Aktueller Stand zur Therapie des MM

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1 KEM. Kompetenz. Exzellenz. Menschlichkeit. Patiententag Multiples Myelom Aktueller Stand zur Therapie des MM Prof. Dr. med. Peter Reimer Direktor der Klinik für Hämatologie, Intern. Onkologie und Stammzelltransplantation Essen-Werden, Evangelisches Krankenhaus Essen-Werden 1

2 Grundlagen zur Erkrankung Therapieprinzipien und Substanzen Ausblick 2

3 Definition Maligne hämatologische (System-) Erkrankung, die durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen verursacht wird. Diese Plasmazellen produzieren ein monoklonales Protein: - entweder komplette Immunglobuline der Klassen G, A, D oder E - oder deren Bruchstücke (Leichtketten κ bzw. λ). 3

4 Häufigkeit 30 Inzidenz 25 Fälle/ Alter Jährlich etwa Neuerkrankungen bei Männern und ca Neuerkrankungsfälle bei Frauen in Deutschland 4

5 Monoklonalität 5

6 Knochenmark Verdrängung der Blutbildung Abwehrschwäche Buntes Bild in einem gesunden Knochenmarks Uniformes Bild durch Plasmazellen im Knochenmark 6

7 Knochen/Knochenmarkbefall Knochenmark Rotes Mark Hämopoetisch aktiv Volumen ca ml Bei Erwachsenen hauptsächlich im Becken, Sternum, Rippen und Wirbelkörpern Inaktives gelbes Mark Reserve mit hämopoetischer Kapazität 7

8 Osteolysen Knochenbeteiligung (Osteolysen, Osteoporose) Frakturen Freisetzung von Kalzium 8

9 Einteilung MGUS SMM MM M-Protein < 3 g/dl > 3 g/dl Ja KM-Befall < 10 % > 10 % > 10 % CRAB-Kriterien Nein Nein Ja Andere Symptome Nein Nein Ja/Nein Sonderformen: - Lokalisiertes Plasmozytom - Plasmazell-Leukämie - Amyloidose 9

10 CRAB-Kriterien C R A B - Kalziumerhöhung (> 0,25 mmol/l über Normalwert oder > 2,75 mmol/l) - (Renale Dysfunktion) Nierenfunktionsstörung (GFR > 40 ml/min oder Kreatinin > 2 mg/dl) - Anämie (Hämoglobin < 2 g/dl unter Normalwert oder < 10 g/dl) - (Bone) Knochenerkrankung (lytische Läsionen oder Osteoporose) Zumindest ein Kriterium ist erforderlich für die Diagnose Symptomatisches Myelom. 10

11 Einteilung MGUS SMM Hochrisiko SMM MM M-Protein < 3 g/dl > 3 g/dl > 3 g/dl Ja KM-Befall < 10 % > 10 % > 60 % > 10 % CRAB- Kriterien Nein Nein Nein Ja Andere Symptome Nein Nein FLK-Ratio > 100 > 1 Osteolyse (CT, Rö.) > 1 Anreicherung (MRT) Ja/Nein SLiM-CRAB-Kriterien: Knochenmarkbefall > 60 % FLK-Ratio: > 100 > 1 Osteolyse (CT, Rö.) > 1 fokale Anreicherung (< 5 mm im MRT) 11

12 Symptome Zufallsbefund (Laborbefunde) Symptome: - Knochenschmerzen, insbesondere in der Wirbelsäule - Abgeschlagenheit, Müdigkeit - Gewichtsverlust - Infektanfälligkeit - Symptome einer Hyperkalzämie 12

13 Diagnostik Blut: Großes BB, Elektrolyte, Nierenwerte, LDH, CRP, ß 2 -Mikroglobulin, Albumin, Gesamteiweiß, Elektrophorese, M-Gradient, Immunglobuline, Leichtketten, Immunfixation Urin: 24 h Sammelurin mit Bestimmung der Leichtketten, Immunfixation, Albumin4 Knochenmark: Zytologie, Histologie, Zytogenetik Bildgebung: Low-dose Ganzkörper CT, MRT Prognosefaktoren: ISS (Albumin, ß 2 -Mikroglobulin) R-ISS (zusätzlich: LDH, Zytogenetik) 13

14 Grundlagen zur Erkrankung Therapieprinzipien und Substanzen Ausblick 14

15 Therapieprinzipien Behandlungbedürftigkeit: Multiples Myelom mit CRAB/SLiM-CRAB-Kriterien in der Regel keine Heilung möglich Chemotherapie bzw. Systemtherapie verlängert Überleben verbessert Symptome Qualität der Remission wichtig Supportivtherapie chronische Krebserkrankung 15

16 Therapeutika Pomalidomid Carfilzomib Zytostatika Thalidomid Daratumumab Bortezomib Transplantation Panobinostat Lenalidomid Elotuzumab Ixazomib Steroide 16

17 Therapeutika Pomalidomid (Imnovid ) Carfilzomib (Kyprolis ) Zytostatika Thalidomid (Thalidomid) Daratumumab (Darzalex ) Bortezomib (Velcade ) Transplantation Panobinostat (Farydak ) Lenalidomid (Revlimid ) Elotuzumab (Empliciti ) Ixazomib (Ninlaro ) Steroide Proteasomen- Inhibitoren Immunmodulatoren Klassische Substanzen Antikörper Epigenetische Substanzen 17

18 Therapie Faktoren, die Therapiewahl beeinflussen Therapielinie/Vorbehandlungen Alter (biologisch, kalendarisch) Begleiterkrankungen Nebenwirkungen Zulassungsstatus, wissenschaftlich-klinische Daten Patientenwünsche Therapieziel Studienteilnahme? 18

19 Therapeutika - Nebenwirkungen Pomalidomid Thromboembolie, Carfilzomib Herz,Fatigue, BB Bortezomib BB Thalidomid Neurotoxizität Zytostatika BB, Haarausfall, je nach Substanz Transplantation Daratumumab Infusionreaktionen, Blutgruppenbestimmung Panobinostat Polyneuropathie Ixazomib BB, Polyneuropathie Lenalidomid Thromboembolie BB BB, Infekte Steroide Infekte, Diabetes, Hypertonie, Psyche Elotuzumab Infusionreaktionen, Infekte Durchfall Proteasomen- Inhibitoren Immunmodulatoren Klassische Substanzen Antikörper Epigenetische Substanzen 19

20 Primärtherapie Wer bekommt was wann? Primärtherapie: Patient für Hochdosistherapie geeignet? JA 20

21 Primärtherapie Wer bekommt was wann? Induktionstherapie 3er Kombination Bortezomib-basiert Primärtherapie: Patient für Hochdosistherapie geeignet? Stammzellmobilisation Cyclophosphamid Hochdosistherapie Stammzelltransplantation (ggfs. Tandemtransplantation) HD Melphalan Erhaltungstherapie Lenalidomid 21

22 Primärtherapie Wer bekommt was wann? Primärtherapie: Patient für Hochdosistherapie geeignet? NEIN Bortezomib-basierte Therapie (+/- Steroid +/- Zytostatikum) Lenalidomid-basierte Therapie (+ Steroid + Zytostatikum) Thalidomid-basierte Therapie (+ Steroid + Zytostatikum) 22

23 Primärtherapie Nicht geeignet für Hochdosistherapie Bortezomib (Zulassung: April 2004) + - Schnelle Wirkung Subcutane Gabe Keine Einschränkung bei Niereninsuffizienz Polyneuropathie 23

24 Primärtherapie Nicht geeignet für Hochdosistherapie Bortezomib Lenalidomid (Zulassung: April 2004) (Zulassung: Juni 2007) Schnelle Wirkung Subcutane Gabe Tabletten Einschränkung bei Niereninsuffizienz Keine Einschränkung bei Niereninsuffizienz Polyneuropathie Wenig Nebenwirkungen Thromboseprophylaxe Therapie bis Progress 24

25 Primärtherapie Nicht geeignet für Hochdosistherapie Bortezomib Lenalidomid Thalidomid (Zulassung: April 2004) (Zulassung: Juni 2007) (Zulassung: April 2008) Schnelle Wirkung Subcutane Gabe Tabletten Einschränkung bei Niereninsuffizienz Tabletten Einschränkung bei Niereninsuffizienz Keine Einschränkung bei Niereninsuffizienz Polyneuropathie Wenig Nebenwirkungen Thromboseprophylaxe Neurotoxizität Therapie bis Progress Thromboseprophylaxe 25

26 2. Linientherapie Wer bekommt was wann? Bortezomib (+ Steroid +/- Zytostatikum) Lenalidomid (+ Steroid) Thalidomid (+ Steroid +/- Zytostatikum) Carfilzomib (+ Steroid +/- Lenalidomid) Elotuzumab (+ Steroid + Lenalidomid) Daratumumab (+ Steroid + Lenalidomid/Bortezomib) Ixazomib (+ Steroid + Lenalidomid) 26

27 2. Linientherapie Carfilzomib (Zulassung: Nov. 2015) + - +/- Lenalidomid Intravenöse Gabe Weniger Polyneuropathie als Bortezomib Komplexes Dosierungsprotokoll Carfilzomib sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Bortezomib Kein Abbruch von Lenalidomid wegen Toxizität., kein Progress (wenn letzte Therapie), kein Progress in ersten 3 Monaten 27

28 2. Linientherapie Carfilzomib Ixazomib (Zulassung: Nov. 2015) (Zulassung: Sept. 2017) /- Lenalidomid Intravenöse Gabe Tabletten Nur mit Lenalidomid Weniger Polyneuropathie als Bortezomib Komplexes Dosierungsprotokoll Keine Einschränkung bei Niereninsuffizienz Carfilzomib nur sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Bortezomib Kein Abbruch von Lenalidomid wegen Toxizität., kein Progress (wenn letzte Therapie), kein Progress in ersten 3 Monaten Ixazomib sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Lenalidomid 28

29 2. Linientherapie Daratumumab (Zulassung: Mai 2016) + - Wenig Nebenwirkungen Intravenöse Gabe Infusionsreaktionen Daratumumab sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Bortezomib, Lenalidomid Kein Abbruch von Lenalidomid wegen Toxizität., kein Progress (wenn letzte Therapie), kein Progress in ersten 3 Monaten 29

30 2. Linientherapie Daratumumab Elotuzumab (Zulassung: Mai 2016) (Zulassung: Mai 2016) Monotherapie Intravenöse Gabe Wenig Nebenwirkungen Intravenöse Gabe Wenig Nebenwirkungen Infusionsreaktionen Komplexes Dosierungsprotokoll Carfilzomib sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Bortezomib Kein Abbruch von Lenalidomid wegen Toxizität., kein Progress (wenn letzte Therapie), kein Progress in ersten 3 Monaten Elotuzumab sinnvoll, wenn: Kein Progress unter Lenalidomid 30

31 Ab 3. Linientherapie Wer bekommt was wann? Bortezomib (+ Steroid +/- Zytostatikum) Lenalidomid (+ Steroid) Carfilzomib (+ Steroid +/- Lenalidomid) Elotuzumab (+ Steroid + Lenalidomid) Daratumumab (+ Steroid + Lenalidomid/Bortezomib) Ixazomib (+ Steroid + Lenalidomid) Daratumumab Mono Panobinostat (+ Steroid + Bortezomib) Pomalidomid (+ Steroid) 31

32 Ab 3. Linientherapie Daratumumab (Zulassung: Mai 2016) + - Monotherapie Intravenöse Gabe Wenig Nebenwirkungen Infusionsreaktioen 32

33 Ab 3. Linientherapie Daratumumab Panobinostat (Zulassung: Mai 2016) (Zulassung: Aug. 2015) Monotherapie Intravenöse Gabe Tabletten Intravenöse Gabe Wenig Nebenwirkungen Infusionsreaktioen Wenig Nebenwirkungen Komplexes Therapieprotokoll 33

34 Ab 3. Linientherapie Daratumumab Panobinostat Pomalidomid (Zulassung: Mai 2016) (Zulassung: Aug. 2015) (Zulassung: Aug. 2013) Monotherapie Intravenöse Gabe Wenig Nebenwirkungen Intravenöse Gabe Tabletten Thromboseprophylaxe Wenig Nebenwirkungen Infusionsreaktioen Sekundäre Resistenzüberwindung Komplexes Therapieprotokoll Keine Einschränkung bei Niereninsuffizienz (Wirksamkeit) 34

35 Therapie Therapieoptionen 1. Linie 2. Linie Ab 3. Linie C h e m o t h e r a p i e Bortezomib, Lenalidomid, Thalidomid + Elotuzumab, Daratumumab, Carfilzomib + Daratumumab (Mono), Panobinostat, Pomalidomid 35

36 Grundlagen zur Erkrankung Therapieprinzipien und Substanzen Ausblick 36

37 Entwicklungen Neue Substanzen Checkpoint-Inhibitoren CAR-T-Zellen 37

38 Substanzen in der Entwicklung Isatuximab: Infusion Wirkung: CD38 Antikörper (ähnlich Daratumumab), verschiedener Wege der Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod), Immunmodulation NW: BB, Transfusionsreaktionen Selinexor: Tablette Wirkung: Hemmt Zellkernexport blockiert die Fähigkeit der Krebszellen, Tumorsuppressorproteine aus dem Zellkern herauszupumpen. Dadurch wird die Fähigkeit der Tumorsuppressionsproteine krebsartige DNS-Veränderungen und den Krebszelltod einzuleiten, wieder hergestellt. Außerdem senkt Selinexor die Konzentration von Proteinen, die das Krebszellwachstum fördern. NW: BB, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen Gewichtsverlust, Diarrhoe 38

39 Checkpoint-Inhibitoren Durch Aufhebung Durch PD-1 der PD-1 PD-L1 PD-L1 - Bindung - Bindung wird wird zytotoxische CD8 + CD8 T-Zelle + T-Zelle deaktiviert reaktiviert 39

40 CAR-T-Zellen 16. August 2017 Krebs-Therapie: Erste Gentherapie gegen Krebs steht kurz vor der Zulassung 40

41 Zusammenfassung - Therapie Die neuen zielgerichteten Substanzen haben die Therapiemöglichkeiten beim MM erheblich erweitertet durch: unterschiedliche Wirkmechanismen verschiedene Vertreter derselben Substanzklasse. Die klassische Chemotherapie verliert abgesehen von der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation an Bedeutung. Einheitliche Therapiealgorithmen wer was wann gibt es nicht. Therapieentscheidungen werden immer individueller und komplexer. In den nächsten Jahre wird sich die Therapie beim MM weiter verändern. 41