74 Fällen! 10

15 (54,0%) durch orale Anticholinergika und in 7 Fällen (5,1%) durch Botulinum Toxin A-Injektionen in den Detrusormuskel behandelt. Verschiedene Kombinationen von Pathologien begründeten die Indikation zur SDAF/SARS Operation. Dabei trat die vegetative Dysregulation (n=84; 61,3%), erhöhter Restharn über 100 ml (n=30; 52,6%) sowie reduzierte Blasencompliance unter 20 ml/cm H 2 O (n=34; 24,8%) und erhöhter Detrusordruck während der Speicherphase von mehr als 40 cm H 2 O (n=33; 24,1%) am häufigsten auf. In 20 Patienten (14,6%) fand sich sowohl eine reduzierte Compliance als auch ein erhöhter Detrusordruck. Ferner litten 32 Patienten (23,4%) unter einem vesikorenalen Reflux. Sonographische Hinweise auf renale Obstruktionen zeigten sich bei 15 Patienten (10,9%) und auf renale Vernarbungen in 10 Fällen (7,3%). Die subjektiv am meisten beeinträchtigenden Probleme der Patienten bestanden in 43 Fällen (31,4%) in der Inkontinenz, in 29 Fällen (21,2%) in den rezidivierenden symptomatischen Harnwegsinfekten und in 18 Fällen (13,1%) in der vegetativen Dysregulation. Die Benutzung eines Kondomurinals oder Katheters stellte bei 16 Patienten (11,7%) das größte Problem dar. Die dauerhafte transurethrale Katheterisierung beeinträchtigte in 15 Fällen (10,9%) die Patienten am meisten. Zehn Patienten (7,3%) waren nicht in der Lage selbstständig den intermittierenden Katheterismus durchzuführen. Sechs Patienten (4,4%) entschieden sich zur Operation aufgrund intolerabler Nebenwirkungen der Anticholinergika. Präoperative Befunde sind in Tabelle 2 zusammengefasst.! 11

16 Tabelle 2: Präoperatives Urologisches Management und Indikationen für SDAF/SARS Parameter Urologisches Management vor SDAF/SARS Anzahl Patienten suprapubischer Katheter! 15 (10,9%) transurethraler Katheter 15 (10,9%) intermittierender Katheterismus 51 (37,2%) getriggerte Reflex- und/oder Pressmiktion 56 (40,9%) Medikamententherapie vor SDAF/SARS orale Anticholinergika! 74 (54,0%) Botulinum Toxin A-Injektionen (M. detrusor) 7 (5,1%) Indikationen für SDAF/SARS vegetative Dysregulation! 84 (61,3%) erhöhter Restharn (> 100 ml) 30 (52,6%) niedrige Blasencompliance (< 20 ml/cm H 2 O) 34 (24,8%) erhöhter Detrusordruck (> 40 cm H 2 O) 33 (24,1%) vesiko-renaler Reflux 32 (23,4%) erhöhter Detrusordruck und erniedrigte Compliance 20 (14,6%) renale Obstruktion** 15 (10,9%) renale Vernarbung** 10 (7,3%) Subjektiv gravierendste Probleme der Patienten Inkontinenz 43 (31,4%) rezidivierende symptomatische HWI 29 (21,2%) vegetative Dysregulation 18 (13,1%) Kondom/Katheter Probleme 16 (11,7%) transurethraler Katheter 15 (10,9%) intermittierender Katheterismus nicht durchführbar 10 (7,3%) intolerable UAW oraler Anticholinergika 6 (4,4%) SDAF/SARS sacral deafferentation and sacral anterior root stimulation; HWI - Harnwegsinfekte; UAW - Unerwünschte Arzneimittelwirkung; **Zeichen renaler Obstruktion oder Vernarbung in der Ultraschalluntersuchung; nur Patienten mit spontaner Miktion (n=57)! 12

17 3.3 Veränderung urodynamischer und klinischer Parameter nach SDAF/SARS Die detaillierten prä- und postoperativen Veränderungen sind in Tabelle 3 dargestellt. Präoperativ zeigten 65 Patienten (47,4%) einen erhöhten Detrusordruck von mehr als 40 cm H 2 O. Bei der letzten Verlaufskontrolle trat ein erhöhter Detrusordruck bei 2 Patienten auf (1,4%). Das Auftreten verminderter Blasencompliance ( 20 ml / cm H 2 O) konnte von präoperativ 62 Patienten (45,3%) auf 13 Patienten (9,5%) bei letzter Kontrolle signifikant (p<0,001) gesenkt werden. Die mittlere Blasenkapazität verbesserte sich signifikant (p<0,001) von präoperativ 272,4 ± 143,0 ml auf 475,0 ± 82,7 ml bei der letzten Verlaufskontrolle. Vor der Behandlung wiesen 97 Patienten (70,8%) einen oder mehr Risikofaktoren für renale Schäden (erhöhter Detrusordruck von >40 cm H 2 O, erniedrigte Blasencompliance von 20 cm H 2 O und/oder vesikorenaler Reflux [5, 9, 19, 31]) auf. Bei der letzten Verlaufskontrolle lag in 23 Fällen (16,8%) mindestens ein Risikofaktor vor. Somit konnte auch hier ein signifikanter (p=0,002) Rückgang gezeigt werden. Ein signifikanter (p<0,001) Unterschied lag beim Auftreten von symptomatischen Harnwegsinfekten in 121 (88,3%) präoperativ zu 70 Fällen (51,1%) bei letzter Kontrolle. Da die Inkontinenz für tetraplegische Patienten, die mit einem Kondomurinal versorgt sind, irrelevant ist, wurden diese von der Auswertung der Inkontinenz ausgeschlossen (n=22). Hiernach reduzierte sich das Auftreten einer Inkontinenz bei 70 (60,9%) von 115 Patienten präoperativ auf 44 (38,3%) Patienten von 115 bei letzter Kontrolle.! 13

18 Tabelle 3: Urodynamische und klinische Parameter vor und nach SDAF/SARS Parameter Anzahl Anzahl Patienten Patienten letzte präoperativ Kontrolle Detrusordruck (n=137) > 40 cm H 2 O 65 (47,4%) 2 (1,4%) 40 cm H 2 O 59 (43,1%) 132 (96,4%) keine Daten 13 (9,5%) 3 (2,2%) Blasencompliance (n=137) 20 ml/cm H 2 O 62 (45,3%) 13 (9,5%) > 20 ml/cm H 2 O 71 (51,8%) 121 (88,3%) keine Daten 4 (2,9%) 3 (2,2%) vesikorenaler Reflux (n=137) vorhanden 23 (16,8%) 10 (7,3%) nicht vorhanden 111 (81,0%) 127 (92,7%) keine Daten 3 (2,2%) 0 (0%) urodynamische Risikofaktoren* (n=137) 1 Risikofaktor(en) 97 (70,8%) 23 (16,8%) keine Risikofaktoren 32 (23,3%) 113 (82,5%) keine Daten 8 (5,9%) 1 (0,7%) anticholinerge Behandlung (n=137) vorhanden 76 (55,5%) 6 (4,4%) # nicht vorhanden 61 (44,5%) 131 (95,6%) # vegetative Dysregulation (n=137) vorhanden 84 (61,3%) 3 (2,2%) nicht vorhanden 53 (38,7%) 134 (97,8%) Harnwegsinfekte (n=137) vorhanden 121 (88,3%) 70 (51,1%) nicht vorhanden 15 (11,0%) 66 (48,2%) keine Daten 1 (0,7%) 1 (0,7%) Inkontinenz (n=115) vorhanden 70 (60,9%) 44 (38,3%) nicht vorhanden 45 (39,1%) 71 (61,7%) * Detrusordruck > 40 cm H 2 O, Blasencompliance 20 ml/cm H 2 O und/oder renaler Reflux; p<0,001 mit Pearson Chi-Quadrat Test berechnet; p=0,002 Pearson Chi- Quadrat Test; # p=0,03 Pearson Chi-Quadrat Test! 14

19 3.4 Komplikationen, Revisions- und Folgeeingriffe Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 4 dargestellt. Die häufigsten Ursachen einer Revisionsoperation waren Defekte der Stimulatorkabel (n=19; 13,9%) oder der Empfängerplatte (n=19; 13,9%). Eine inkomplette Deafferentation, welche eine weitere Nachdeafferentation am Conus medullaris erforderlich machte, bestand in vier Fällen. Acht Patienten (5,8%) entwickelten ein Liquorleck innerhalb der ersten sechs Wochen nach dem Eingriff und mussten sich einer operativen Revision unterziehen. In 16 (11,7%) Fällen mussten Dislokationen der Empfängerplatte operativ korrigiert werden. Drei Patienten (2,2%) mussten aufgrund einer Infektion einer Revision unterzogen werden. Die häufigsten Ursachen zusätzlich notwendiger urologischer Eingriffe waren erhöhter Abflusswiderstand aufgrund von Obstruktionen und urethralen Strikturen. Infolgedessen mussten 17 (12,4%) Sphinkterotomien, 9 (6,6%) Urethrotomien, zwei (1,5%) Blasenhalsinzisionen und zwei (1,5%) Implantationen eines urethralen Stents durchgeführt werden. Bei 10 Patienten (7,3%) konnte eine anhaltende Inkontinenz durch Implantation eines künstlichen Sphinkters beseitigt werden. In 10 Fällen (7,3%) wurde ein weiterhin bestehender vesiko-urethraler Reflux durch endoskopische Unterspritzung der Harnröhrenmündung mit Dextranomer/Hyaluron behandelt. Bei 3 Patienten (2,2%) war eine Befestigung von Kondomurinalen aufgrund querschnittbedingter peniler Retraktion nicht möglich. Bei diesen Patienten wurde eine Penisprothesenimplantation notwendig.! 15

20 Tabelle 4: Komplikationsbedingte Revisionen und Folgeeingriffe Komplikationen Anzahl Patienten (n) Defekt der Stimulator Kabel 19 (13,9%) Defekt der Empfängerplatte 19 (13,9%) Dislokation der Empfängerplatte 16 (11,7%) Stimulatordefekt ohne eruierbaren Grund 15 (10,9%) Liquorleck 8 (5,8%) inkomplette Deafferentation 4 (2,9%) Infektion 3 (2,2%) Abflussbehinderungen und urethrale Strikturen Sphinkterotomie 17 (12,4%) Urethrotomie 9 (6,6%) Urethrastent 2 (1,5%) Blasenhalsinzision 2 (1,5%) Inkontinenz artifizieller Sphinkter 10 (7,3%) vesiko-renaler Reflux endoskopische Injektion 10 (7,3%) Kondombefestigung Penisprothese 3 (2,2%) 3.5 SARS-Anwendung Insgesamt setzten 107 Patienten (78,1%) zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle weiterhin den Stimulator zur Miktion ein. Dreißig Patienten (21,9%) mussten eine andere Methode zur Blasenentleerung einsetzen. Die Gründe hierfür lagen in 15 Fällen (50%) in einer inadäquaten Miktion mittels SARS. Sechs Patienten (20%) mussten aufgrund von Bedienungsproblemen die Stimulator Benutzung einstellen. Davon war in drei Fällen eine mangelnde Kenntnis des Pflegepersonals über die Stimulatorbedienung ursächlich. Bei fünf Patienten (16,7%) war ein Stimulatordefekt, der entweder nicht behoben werden konnte oder dessen Behebung von den Patienten nicht gewünscht war, für das Beenden der! 16

21 SARS-Anwendung verantwortlich. Zwei Patienten (6,7%) mussten nach einer infektionsbedingten Explantation des Stimulators und 2 weitere Patienten (6,7%) aufgrund von Befestigungsproblemen eines Kondomurinals die SARS-Anwendung beenden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle 5: SARS-Anwendung SARS Anwendung zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle Patienten (n) Anwendung 107 (78,1%) keine Anwendung 30 (21,9%) Total 137 (100,0%) Gründe für beendete Anwendung inadäquate SARS Miktion 15 (50,0%) Bedienungsprobleme 6 (20,0%) Stimulatordefekt 5 (16,7%) Stimulatorexplantation nach Infektion 2 (6,7%) Probleme bei der Kondomfixierung 2 (6,7%) Total 30 (100,0%) SARS Vorderwurzelstimulation 3.6 Therapierfolg der SDAF/SARS-Prozedur Vor den in Kapitel 1.2 dargestellten Hintergründen wurden folgende Parameter zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle als Therapieerfolg der SDAF/SARS-Prozedur definiert: 1. niedriger Detrusordruck während der Speicherphase (<40 cm H 2 O) 2. Blasencompliance über 20 cm H 2 O 3. kein vesikorenaler Reflux. 4. Anwendung SARS zur Miktion mit Restharn <100 ml Zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle erfüllten 100 Patienten die oben genannten Parameter. Somit war die Behandlung mittels SDAF und SARS in! 17

22 73% aller Fälle erfolgreich. In 37 Fällen (27%) lag ein Therapieversagen vor. Dabei zeigten 17 Patienten entweder einen erhöhten Detrusorspeicherdruck, eine erniedrigte Blasencompliance und/oder einen vesikorenalen Reflux bei funktionierendem Stimulator. Folglich sind diese Therapieversager wahrscheinlich auf eine insuffiziente Deafferentation zurückzuführen. Hierbei fand sich in 8 Fällen ein vesikorenaler Reflux während der letzten Kontrolle. Bei jeweils 2 Patienten bestand ein erhöhter Detrusordruck während der Speicherphase bzw. eine reduzierte Blasendehnungsfähigkeit von unter 20 cm H 2 O. Fünf Patienten wiesen eine Kombination aus erhöhtem Detrusordruck, erniedrigter Blasencompliance und/oder vesikorenalem Reflux auf. Ein Stimulatordefekt oder eine inadäquate Stimulation bestand bei insgesamt 14 Patienten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle. Bei 6 Patienten lag sowohl ein Stimulatordefekt als auch ein Deafferentationsversagen vor. Eine detaillierte Auflistung der Therapieversager zeigt Tabelle 6. Tabelle 6: Behandlungsversagen nach SDAF/SARS Grund des Misserfolges Anzahl Patienten Versagen der Deafferentation 17 (45,9%) Detrusordruck >40 cm H 2 O 2 (5,4%) Compliance 20 ml/cm H 2 O 2 (5,4%) vesikorenaler Reflux 8 (21,6%) Detrusordruck >40 cm H 2 O und Compliance 20ml/cm H 2 O 3 (8,1%) Detrusordruck >40 cm H 2 O und vesikourenaler Reflux 1 (2,7%) Detrusordruck >40 cm H 2 O, Compliance 20 ml/cm H 2 O und vesikorenaler Reflux 1 (2,7%) Versagen der Stimulation 14 (37,8%) SARS Defekt 5 (13,5%) keine Detrusorantwort bei funktionierendem Stimulator 7 (18,9%) nicht ausreichender Detrusordruck während Stimulation 2 (5,4%) Deafferentations- und Stimulationsversagen 6 (16,2%) Total 37 (100%)! 18

23 4. Diskussion 4.1 Interpretation und Vergleich der Ergebnisse mit anderen Studien Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Behandlungserfolg der neurogenen Blasenfunktionsstörung bei suprasakraler Rückenmarksschädigung mittels SDAF und SARS in Hinblick auf urodynamische und klinische Parameter zu überprüfen. Der Schutz der renalen Funktion ist das Hauptziel jeglicher Behandlung der neurogenen Blasenfunktionsstörung [30]. Objektive Risikofaktoren für Nierenschäden sind erhöhter Detrusordruck während der Speicherphase (>40cm H 2 O), erniedrigte Blasencompliance (<20ml/cm H 2 O) und vesiko-urethraler Reflux [5, 9, 19, 31]. Zusammenfassend zeigten unsere Studienergebnisse eine signifikante Abnahme der Patienten mit erhöhtem Risiko für Schädigungen des oberen Harntraktes um mehr als 75%. Desweiteren sank die Rate der symptomatischen Harnwegsinfekte pro Jahr um mehr als 50% und die Anzahl der inkontinenten Patienten um nahezu 40%. Präoperativ fanden sich 97 Patienten (70,8%) mit oben genannten Risikofaktoren für renale Schäden. Zum Zeitpunkt der letzten Verlaufskontrolle waren 113 Patienten (82,5%) ohne Risikofaktoren. Demnach reduzierte die Behandlung mittels SDAF und SARS signifikant das Risiko für Nierenschäden. Wir konnten keine vergleichbaren Daten, die den Schutzeffekt der Behandlung einer NLUTD mittels SDAF und SARS in Bezug auf Nierenschäden beschreiben, finden. Bisher veröffentlichte Studien zum Erfolg der Brindley-Prozedur berücksichtigten lediglich die Blasenkapazität und den Restharn [17]. Wir konnten einen signifikanten Anstieg der Blasenkapazität von 272 ml auf 475 ml feststellen, welcher mit Ergebnissen anderer publizierter Studien vergleichbar ist [14, 8]. Eine reduzierte Lebenserwartung von Querschnittgelähmten kann als Folge zerebraler Hämorrhagien im Rahmen einer NLUTD bedingten vegetativen Dysregulation (VD) resultieren [2]. Präoperativ litten 84 Patienten an einer VD. Durch die Deafferentation konnte diese bei 81 Patienten beseitigt werden. Bei der letzten Verlaufskontrolle wiesen 3 Patienten weiterhin eine! 19

24 VD auf. Kutzenberger et al. [14] beschrieben ebenfalls eine persistierende VD in zwei von 187 Fällen. Dabei findet man in der Literatur eine große Spannweite durch SDAF und SARS reduzierter VD. So beschrieben van Kerrebroeck et al. [34] eine weiterhin bestehende VD in nahezu 40% der betroffenen Patienten. Im Gegensatz hierzu wurden von Egon et al. [8] keine Fälle vegetativer Dysregulation nach SDAF beschrieben. Eine persistierende vegetative Dysregulation könnte als Folge inkompletter Deafferentation oder infolge einer Stimulation von afferenten Fasern (während der Miktion), die das Rückenmark über thorakale und lumbale Wurzeln erreichen, weiterhin auftreten [28]. Bei vier unserer Patienten musste eine nachträgliche Deafferentation durchgeführt werden. Diese Raten sind mit publizierten Ergebnissen vergleichbar [14, 19]. Gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL, engl. Quality of Life) in Querschnittgelähmten wird von Inkontinenz und der Rate symptomatischer HWI maßgeblich beeinflusst [23, 15]. Deshalb ist es bedeutsam, dass die jährliche Rate symptomatischer Harnwegsinfekte signifikant von 6,2 auf 2,5 Infektionen pro Jahr infolge der SARS/SDAF Behandlung gesunken ist und nahezu 50% der präoperativ inkontinenten Patienten nach SDAF und SARS kontinent wurden. Dies führt zu einer Gesamtkontinenzrate von über 70% in unserer Patientengruppe. Obwohl wir die Lebensqualität nicht explizit erhoben haben, stehen unsere Ergebnisse im Einklang mit den in vorhandener Literatur beschriebenen klinischen Verbesserungen der QoL. Van Kerrebroeck et al. [35] beschrieben eine Reduktion der HWI von 4,2 auf 1,4 Infektionen pro Jahr und einer Kontinenzrate von 91% nach SDAF und SARS. Kutzenberger et al. [14] beschrieben eine Reduktion der jährlichen HWI Rate von 6,3 auf 1,2 und eine Kontinenzrate von 83%. In einer kürzlich publizierten Studie von Martens et al. [16] wurden Ergebnisse einer Paarvergleichsstudie präsentiert, die eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, der Inkontinenz und der Harnwegsinfektrate in Patienten nach SDAF und SARS im Vergleich zu einer Kontrollgruppe demonstrieren. Als Resultat der klinischen Verbesserungen nutzen nahezu 80% unserer Patienten nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 15 Jahren zur Entleerung der Blase den implantierten Stimulator. Dieser prozentuelle Anteil liegt im Bereich der bereits publizierten Ergebnisse zwischen 73% und! 20

25 100% [12]. Der häufigste Grund zum Abbruch der Stimulatoranwendung war eine inadäquate SARS-Miktion, welche 15 Patienten betraf. In sechs Fällen wurde die Benutzung aufgrund von Problemen bei der Bedienung beendet (z.b. Bedienungsinkompetenz und Unkenntnis des Personals). Lediglich fünf Patienten mussten die Benutzung aufgrund technischer Probleme aufgeben. Stimulatorkabel- oder Empfängerplattendefekte waren die häufigsten Ursachen einer Revisionsoperation (n=38; 28%). Eine inkomplette Deafferentation war zwar eine seltene (n=4; 3%), jedoch schwerwiegende Komplikation. Kutzenberger et al. [14] beschrieben Stimulatordefekte oder inkomplette Deafferentation als Ursache einer operativen Revision in 18% bzw. 2% aller Revisionseingriffe. In 15 Revisionsfällen (11%) konnte die Ursache für den Stimulatorausfall nicht eruiert werden. Der Grund hierfür ist in den fehlenden nicht-invasiven bzw. minimal-invasiven diagnostischen Möglichkeiten, wie bereits von Martens et al. publiziert [17], zu suchen. 4.2 Klinischer Nutzen und Ausblick Die SDAF-/SARS-Prozedur ist als eine wertvolle Behandlungsoption neurogener Blasenstörung zu sehen. Unsere Daten bestätigen die objektiven Vorteile der Technik wie Protektion des oberen Harntraktes, Reduktion der HWI, Eliminierung vegetativer Dysregulation und eine verbesserte Kontinenz. Die meisten dieser Behandlungserfolge können aber auch durch alleinige Deafferentation erreicht werden [13]. Die Implantation des Vorderwurzelstimulators ermöglicht jedoch die willkürliche Blasenentleerung ohne Notwendigkeit des intermittierenden Katheterismus. Die Blasenentleerung mittels SARS bedingt nicht nur eine HWI-Reduktion, sondern lässt auch Patienten die Kontrolle über ihre Blasenfunktion wiedererlangen. Die Gesamtheit dieser Behandlungserfolge spiegelt sich in einer deutlichen Verbesserung der QoL nach einer SDAF/SARS-Operation [16] wider. Ungeachtet der exzellenten objektiven und subjektiven langjährigen Behandlungserfolge, sinkt die Anzahl durchgeführter SDAF/SARS-Eingriffe jährlich, nicht nur in unserer Einrichtung, sondern auch in anderen europäischen Zentren, immer weiter [persönliche Kommunikation].! 21

26 Die irreversible Durchtrennung intakter peripherer Nerven im Rahmen der SDAF könnte zukünftige Therapien der Querschnittlähmung unmöglich machen. Dies ist einer der häufigsten Gründe für eine Ablehnung des Eingriffes. Ferner ist die Therapie Patienten mit kompletter Querschnittlähmung vorbehalten. In seltenen Fällen kann, nach einer ausführlichen Testung durch eine sakrale Anästhesie, die Durchführung einer SDAF/SARS-Prozedur auch in Patienten mit minimal erhaltener Restfunktion unterhalb des neurologischen Läsionsniveaus in Betracht gezogen werden. Nicht zuletzt beinhaltet die Prozedur eine Laminektomie, welche im Zusammenspiel mit der lähmungsbedingten Osteoporose möglicherweise eine Wirbelsäuleninstabilität induzieren kann [20]. Evidenzbasierte Studien zu diesen Überlegungen fehlen jedoch. Aus diesen Gründen bevorzugt die Mehrheit der Patienten minimal-invasive Alternativen wie z.b. Botulinum Toxin A-Injektionen in den Detrusormuskel. Zudem sollten weitere Einflüsse auf den Therapieerfolg, wie etwa das Alter zum OP Zeitpunkt oder die Zeit von der Lähmung bis zum Eingriff, überprüft werden. 4.3 Limitationen der Studie Die Limitationen der vorliegenden Studie sind im retrospektiven Design begründet. Zwar wurden urodynamische und klinische Daten standardisiert in einem Untersuchungsbogen erfasst, andere Folgen der Querschnittlähmung wie z.b. die erektile Dysfunktion oder die gestörte Defäkation, welche ebenfalls mit dem SDAF/SARS-Verfahren behandelbar sind, wurden jedoch nur unregelmäßig und lückenhaft erhoben. Diese Ergebnisse hätten den Erfolg der SDAF/SARS-Behandlung, vor allem im Hinblick auf die Lebensqualität, entscheidend untermauern können. 4.4 Schlussfolgerung Sakrale Deafferentation und sakrale Vorderwurzelstimulation bleiben eine effektive Behandlungsoption für refraktäre Neurologische Blasenfunktionsstörungen (NLUTD) nach erfolgloser konservativer und minimal-invasiver Behandlung. Auch wenn SDAF/SARS zum! 22

27 Therapiespektrum der modernen Neuro-Urologie gehört [36], stellt es oft eine Behandlung zweiter oder dritter Wahl dar. Nichtdestotrotz sollte die Indikationsstellung zur Durchführung nicht unnötig lange hinausgezögert werden, da durch wiederholte Botulinum Toxin A-Injektionen die Kontraktilität des Detrusormuskels stark eingeschränkt werden kann, was eine Ineffektivität der sakralen Stimulation zur Folge hat [22]. Um einen langfristigen guten Behandlungserfolg zu erzielen, ist die Indikationsstellung zur Operation nicht nur anhand urodynamischer Untersuchungen, sondern auch unter Berücksichtigung der Rückenmarksläsionshöhe, der Komorbiditäten, des sozialen Umfelds, der Personalschulung und der Fähigkeit des Patienten den Stimulator zu bedienen zu treffen.! 23

28 5 Literaturverzeichnis [1] Benner, J.S., Nichol, M.B., Rovner, E.S., Jumadilova, Z., Alvir, J., Hussein M., Fanning K., Trocio J.N., Brubaker L. (2010). Patient-reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int. 105, [2] Bravo, G., Guizar-Sahagun, G., Ibarra, A., Centurion, D., Villalon, C.M. (2004). Cardiovascular alterations after spinal cord injury: an overview. Current medicinal chemistry Cardiovascular and hematological agents 2, [3] Brindley, G.S., Polkey, C.E., Rushton, D.N., Cardozo, L. (1986). Sacral anterior root stimulators for bladder control in paraplegia: the first 50 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 49, [4] Brindley, G.S. (1994). The first 500 patients with sacral anterior root stimulator implants: general description. Paraplegia 32, [5] Bruschini, H., Almeida, F.G., Srougi, M. (2006). Upper and lower urinary tract evaluation of 104 patients with myelomeningocele without adequate urological management. World J Urol 24, [6] Cruz, F., Herschorn, S., Aliotta, P., Brin, M., Thompson, C., Lam, W., Daniell, G., Heesakkers, J., Haag-Molkenteller, C. (2011). Efficacy and safety of onabotulinumtoxina in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 60, ! 24

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34 Danksagung Für die Möglichkeit der Promotion, die Überlassung des Themas der Dissertation und die fachliche und auch persönliche Betreuung während dieser Arbeit und ihre Unterstützung bedanke ich mich zunächst bei Herrn Prof. Dr. med. A. van Ophoven, Leitender Arzt der Abteilung für Neuro-Urologie am Marienhospital Herne sowie Herrn Prof. Dr. med. J. Pannek, Chefarzt Neuro- Urologie / Stv. Direktor SPZ im Schweizer Paraplegiker-Zentrum Nottwil. Weiterhin danke ich Herrn Dr. med. vet. J. Krebs für die unschätzbare Hilfe bei der Bewältigung der Methoden und Statistiken. Von Herzen danke ich meinen Eltern, meiner Mutter Valentina Krasmik und meinem Vater Johannes Krasmik, die mich nicht nur während dieser Arbeit und während meines Studiums sondern ein Leben lang getragen und unterstützt haben. Schließlich bedanke ich mich bei Stephanie Pohl, die ich über alles liebe und die mir nicht nur während dieser Arbeit Kraft und Mut gab, sondern auch weiterhin jeden Tag für mich da ist.

35 Lebenslauf Persönliche Daten Name Geburtsname Geburtstag/-ort Familienstand Dennis Grasmücke Denis Krasmik in Nowo-Pokrowka (Kirgisistan) ledig Schulausbildung Grundschulausbildung in Bischkek (Kirgisistan) und Bochum Heinrich-von-Kleist Gymnasium, Bochum Abschluss: allgemeine Hochschulreife Hochschulausbildung 10/ /2013 Studium der Humanmedizin an der Ruhr- Universität Bochum 09/2009 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2012/2013 Praktisches Jahr: - Abteilung für Rückenmarks- und Wirbelsäulenchirurgie im Schweizer Paraplegiker Zentrum Nottwil, Schweiz - Chirurgische Klinik der berufsgenossenschaftlichen Klinik Bergmannsheil Bochum - Klinik für Innere Medizin der berufsgenossenschaftlichen Klinik Bergmannsheil Bochum 11/2013 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung und Approbation Beruf seit 2014 Assistenzarzt in der Abteilung für Rückenmarkverletzte im berufsgenossenschaftlichen Klinikum Bergmannsheil Bochum