Moderne Therapiekonzepte beim Multiplen Myelom

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1 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 41 Moderne Therapiekonzepte beim Multiplen Myelom Elias K. Loos und Hartmut Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg. Die Therapie des Multiplen Myeloms hat sich seit der Implementierung der neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid kontinuierlich erweitert, verbunden mit einer signifikanten Verbesserung der Gesamtüberlebens der Patienten. Der Beitrag fasst den aktuellen Stand des Wissens zusammen * und wagt auch einen Blick auf zukünftige Behandlungsmöglichkeiten. Mit freundl. Genehmigung von Dr. M. Hundemer (UKL Heidelberg) Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne lymphoproliferative B-Zell- Erkrankung, die durch die Akkumulation und Proliferation von malignen Plasmazellen primär im Knochenmark gekennzeichnet ist (Abb. 1). Mit ca Neuerkrankungen pro Jahr gehört das MM zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. Die in der angloamerikanischen Nomenklatur übliche Trennung von multiple myeloma und plasmocytoma sollte auch in der deutschsprachigen Terminologie erfolgen, denn das Plasmozytom ist definitionsgemäß ein solitärer ossärer/medullärer oder extraossärer/extramedullärer Plasmazelltumor. Der Begriff MM ist für die systemische maligne plasmazelluläre Erkrankung zu verwenden. Bei der systemischen Therapie wird wird primär zwischen konventioneller und der Hochdosistherapie (HDT) gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen (ABSZT) unterschieden. Durch die HDT mit ABSZT nach vorheriger Induktion mit neuen Substanzen (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) wurden das Therapieansprechen verbessert, Remissionen vertieft und das Überleben verlängert. Die HDT mit ABSZT ist empfohlene Therapie für Patienten bis zum 70. (75.) Lebensjahr ohne Kontraindikationen für intensive Therapien. Die Primärtherapie für Patienten, die sich nicht für eine HDT eignen, basiert auf der Kombination von Melphalan o. a. Alkylanzien und Glukokortikoiden mit einer neuen Substanz. Neben dem aktuellen Standard in der Primärtherapie nicht-transplantationsfähiger Patienten (Melphalan, Prednison, Bortezomib oder Melphalan, Prednison, Thalidomid) spielen zunehmend Kombinationen ohne alkylierende Substanzen (z. B. Dexamethason mit Lenalidomid) eine Rolle. Sie weisen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bei mindestens gleichwertigen Ansprechraten auf. Neue Substanzgruppen sowie die 2./3. Generation der neuen Substanzen sind in der Rezidivsituation zugelassen oder werden intensiv geprüft. Symptome/Differenzialdiagnose Das symptomatische, behandlungspflichtige MM manifestiert sich durch eine Insuffizienz der Hämatopoese, Hyperkalzämie, Nierenschäden sowie Osteolysen und/oder Osteopenie. Die Symptome werden als CRAB-Kriterien (Tab. 1, S. 42) zusammengefasst. Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) ist der Vorläufer des MM. Plasmazellen im Knochenmark und monoklonales Protein im Serum sind nur geringfügig erhöht. Die Rate an malignen Transformationen zu einem MM beträgt ca. 1 % pro Jahr. Die Prävalenz der MGUS steigt mit dem Lebensalter. Abzugrenzen vom symptomatischen MM ist das Smouldering MM (SMM), bei dem der Anteil an Plasmazellen im Knochenmark 10% beträgt bzw. das monoklonale Protein im Serum meist stärker erhöht ist. Das SMM kann in ein behandlungspflichtiges MM übergehen und bedarf engmaschiger Kontrolle. Bei MGUS und SMM sind die CRAB-Kriterien negativ und es besteht keine Indikation zur systemischen Therapie. Tab 2. zeigt die Abgrenzung dieser Gammopathien [3]. Weitere mögliche Differenzialdiagnosen sind das solitäre Plasmozytom (medullär/extramedullär), das lymphoplasmazytische Lymphom (Morbus Waldenström), andere maligne Lymphome sowie die AL-Amyloidose. Abb. 1: Knochenmarkszytologie beim MM: typisch ist die Vermehrung maligner Plasmazellen, die sich u.a. durch eine verschobene Kern-Plasma Relation, einen perinukleären Hof und Mehrkernigkeit auszeichnen. 03/2014 ONKOLOGIE heute

2 42 UPDATE: MULTIPLES MYELOM Prognosefaktoren Zahlreiche Laborparameter und molekularbiologische Charakteristika sind mit dem ereignisfreien oder Gesamtüberleben (OS) beim MM assoziiert. Einige Prognosefaktoren korrelieren mit der Tumormasse, andere mit den zytogenetischen und molekularen Eigenschaften des malignen Plasmazellklones. Eine Abschätzung der Tumormasse und mittleren Überlebenszeit bietet das Serum- 2-Mikroglobulin, das zusammen mit Serum-Albumin vor Therapiebeginn die Grundlage des International Staging Systems (ISS) bildet (Tab. 3) [4]. Die Trennschärfe dieser Klassifikation wurde für konventionelle Behandlungen, HDT und neue Substanzen wiederholt bestätigt. Mit der Klassifikation von Salmon und Durie (1975 lässt sich zudem die Tumormasse abschätzen. Ferner sollte initial die Laktatdehydrogenase (LDH) bestimmt werden. Durch Kombination von ISS, LDH und Zytogenetik sind Patienten mit sehr ungünstiger Prognose sicher abgrenzbar [5]. Die zytogenetische Diagnostik zur Abschätzung der Prognose und des Therapieansprechens wird mittels Interphase-Floureszenz-in-situ-Hybridisierung (ifish) durchgeführt. Hierbei sind einzelne Aberrationen wie die Deletion 17p, die Translokation 4;14 oder der Zugewinn des Chromoso- Monoklonales Protein Prozentualer Anteil der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark Organschädigung nach CRAB-Kriterien CRAB-Kriterien C = Kalziumkonzentration im Serum > 10,5 mg/dl, > 2,75 mmol/l R = Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl) A = Anämie (Hämoglobinkonzentration < 10 mg/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert B = Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose) Tab. 1: Die CRAB-Kriterien definieren das behandlungspflichtige MM menabschnitt 1q21, mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Dies wird jedoch durch Einsatz der neuen Substanzen reduziert (t 4;14 oder Del 17p) [6]. Daher sind die ifish-prognoseparameter teilweise neu zu evaluieren; es erfolgt zunehmend eine komplexere Prognoseabschätzung durch Kombination von laborchemischen und zytogenetischen Befunden [7]. Alter, Karnofsky-Index und Begleiterkrankungen des Patienten bestimmen den Therapieerfolg ebenfalls entscheidend mit. Verstärkt wird versucht, mit einfachen klinisch-geriatrischen Algorithmen die Therapieoptionen besser an die Konstitution des Patienten anzupassen. Spezielle Diagnostik Molekulare Diagnostik: Weiterführende Untersuchungen zur Risikostratifizierung werden mittels globaler Genexpressionsanalysen (GEP) unter MGUS Smouldering Myeloma Symptomatisches MM (behandlungspflichtig) < 30 g/l im Serum < 10 % und 30 g/l im Serum, geringe Mengen (< 1g/24 h) im Urin möglich und/oder 10 % und vorhanden im Serum und/oder Urin und/oder > 10 % oder Plasmozytom und keine keine Organschädigung liegt vor Tab. 2: IMWG-Diagnosekriterien zur Unterscheidung des symptomatischen, behandlungspflichtigen MM vom SMM und MGUS [3]. Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt. Dafür ist die standardisierte Aufreinigung der CD138-positiven Myelomzellen aus dem Knochenmarksaspirat essentiell. In der angereicherten Fraktion sind Veränderungen der Genexpression des Myelomzellklons zu erkennen. Vorschläge für eine molekulare Klassifikation des MM wurden an verschiedenen Zentren zur Myelomdiagnostik/-therapie bereits erarbeitet und zum Teil in die Routine eingeführt [8]. Darüber hinaus ist die Identifikation von aktivierten oder mutierten onkogenen Signalwegen in Myelomzellen sowie deren spezifische Inhibition mittels zielgerichteter Therapeutika von zunehmendem Interesse [9]. Moderne bildgebende Verfahren: Der Nachweis von Osteolysen oder Osteopenie/Osteoporose in der Projektionsradiografie ist ein Zeichen für fortgeschrittene Knochenschäden durch die Erkrankung. Eine generalisierte Osteopenie ist durch die Projektionsradiografie oft nur unzureichend diagnostizierbar. Die Knochendichtemessung ist daher zur Quantifizierung der Frühformen der Osteopenie/Osteoporose indiziert. Die low-dose Ganzkörper-Computertomografie wird bei Verdacht auf stabilitätsgefährdende Osteolysen eingesetzt und löst die Projektionsradiografie zunehmend ab [10]. Die Vorteile der CT-Untersuchung sind höhere Sensitivität, die Darstellung extraossärer Anteile und die Zeitersparnis. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ermöglicht die Beurteilung von Weichteilmanifestationen und die Abschätzung der Knochenmarkinfiltration. Bei der Ganzkörper-MRT ist eine Darstellung des Knochenmarks der Wirbelsäule und der großen Röhrenknochen möglich. Eine innovative Weiterentwicklung ist die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT, mit der die durch die Myelominfiltration hervorgerufenen Veränderungen der Mikrozirkulation im Knochenmark beurteilt werden können. ONKOLOGIE heute 03/2014

3 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 43 Stadium Laborparameter Medianes Überleben (in Monaten) I β2-mikroglobulin <3,5 mg/dl und 62 Serum-Albumin >35 g/l II β2-mikroglobulin <3,5 mg/dl und 44 Serum-Albumin <35 g/l oder β2-mikroglobulin 3,5-5,5 mg/dl III β2-mikroglobulin >5,5 mg/dl 29 Tab. 3: Das ISS Staging-System ermöglicht eine Abschätzung der Tumormasse vor Therapiebeginn und dem damit assoziiertem medianen Überleben (in Monaten) [4]. Prospektiven Studien zufolge mindern 18-F-FDG-PET/CT-aktive Herde nach Therapie das progressionsfreie Überleben (PFS) [11]. Die FDG-PET/CT- Untersuchung ist jedoch nur in wenigen Zentren verfügbar und kostenintensiv. Initiale Behandlung Die Indikation zur Chemotherapie ist durch das Auftreten von Endorganschäden durch das MM gegeben, die als CRAB -Kriterien (Tab. 1) definiert sind. Die Behandlungsziele sind Symptomkontrolle/-linderung und Remissionsinduktion mit dem Ziel der Lebensverlängerung bei Erhaltung der Lebensqualität. Die Behandlungsstrategie ist zum wesentlichen Teil altersabhängig (Abb. 2). Dabei sollten Patienten bis zum 70. (75.) Lebensjahr unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen intensiv mittels HDT+ ABSZT behandelt werden. Eine aktuelle Studie belegt, dass die Rate an Komplikationen bei gleichen Erfolgsaussichten bei 66- bis 75-jährigen Patienten mit denen jüngerer Patienten vergleichbar ist [12]. Derzeit wird in Europa mit Bortezomib-basierter Induktionstherapie gefolgt von einer HDT mit anschließender ABSZT therapiert. Bei Patienten über 70 Jahren wird Bortezomib-, Lenalidomid- oder Thalidomid-basiert konventionell behandelt. Bei der Therapieauswahl sind der Zulassungsstatus der Medikamente und bestehende Vorerkrankungen zu berücksichtigen. Die Entscheidung über das initiale Therapiekonzept für Patienten, die für die HDT + ABSZT geeignet sind, sollte unter Einbeziehung eines Transplantationszentrums erfolgen. So kann eine optimale Stammzellsammlung realisiert und eine Teilnahme an Studien ermöglicht werden. Konventionelle Chemotherapie Therapie der Wahl in Deutschland für nicht-hdt + ABSZT-geeignete Patienten sind aufgrund der EMA-Zulassungen die Kombinationen Melphalan und Prednison (MP) + Thalidomid (MPT), MP + Bortezomib (VMP) und Prednison und Bendamustin (BP) (Einzelheiten in den Zulassungstexten der Hersteller). MPT erhöht die Remissionsraten und hat zur Verlängerung der Zeit bis zum Progress der Erkrankung und zur Gesamtlebensverlängerung geführt. Ergebnisse der Zulassungsstudie für Bortezomib (VISTA-Studie) plus MP (VMP) belegen eine hochsignifikante Überlegenheit vs. MP. Subgruppenanalysen zeigen die überlegene Wirksamkeit der VMP-Therapie in allen Patientengruppen. Insbesondere Patienten mit Niereninsuffizienz, höherem Lebensalter, ungünstiger Zytogenetik profitierten signifikant, ohne eine höhere Resistenz gegen folgende Myelomtherapien im Rezidiv zu schaffen oder vermehrte Zweitneoplasien zu induzieren [13]. In einer weiteren Phase-III-Studie wird ein Proteasominhibitor der zweiten Generation, Carfilzomib, kombiniert mit MP (CMP) mit VMP in der Erstlinientherapie nicht-transplantierbarer Patienten verglichen. Lenalidomid wurde in Kombination mit niedrig-dosiertem Dexamethason (Rd) in der Primärtherapie im Vergleich zu MPT geprüft. Die Ergebnisse zeigen, dass das PFS bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil verlängert ist. Ferner traten im Lenalidomid- Arm weniger sekundäre hämatologische Neoplasien auf [14]. In Deutschland/Europa ist die Kombination noch nicht für die Erstlinie zugelassen. In weiteren Studien wird die Kombination von Rd mit zielgerichteten Therapien, wie dem Antikörper Elotuzumab (Zielantigen CS-1) geprüft. Bei der Primärtherapie beachtet werden muss die hohe Nebenwirkungsrate von Dexamethason (Infektionen, diabetische Entgleisungen etc.). In einer prospektiven Untersuchung erfolgte ein Vergleich von Lenalidomid kombiniert mit hochdosiertem Dexamethason (480 mg pro Zyklus, RD) und Lenalidomid mit reduziertem Dexamethason (160 mg pro Zyklus, Rd) [15]. Das kurzfristige OS und das Nebenwirkungsprofil waren im Rd-Arm dem RD-Arm überlegen bei unterlegenen Ansprechraten. Das Langzeit- OS war vergleichbar. Dies zeigt den Stellenwert der reduzierten Dexamethason-Dosis, da ein verbessertes Ansprechen bei hoher Dexamethason- Dosis allein nicht das OS verlängert. Alter bis 70(-75) Jahre Normale Organfunktion Stammzellsammlung möglich Entscheidung des Patienten Transplantation (HDT + ABSZT) Patient mit aktiver Erkrankung Hohes (biologisches) Alter Stammzellen inadäquat Entscheidung des Patienten Konventionelle Chemotherapie Abb. 2: Bei der Wahl des Therapieziels wird primär zwischen der Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation oder einer konventionellen, systemischen Chemotherapie unterschieden. 03/2014 ONKOLOGIE heute

4 44 UPDATE: MULTIPLES MYELOM Bei Patienten mit initialer Niereninsuffizienz wird neben der etablierten Bortezomib-Therapie eine Kombination mit Bendamustin, das nicht renal ausgeschieden wird, evaluiert. Autologe Blutstammzelltransplantation Das Therapiekonzept HDT + ABSZT ist primär geeignet für Patienten bis zum 70. (75.) Lebensjahr (Abb. 2, S. 43). Daher sollte jeder MM-Patient, der potenziell für eine HDT + ABSZT in Frage kommt, in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Die HDT mit Melphalan 200 mg/m 2 gefolgt von ABSZT erhöht die Rate kompletter Remissionen von 5-10 % nach Dexamethason-basierter Chemotherapie auf 40 %. Eine Dosisreduktion bei Patienten >65. Lebensjahr bringt keinen Vorteil gegenüber konventioneller Chemotherapie und sollte daher unterbleiben. Die therapieassoziierte Letalität der HDT+ ABSZT beträgt in größeren Zentren je nach Patientenselektion < 2-3 % bei einer Aplasiedauer von ca. 14 Tagen. Im Rahmen dieses Erstlinienkonzeptes erfolgt in Europa zuerst eine Induktionstherapie, zumeist mit einem Bortezomib-haltigen Schema, z. B. Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason (VCD) oder Bortezomib /Adriamycin/Dexamethason (PAd) oder Bortezomib/Thalidomid/Dexamethson (VTD). Durch die Implementierung der neuen Substanzen in die Primärtherapie und die Reduktion der Dexamethason-Dosis konnte die Letalität von 5 % auf ca. 1-1,5 % innerhalb der ersten 3-4 Behandlungsmonate gesenkt werden. Im Anschluss erfolgt die Stammzellmobilisierung und -sammlung. Die initiale HDT + ABSZT hat keinen OS-Vorteil gegenüber einer Transplantation im Rezidiv erbracht. Jedoch waren das PFS sowie die Lebensqualität der primär mit HDT + ABSZT behandelten Patienten verbessert. Die Verbesserung der Prognose durch Vertiefung der Remission ist bei der HDT + ABSZT entscheidend. In den Auswertungen der französischen IFM (Intergroup Francophone du Myelome) Myelomstudiengruppe geht das Erreichen einer sehr guten partiellen Remission (VGPR), d. h. einer Tumorreduktion von >90 %, nach der ersten HDT bereits mit einer entscheidenden Prognoseverbesserung einher. Deshalb empfiehlt die IFM nur eine Tandemtransplantation für Patienten, die nicht mindestens eine VGPR nach der ersten HDT erreicht haben [16]. Auf Basis vorläufiger Auswertungen empfiehlt die deutsche GMMG-Studiengruppe (German-Speaking Myeloma Multicenter Group) die Tandemtransplantation bis zum 70. Lebensjahr für Patienten, die keine fast komplette Remission (near complete remission, ncr) durch die erste Transplantation erreichen. Insgesamt scheinen besonders Patienten, die nicht mindestens eine VGPR/nCR erreicht haben oder eine t (4;14) oder eine Deletion 17p aufweisen, von einer zweiten HDT + ABSZT zu profitieren. Die HDT + ABSZT stellt ein wichtiges Element zur Erreichung von Langzeitremissionen und Langzeitüberleben dar. Patienten mit einer HDT + ABSZT in der Erstlinie zeigen signifikant häufiger Langzeitremissionen. Allogene Transplantation Der Stellenwert der allogenen Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen nach myeloablativer Therapie beim MM wird uneinheitlich bewertet. Durch die höhere transplantationsassoziierte Letalität (TRM) nach myeloablativer Konditionierung von ca % ist ein Vorteil dieser Therapieform im Vergleich zur HDT mit autologer Transplantation erst nach 3-8 Jahren nachweisbar. Die allogene Transplantation nach reduzierter Konditionierung hat eine geringere TRM (ca %), zeigt aber inkongruente Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens. Hauptursachen sind die TRM sowie eine hohe Rate an chronischer Graft-vs.-Host-Disease. Andererseits sind die Raten an kompletten, teils andauernden, Remissionen erhöht; ca. 30 % der Patienten sind nach allogener Transplantation langfristig krankheitsfrei. Unklar bleibt, welches Patientenkollektiv für diese Therapieform geeignet ist und von ihr profitiert. Die allogene Transplantation ist daher bei Patienten mit MM nur im Rahmen prospektiver Studien weiter zu evaluieren; sie stellt keinen Therapiestandard dar. Konsolidierung/Erhaltung Eine Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie (KT/ET) soll die erreichte Remission erhalten oder verbessern und kann nach HDT + ABSZT und konventioneller Therapie erfolgen. Der Remissionstatus, der Risikostatus sowie individuelle Patientenmerkmale spielen bei der Indikationsstellung eine entscheidende Rolle. Mögliche Therapeutika sind Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib sowie Polychemotherapien, die in prospektiven Studien geprüft werden. Die Thalidomid-Erhaltungstherapie führte in mehreren Studien zu einer Verlängerung des OS. Dem gegenüber steht die signifikant verminderte Lebensqualität, z. B. durch die Thalidomid-assoziierte Polyneuropathie (PNP) und Thromboembolien. Ferner hatten Patienten mit einem zytogenetischen Hochrisiko-Status ein signifikant verkürztes Überleben bei Thalidomid-Erhaltungstherapie [17]. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass eine Bestimmung des zytogenetischen Risikostatus vor Therapieinitiierung von essenzieller Bedeutung ist. Eine Thalidomid-Erhaltungstherapie ( mg/d) ist daher für Patienten mit einem Standardrisiko bei nicht-erreichen einer ncr/cr zu empfehlen. Die KT/ET mit Lenalidomid nach HDT + ABSZT und konventioneller Chemotherapie wurde in mehreren prospektiven Studien untersucht. Eine Metaanalyse ergab ein signifikant verbessertes PFS und OS im Vergleich zu keiner KT/ET, doch war die Rate an ONKOLOGIE heute 03/2014

5 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 45 Nebenwirkungen und sekundären Malignomen erhöht [18,19]. Trotzdem scheint der Nutzen der Lenalidomid-Erhaltungstherapie zu überwiegen und könnte mittelfristig zum breiten klinischen Einsatz im Rahmen einer KT/ET beim MM führen. Der Stellenwert der Bortezomib-Erhaltungstherapie ist nicht nachhaltig evaluiert, insbesondere bezüglich Schema und Dauer der Behandlung sowie Dosierung. So konnte die German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) in Kooperation mit der HOVON-Gruppe zeigen, dass Patienten mit einer Hochrisikozytogenetik oder Nierenversagen signifikant von einer Bortezomib-haltigen Induktions- und Erhaltungstherapie profitieren. Welche eigenständige Rolle dabei die ET mit Bortezomib spielt, war jedoch auf Grund des Studiendesigns nicht unabhängig evaluierbar [6,20]. In einer weiteren Studie konnte eine Bortezomib-Erhaltungstherapie das PFS, jedoch nicht das OS, signifikant verlängern. Rezidivtherapie Die meisten Myelompatienten erleidet ein Krankheitsrezidiv. Es gilt: Je länger die Dauer der Plateauphase der ersten Remission, desto besser ist die Prognose. Die zunehmende Verkürzung der Remissionsdauer im Krankheitsverlauf zeigt Abb. 3. Die Wahl der Therapie im Rezidiv wird entscheidend von Effektivität und Nebenwirkungen der initialen Behandlung beeinflusst: Tritt das Rezidiv nach über 6 bis 12 Monaten auf, kann erneut mit dem in der Initialtherapie wirksamen Schema behandelt werden. Bei kürzerer Remissionsdauer ist ein anderes Protokoll indiziert. Auf Grund von hochsignifikanten Ergebnissen hinsichtlich der Verbesserung des Überlebens in den Zulassungsstudien in Europa und Nordamerika erhielt Bortezomib (in Kombination mit Dexamethason) die EU- Zulassung zur Behandlung von Myelompatienten mit mindestens einer 100 M-Protein (g/l) 20 Asymptomatisch MGUS Therapie in Kombination mit neuen Substanzen Hochdosis-Therapie Symptomatisch Vortherapie. Um ein maximales Ansprechen zu erreichen, sollte mit mindestens 9 Bortezomib-Zyklen bei therapiesensitiven Patienten behandelt werden. Bei Patienten mit kompletter Remission wird empfohlen, 2 weitere Zyklen zu applizieren. Anthrazykline und Cyclophosphamid erhöhen die Wirksamkeit von Bortezomib-Therapien weiter. Die Behandlung mit Bortezomib kombiniert mit liposomalem Anthrazyklin ist zur Rezidiv-/Relapsetherapie des MM durch die EMA zugelassen und kann insbesondere bei Kontraindikationen für hochdosiertes Dexamethason angewendet werden. Die subkutane Applikation von Bortezomib reduziert die Rate an therapieassoziierten PNP signifikant im Vergleich zur intravenösen Gabe. Ferner verringert die wöchentliche Therapie mit Bortezomib die Rate an therapiebedingten PNP zusätzlich [21]. Die rechtzeitige Erfragung von PNP- Symptomen mit nachfolgender Anpassung der Dosierung minimiert die Folgeschäden. Mit Carfilzomib wurde bereits ein weiterer, hochwirksamer Proteasominhibitor der 2. Generation in Nordamerika zugelassen. Carfilzomib ist bei hoher Effektivität im Vergleich zu Bortezomib weniger neurotoxisch. Lenalidomid gehört zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (IMiDs), die durch chemische Refraktäres Rezidiv Abb. 3: Krankheitsverlauf beim Multiplen Myelom (MM). Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ist eine asymptomatische Vorstufe des MM. Zeit Modifikation von Thalidomid entstanden sind. Lenalidomid ist beim rezidivierten oder refraktären MM als Monosubstanz wirksam. Die Kombination mit Dexamethason erhöht die Wirksamkeit. In zwei parallel durchgeführten, prospektiv randomisierten Studien wurde die Überlegenheit der Kombination Lenalidomid/Dexamethason vs. alleiniger Dexamethasontherapie übereinstimmend nachgewiesen. Durch kombinierte Gabe von Lenalidomid und Dexamethason wurden bei den vorbehandelten Patienten Ansprechen, PFS und OS gegenüber der Monotherapie mit hochdosiertem Dexamethason signifikant verlängert, so dass die EU-Zulassung für die Rezidivtherapie erfolgte. Ebenso erfolgte im August 2013 die Zulassung eines IMiDs der dritten Generation, Pomalidomid, für Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, die Lenalidomid und Bortezomib beinhaltet haben. Es wird oral appliziert und mit niedrig-dosiertem Dexamethason kombiniert. In der Zulassungsstudie konnte die signifikante Überlegenheit bezüglich des PFS und OS gegenüber alleinigem hochdosiertem Dexamethason belegt werden. Die Wirksamkeit von Pomalidomid war besonders hoch, wenn vor dem letzten Rezidiv mit Lenalidomid therapiert wurde oder das MM Lenalidomid- und Bortezomib-refraktär war 03/2014 ONKOLOGIE heute

6 46 UPDATE: MULTIPLES MYELOM [22]. Erfahrungen bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sind sehr gering; Studien sind aktiviert. Thalidomid ist in vielen Studien bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM untersucht. Die Datenvon Metaanalysen belegen ein Ansprechen (Reduktion des monoklonalen Proteins >50 %) durch eine Thalidomid-Monotherapie im Rezidiv von ca. 30 %. Durch Kombination mit Dexamethason wird die Ansprechrate auf 50 % erhöht. Die zusätzliche Gabe von Zytostatika induziert z. T. Ansprechraten von %. Eine EU-Zulassung für Thalidomid beim MM-Rezidiv liegt nicht vor, doch ist die primäre MPT-Behandlung positiv bewertet. Eine Reduktion der Dexamethasondosis in der Rezidivtherapie ist umzusetzen. Empfohlen wird, z. B. in Kombination mit Lenalidomid, die einmalige Gabe von 40 mg Dexamethason wöchentlich. Daneben werden weitere Substanzen zur Rezidivtherapie in Phase-I- bis -III-Studien geprüft ( Strahlentherapie Durch interdisziplinäre Kooperation ist es möglich, die lokal sehr effektive und analgetisch wirksame Strahlenbehandlung zum bestmöglichen Zeitpunkt in die Therapie zu integrieren bei folgenden Indikationen: Behandlung ossärer Schmerzen, Prävention oder Therapie von pathologischen Knochenfrakturen, Therapie von Plasmazelltumoren, insbesondere paravertebral und additiv zur Laminektomie und bei intraspinalen Plasmazelltumoren. Beim solitären ossären/extraossären Plasmozytom ist die Strahlentherapie in % der Fälle kurativ und daher als Therapie der Wahl anzusehen. Supportivtherapien Durch supportive Maßnahmen können Komplikationen der MM-Erkrankung reduziert oder vermieden werden. Bei symptomatischen Patienten sollte eine intravenöse Bisphosphonattherapie erfolgen bei systemischer, Glukokortikoid-haltiger Therapie auch ohne Osteolysenachweis zur Prävention der Osteodestruktion. Bisphosphonate reduzieren die Rate an Wirbelkörperfrakturen und Schmerzen und verzögern das Auftreten einer Hyperkalzämie. In einer britischen Studie wurden PFS und OS durch Zoledronat vs. oralem Clodronat signifikant verlängert, was auf einen indirekten Antimyleom-Effekt von Zoledronat zurückgeführt wird [23]. Nach 2 Jahren intravenöser Bisphosphonattherapie ist aufgrund der Zunahme der Osteonekrosen und Beeinträchtigungen der Nierenfunktion eine Entscheidung hinsichtlich einer Verlängerung der Infusionsintervalle oder Therapiepause zu treffen. Hier ist die Datenlage uneinheitlich [24]. Die Indikation zur Erythropoetin-Therapie ist bei Anämie zu überprüfen. Erythropoetin in Kombination mit Chemotherapie beeinflusst die Prognose des MM nicht negativ. Ferner sollte in Zusammenarbeit mit Neurologen die frühzeitige symptomatische Therapie einer PNP erfolgen [25]. Aktuelle Studien Kontinuierlich werden neue Medikamente der Substanzklassen IMiDs und Proteasominhibitoren entwickelt. Mit MLN9708 (Ixazomib) wird seit November 2013 der erste orale Proteasominhibitor in einer Phase-III-Studie bei rezidiviertem/refraktärem MM untersucht. Daneben gibt es erste Ansätze zu zielgerichteten Therapien. Im Fokus stehen monoklonale Antikörper, die das Myelomzellwachstum reduzieren oder sogar eine CR induzieren sollen. sollen. Spezifische monoklonale Antikörper gegen auf Myelomzellen überexprimierte Antigene, die aktuell in Studien geprüft werden, richten sich vor allem gegen CS1 (Elotuzumab, Phase III), CD38 (Daratumumab, SAR und MOR202, Phase I/II) und BAFF (Tabalumab, Phase I/II). Daneben werden u. a. die gegen das Knochenmarkstroma gerichteten Antikörper IL-6 (Siltuximab, Phase II) und DKK-1 (BHQ880, Phase II) getestet. Darüber hinaus werden Histon-Deacteylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) (Varinostat und Panobinostat) in Phase-III-Studien kombiniert mit bewährten Therapeutika getestet [26]. Aktuell wird in Studien ein frühzeitiger Behandlungsbeginn bei Hochrisiko-Patienten mit Smouldering MM untersucht. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte einen signifikanten OS-Vorteil von Hochrisiko-SMM- Patienten durch Lenalidomid-Therapie [27]. Vorherige retrospektive Metaanalysen hatten nur eine Verzögerung der Progression des SMM in ein MM gezeigt. In zukünftigen Studien bleibt die Frage zu beantworten, ob und welche Hochrisikogruppe im Stadium des SMM als frühes symptomatisches Myelom gewertet werden sollte und einer Behandlung bedarf. Fazit: Die moderne Therapie des MM hat sich durch die Implementierung der neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid entscheidend verbessert. Neue Therapiekonzepte und Substanzklassen werden intensiv untersucht und lassen eine weitere Verlängerung des Überlebens bei besser kontrollierbaren Nebenwirkungsprofilen erwarten. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Im Neuenheimer Feld 410, Heidelberg hartmut.goldschmidt@med.uni-heidelberg.de Literatur: *Der Beitrag basiert auf den Übersichtsartikeln [1,2] Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt Universitätsklinikum Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen ONKOLOGIE heute 03/2014