Multiples Myelom

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1 Multiples Myelom Rudolf Weide Praxisklinik für Hämatologie und Onkologie Neversstrasse Koblenz Stammbaum der Blutbildung Myelomzelle Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:

2 Entstehung des Multiplen Myelomes aus einer monoklonalen Gammopathie Mechanisms of Disease Progression in the Monoclonal Gammopathies Kyle R and Rajkumar S. N Engl J Med 2004;351:

3 Normales Knochenmark Knochenmark bei Multiplem Myelom 3

4 Serumeiweißelektrophorese 4

5 Immunfixation aus Urin Myelomniere 5

6 Epidemiologie und Prognose: Inzidenz: Medianes Erkrankungsalter: Medianes Überleben ab Diagnosestellung: 5/ pro Jahr 66 Jahre 36 Monate 1% aller Krebserkrankungen, 10% aller hämatologischen Neoplasien Ätiologie: Unklar ca 50-70% der Patienten haben Translokationen im Immunglobulingen-Lokus auf Chromosom 14q 6

7 ESMO Clinical Practice Guidelines 2013 Diagnose Multiples Myelom: - 10% monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark + CRAB-Kriterien -HyperCalcämie -Niereninsuffizienz (Renal insufficiency) -Anämie -Osteolysen (Bone lesions) Diagnose Smouldering Myeloma: -Serum IgG oder IgA 3g/dl und/oder 10% monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark -Fehlende CRAB-Kriterien Diagnose Monoklonale Gammopathie ungeklärter Signifikanz (MGUS): - Serum IgG oder IgA 3g/dl - 10% monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark Fehlende CRAB-Kriterien CRAB: Hypercalzämie:>2,875mmol/l, Niereninsuffizienz:Kreatinin >2mg/dl oder Kreatininclearance<40ml/min, Anämie: Hb 2g/dl unterhalb des unteren Normalwertes, Bone lesions:osteolysen/osteopenie/pathologische Fraktur Klinische Symptomatik: Knochenschmerzen, insbesondere Rückenschmerzen Abgeschlagenheit, fehlende Leistungsfähigkeit Niereninsuffizienz bis hin zum akuten Nierenversagen 7

8 Diagnostik: Blutbildung Knochen - Niere Labor: Blutbild, Kalzium, Kalium, Natrium, Kreatinin, Harnstoff, ß2-Mikroglobulin, Serumproteinelektrophorese, freie Leichtketten im Serum, Immunfixation aus Serum und Urin, Proteinuriediagnostik und Bence-Jones-Proteinurie quantitativ aus 24-Urin. Knochenmark: Biopsie+Aspirat+Chromosomenanalyse 8

9 Bildgebung: Röntgen Skelett bzw. CT-Skelett: Osteolysen MRT-Wirbelsäule: Knochenmarkbefall, Weichteilmyelom, intraspinales Myelom Knochenabbau bei Multiplem Myelom Glass D et al. N Engl J Med 2003;349:

10 Nair S and Pearson S. N Engl J Med 2004;351:1874 Stadieneinteilung nach Durie und Salmon: I II III B Hb>10 g/dl, normales Serum-Kalzium, keine oder max. 1 Osteolyse, monoklonales Protein im Serum niedrig (IgG<50g/l, IgA<30 g/l), Bence-Jones-Protein im Urin < 4g/24h Weder Stadium I noch III Hb<8,5 g/dl, Serum-Kalzium > 12 mg/dl, ausgeprägte Knochendestruktion (Osteolysen und Osteoporose), monoklonales Protein im Serum hoch (IgG>70 g/l, IgA > 50 g/l), Bence-Jones-Protein im Urin > 12g/24h Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einem Kreatinin >2 mg/dl wird die Bezeichnung B angefügt. 10

11 Stadieneinteilung nach International Staging System (ISS): Stadium I II III B2M < 3.5 mg/l und Serum Albumin > 3.5 g/dl Weder Stadium I noch III B2M >5.5 mg/l Medianes Überleben Schlechte Prognose: Deletion 13q Hypodiploidität Translokation (4;14) Translokation (14;16) Deletion 17p Serum Albumin < 3 g/dl Akutes Nierenversagen durch Myelomniere Therapierefraktäre Erkrankung Performance Status 3 oder 4 11

12 Therapieindikationen CRAB-Kriterien Symptomatische Erkrankung, definiert als: Anämie (Hb<10g/dl bzw. 2g/dl unter normal) Hyperkalzämie (Ca>2,875 mmol/l) Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 2mg/dl) Osteolysen bzw. Osteopenie Extramedulläres Plasmozytom Therapieansprechen scr: Stringent complete response (CR + normale freie Leichtkettenratio im Serum) CR: Complete response (Normale Immunfixation, <5% Plasmazellen im Knochenmark) VGPR: Very good partial remission (90% Reduktion des Paraproteins, Leichtketten im Urin <100mg/24 Stunden) PR: Partial remission (>50% Reduktion des Paraproteins) SD: Stable disease (Weder Zu- noch Abnahme des Paraproteins unter Therapie) 12

13 Therapieziele Stringent complete response bzw. complete response Interaction between Plasma Cells and Bone Marrow in Multiple Myeloma. Palumbo A, Anderson K. N Engl J Med 2011;364:

14 Therapiemodalitäten Bisphosphonate IMIDs (Thalidomid, Lenalidomid) Chemotherapie (Steroide, Alkylantien, Anthrazykline, Vincaalkaloide, Proteasomeninhibitoren) Strahlentherapie Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten Proposed Mechanism of Action of Bisphosphonates Solomon C. N Engl J Med 2002;346:642 14

15 Therapiemodalitäten Bisphosphonate IMIDs (Thalidomid, Lenalidomid) Chemotherapie (Steroide, Alkylantien, Anthrazykline, Vincaalkaloide, Proteasomeninhibitoren) Strahlentherapie Wirkmechanismus der Medikamente beim Multiplen Myelom Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma Cell and Components of the Bone Marrow Microenvironment Kyle R and Rajkumar S. N Engl J Med 2004;351:

16 Wirkmechanismus IMIDs Zytokinvermittelte Hemmung der malignen Plasmazellen Therapiemodalitäten Bisphosphonate IMIDs (Thalidomid, Lenalidomid) Chemotherapie (Steroide, Alkylantien, Anthrazykline, Vincaalkaloide, Proteasomeninhibitoren) Strahlentherapie 16

17 Mechanism of Action of Bortezomib Mitchell B. N Engl J Med 2003;348: Therapiestratifikation Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erzielt ein längeres Gesamtüberleben (54 versus 42 Monate) und progressionsfreies Überleben (32 versus 20 Monate). Sie sollte jedem geeigneten Patienten empfohlen werden. (Child et al. NEJM 2003;348: ) 17

18 Therapiestratifikation Keine Hochdosistherapie bei Alter > 77 Jahre Serumbilirubin (>2,0 mg/dl) Serumkreatinin > 2,5 mg/dl ECOG 3 oder 4 (Patient sitzt/ruht > 50% des Tages) Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4 nach NYHA (Herzinsuffizienz bei leichter Bewegung ESMO Clinical Practice Guidelines 2013 Erstdiagnose Multiples Myelom Hochdosistherapie möglich Hochdosistherapie nicht möglich 3-4 x PAD oder VCD oder VTD oder RVD 12 Monate MPT oder VMP 1 x CAD PBSCC 1. Hochdosistherapie mit Melphalan 200mg/m 2 +ASCT Keine VGPR 2. Hochdosistherapie mit PBSCT CR Nachbetreuung +/- Zoledronsäure +/- Erhaltungstherapie Keine ESMO-Guideline 18

19 Multiples Myelom ASH 2012 Multiples Myelom 19

20 Multiples Myelom Fotographie aus: Anderson KC, Hematology 2011, Seite

21 Erhaltungstherapie Die Thalidomid Erhaltungstherapieverbessert signifikant das Progressions-Freie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) von Myelom Patienten wenn effektive Rezidiv-Behandlungen angewendet werden: MRC Myeloma IX Results 820 Patienten Medianes Alter 65 (31-89) Thalidomiddosis mg pro Tag Signifikant besseres PFS und OS für Thalidomiderhaltung (Morgan GJ et al, Abstract 623) Erhaltungstherapie Verbesserung der Knochenstruktur beim Multiplen Myelom: Zoledronsäure Plus Thalidomid verbessert das Überleben und die Knochenfestigkeit! Ergebnisse der MRC Myeloma IX Studie! 1960 Patienten Unterteilung in Transplantation versus keine Transplantation Induktion: CVAD versus CTD bzw. MP versus CTD Randomisierung 1: Thalidomidhaltige Therapie versus thalidomidfreie Therapie Randomisierung 2: Zoledronat versus Clodronat Response, PFS, OS und Skelettkomplikationen besser im Zoledronatarm Beste Ergebnisse für Response, PFS, OS und Skelettkomplikationen für die Kombination Zoledronat+Thalidomid (Morgan GJ et al, Abstract 311) 21

22 Erhaltungstherapie Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid verlängert signifikant das PFS nach autologer Transplantation! CALGB Studie 568 Patienten nach Hochdosis-Melphalan, 460 randomisiert 5-15mg Lenalidomid pro Tag (Zieldosis 15mg) Lenalidomidstart: Tag nach PBSCT Reduktion des Progressionsrisikos um 61% (HR:0,39) (95% CI, p < ). Mediane TTP 42,8 versus 21,3 Monate zugunsten von Lenalidomid (Mc Carthy PL et al, Abstract 37, ASH 2010) Erhaltungstherapie 40 HOVON-65/GMMG-HD4 Randomisierte Phase III Studie mit Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethason (PAD) vs VAD Gefolgt von Hochdosis-Melphalan (HDM) und einer Erhaltungstherapie mit Bortezomib oder Thalidomid bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom (MM). Bortezomib erzielt eine hohe ncr/cr-rate während der Induktion. Die Bortezomiberhaltungstherapie erhöht die Responserate. Bortezomib erzielt ein verbessertes PFS und OS! (Sonneveld P et al, Abstract 40, ASH 2010) 22

23 Nebenwirkungen Bisphosphonate: Arthralgien, Kieferosteomyelitis, Niereninsuffizienz (Zometa) IMIDs: Müdigkeit, Polyneuropathie, Obstipation, Teratogenität Steroide: Diabetes, Cushing, Muskelschwäche, Heißhunger, Schlafstörungen, Psychosen Alkylantien: Hämatotoxizität, Hepatotoxizität, Übelkeit und Erbrechen, Alopecie Anthrazykline: Gewebsnekrosen nach Paravasat, Kardiotoxizität, Übelkeit und Erbrechen Vincaalkaloide: Hämatotoxizität, Polyneuropathie Proteasomeninhibitoren: Hämatotoxizität, Diarrhoe, Polyneuropathie, Übelkeit und Erbrechen Zusammenfassung der Therapie: Therapie nur bei symptomatischen Patienten Prüfung der Möglichkeit einer Hochdosistherapie oder Standardtherapie Stringente komplette Remission als primäres Therapieziel Nach Abschluss der Chemotherapie Fortführung der Bisphosphonattherapie und ggf. Thalidomiderhaltungstherapie Wenn möglich Therapie innerhalb einer Studie, da nur hierdurch eine kontinuierliche Verbesserung der Behandlung möglich wird 23

24 Behandlung des therapierefraktären Multiplen Myelomes mit Bortezomib: 76jähriger Patient mit Multiplem Myelom im Stadium IIIA, ED 05/06 2 Linien Vortherapie einschließlich Thalidomid CR nach Bortezomib/Dexamethason in 10/07-03/2008 Viertlinientherapie mit VCD 01-05/2010 Fünftlinientherapie mit Lenalidomid+Dexamethason seit 11/2010 intermittierend 06/13: Tod im Alter von 82 durch Multiorganversagen Gesamtüberleben seit Erstdiagnose: 85 Monate (7 Jahre) 09/07 12/07 24

25 - 27-jährige Patientin, 2 Töchter (2+4 Jahre) - Kappa-Leichtketten-Myelom, ED 03/2006, Stadium IIIA - Zoledronsäure-iv-Therapie seit 03/06 - Erstlinientherapie mit VAD 03-06/06 - Stammzellmobilisierung mit IEV 07/06 - HDT mit Melphalan 200mg/m2 mit ASCT in 09/06 - Strahlentherapie HWS+BWS 10/06 - Operativer HWK 5/7-Ersatz wegen Sinterung - Drittlinientherapie mit VCD 01-03/ Kyphoplastie BWK 10,11,12 in 03/13 - Viertlinientherapie mit RD 07/12-05/13 (VGPR) - HDT mit Melphalan 200mg/m2 mit ASCT in 07/13-35-jährige Patientin, 2 Töchter (9+13 Jahre) 25

26 - 41-jähriger Patient, IgA-Kappa-Myelom, Stadium IIIA, ED 08/98 - Intravenöse Bisphosphonattherapie seit 08/98 - BWK 3-Fraktur mit inkomplettem Querschnitt in 12/98 - Operation BWK 3+Radiatio HWS+BWS in 12/98 - Erstlinientherapie mit VAD 09/98-02/99 - HDT mit Melphalan 200mg/m2 mit ASCT in 04/99 - Drittlinientherapie mit Thalidomid 08/02-06/03 - Viertlinientherapie mit Bendamustin 09-11/02 - Radiatio beide Oberarme 06/04 - HDT mit Melphalan 100mg/m2 mit ASCT in 10/04 - Fünftlinientherapie mit VMPT 04-11/08 - Sechstlinientherapie mit RD 02-06/12 - Siebtlinientherapie mit RCD seit 12 /12-56-jähriger Patient in 08/13 - Therapieoptionen: Pomalidomid, Carfilzomib OS ab ED nach neuen Substanzen n=138; Median: 78 (3 366+) n=55; Median: 38 (5 319+) p=0,002 26

27 ESMO Clinical Practice Guidelines 2013 Überleben Stadium nach Durie&Salmon IA Medianes Überleben nach Fachliteratur* (Monate) 62 Medianes Überleben Praxisklinik (Monate) 118 IIA IIIA IIIB * Greipp PR et al: J Clin Oncol, 23: ,