Responsbeurteilung beim Myelom

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1 Responsbeurteilung beim Myelom Dr. Niklas Zojer 1.Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Wilhelminenspital Wien Myelom- und Lymphom-Symposium 26. Juni 2009 Monoklonales Paraprotein 1

2 Myelomzelle produziert Immunglobuline und auch freie Leichtketten Immunglobuline (bestehen aus 2 schweren und 2 leichten Ketten) Schwere Kette (dunkelblau): G, A, M E, D Leichte Ketten κ, λ (hellblau; gebunden an die schwere Kette und freie Leichtketten) Nonsecretory myeloma (3%) IgA (21%) Biclonal (1%) IgE (0.01%) IgG2 (13%) IgG4 (2%) Free light chain (15%) IgD (1%) IgG (59%) IgG1 (40%) IgG3 (4%) Klassifikation des Myeloms anhand des Paraproteins (UK MRC) 2

3 T G A M κ λ Serum Elektropherese und IF bei Leichtketten Myelom 24 h Proteinurie und Harnelektropherese Bence-Jones Proteinurie 3

4 24 h Proteinurie und Harnelektropherese Albuminurie Therapie 4

5 Southwest Oncology Group (SWOG) criteria Objective response* (all of the following sustained for 2 months) in serum M protein synthetic index to 25% of pretreatment value and to < 25 g/l in urine light chain protein excretion to < 10% of pretreatment value and to < 0.2 g/24 hours improvement in pain and performance status no in size and number of lytic skull lesions in responsive patients; serum calcium remains within normal limits correction of anaemia (Hb > 9.0 g/dl) and hypoalbuminaemia (> 30 g/l) if considered secondary to MM Improvement in serum M protein synthetic index to < 50% but not < 25% of pretreatment value Alexanian R, et al. Cancer. 1972;30:

6 EBMT response criteria Response CR (complete response) Criteria (all required) No serum or urine M protein based on negative IF for 6 weeks < 5% plasma cells in bone marrow trephine ncr (near CR) PR (partial response) As CR, with no serum or urine M protein on EP, but positive IF 50% in serum M protein for 6 weeks 90% in 24-hour urinary light chain excretion for 6 weeks MR (minimal response) 25 49% in serum M protein for 6 weeks 50 89% in 24-hour urinary light chain excretion for 6 weeks Bladé J, et al. Br J Haematol. 1998;102: EBMT criteria for relapse and progression Response Relapse from CR PD (progression of disease)* Criteria (at least one required) Reappearance of serum or urine M protein by IF or EP 5% plasma cells in bone marrow trephine New lytic bone lesions or soft tissue plasmacytomas Development of hypercalcaemia (> 2.8 mmol/l) > 25% in serum M protein; absolute of 5g/l > 25% in 24-hour urinary light chain excretion; absolute of 200 mg/24 hours > 25% in plasma cells in bone marrow trephine; absolute of 10% in size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytomas Development of hypercalcaemia (> 2.8 mmol/l) * For patients not in CR Bladé J, et al. Br J Haematol. 1998;102:

7 Vergleich EBMT und IMWG Responskriterien 1. Patienten mit messbarer Erkrankung: Keine Änderung der Kriterien für CR, PR, PD 2. Keine 6 Wochen Wartezeit zur Bestätigung des Responses 3. Neue Responskategorien: scr und VGPR 4. Eliminierung der minor response (MR) Kategorie 5. FLC Responskriterien für Patienten mit oligosekretorischer Erkrankung 6. Relapse from CR nur für DFS heranziehen, für PFS und TTP gelten die Kriterien für progressive disease 7. Neue Kategorie: clinical relapse ( CRAB ) Durie et al., Leukemia 2006 IMWG Responskriterien Respons Kategorie Kriterien scr CR VGPR PR SD stringent CR komplette Remission very good partial remission partielle Remission stable disease Wie CR + normale Serum Freie Leichtketten Ratio und Fehlen von klonalen Plasmazellen im Knochenmark mittels immunphänotypischer Analyse Fehlender Nachweis eines Paraproteins in Serum und Urin inkl. negative Immunfixation + Reduktion der Plasmazellinfiltration im Knochenmark auf unter 5% Positive Immunfixation in Serum und/oder Urin bei 90%-ige Reduktion des Serum Paraproteins + Bence-Jones Proteinurie < 100mg/24 h 50%-ige Reduktion des Serum Paraproteins + 90%-ige Reduktion der Bence-Jones Proteinurie oder Bence-Jones Proteinurie< 200mg/24 h Kriterien für CR, VGPR, PR oder progrediente Erkrankung nicht erfüllt 7

8 Erhebung des Skelettstatus (Röntgenbilder, MR etc.) 1. Für Responsassessment nicht verlangt 2. Zum Ausschluss einer Progression Knochenmarkspunktion nur verlangt zur 1. Bestätigung einer CR oder scr 2. Responsbeurteilung bei Patienten mit asekretorischer Erkrankung IMWG Kriterien für progrediente Erkrankung Relaps Kategorie Progrediente Erkrankung Kriterien 25%-ige Zunahme von -Serum Paraprotein (absolute Zunahme muss 5 g/l sein) -Bence-Jones Proteinurie (absolute Zunahme muss 200mg/24h sein) -Plasmazellinfiltration des Knochenmarks (der absolute Prozentsatz muss über 10% liegen) Neue Läsionen oder Zunahme der Größe bekannter Läsionen (Osteolysen, Weichteilplasmozytome) Hyperkalziämie bedingt durch die Myelomerkrankung 8

9 Messbare Erkrankung Serum M-Protein 10 g/l Urin M-Protein 200 mg/24h Verlaufskontrollen mittels SPEP und UPEP Oligosekretorische Erkrankung Bei FLC Level 100mg/L und abnormer FLC Ratio Verlaufskontrollen mittels FLC Assay möglich Partielle Remission = Abnahme der FLC Ratio um 50% Kappa Lambda Überschussproduktion von freien Leichtketten Können im Blut gemessen werden freier Leichtkettentest Leichtketten werden mit dem Harn ausgeschieden Bence Jones Aus Serum Free Light Chain Analysis - AR Bradwell 9

10 Indikationen für den FLC Assay nach der IMWG 1. Screening auf Plasmazelldyskrasien 2. Prognostische Relevanz zum Diagnosezeitpunkt (MGUS, MM, AL-Amyloidose, solitäres Plasmozytom) 3. Monitoring und Responsassessment bei Patienten mit oligosekretorischer Erkrankung (bes. bei AL-Amyloidose) 4. Dokumentation eines scr 5. Erkennen eines frühen FLC Responses oder Relapses (besonders des FLC escape )??? Dispenzieri et al., Leukemia 2009 Change in serum light chains during therapy for MM mg/l VAD IEV VEL/DEX/DOX L K IgG Patient M.S., f, 56 years, MM IIIA, Δ13 septic complications, no stem-cell mobilisation months 10

11 A B C D E 2 hours 5 hours 2 days 6 days 21 days A monomeric κ B dimeric λ C monomeric κ with renal failure D IgA E IgG Calculated serum half-life curves for different immunoglobulin molecules. From Serum Free Light Chain Analysis - AR Bradwell Progress of MGUS to MM with excess production of LC crea (s.) 0.9 mg/dl mg/dl crea (s.) 3.8 mg/dl VEL/DEX/DOX IgG K-total L-total FLC-k FLC-L months Patient S.S, f, 67 years, progression MGUS IgGk to MM IIIB IgGk and excess k-lc 11

12 Minimal Residual Disease (MRD) Evaluation In Multiple Myeloma Flow cytometry based methods PCR based methods Rawstron, A. C. et al. Haematologica 2008;93:

13 Illustrating examples of basic immunophenotype and clonality assessment to screen for the presence of residual disease in bone marrow samples from multiple myeloma patients Rawstron, A. C. et al. Haematologica 2008;93:

14 Multiparameter flow cytometry MRD investigation CD38/CD56/CD19/CD45 Differentiation MM-PC from N-PC in > 90% of cases 295 pts. after high-dose therapy Evaluation day 100 post-transplant 50% CR 14% ncr 36% PR 170 pts. (58%) MRD+ 125 pts. (42%) MRD- 5y-PFS=60% 5y-PFS=22% 14

15 MFC +/- IF +/- 15

16 Results of fluorescent polymerase chain reaction 53 pts. post autologous Tx 41 pts. CR 27 IF- 14 IF+ 19 PCR- 8 PCR+ 7 PCR- 7 PCR+ 16

17 Sensitivity of MRD techniques Immunohistochemistry, -fluorescence (κ/λ): 1:100 1:1.000 Fluorescent PCR: 1: : Multiparameter FC: 1: color FC: 1: : 10-7 ASO-PCR: 1: :