Welt Lymphom Tag Seminar für Patienten und Angehörige 15. September 2007 Wien. Ein Vortrag von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Wien

Transkript

1 Welt Lymphom Tag Seminar für Patienten und Angehörige 15. September 2007 Wien Ein Vortrag von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Wien Multiples Myelom I. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Vorstand: Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

2 Multiples Myelom Bösartig veränderte Plasmazellen (Myelomzellen) Bildung von abnormen Eiweißkörper (Paraprotein oder M-Komponente) Charakteristische Knochenläsionen (oft wie ausgestanzt erscheinende Destruktionen) Myelomzellen produzieren (Para)Proteine Elektropherese Immunfixation

3 Myelomzellen bilden bei 15-20% der Patienten nur freie Leichtketten Freie Kappa Leichtketten Freie Lambda Leichtketten Komplikationen durch Paraproteine 1.Nierenschädigung 2.Amyloidose 3.Blutungsneigung 4. Dickes Blut

4 Myelomzellen führen zur Aktivierung von Zellen, die den Knochen abbauen (Osteoklasten) Abnahme der Knochendichte (Osteoporose) Knochendefekten (Osteolysen) Knochenbrüchen Freisetzung von Calcium Bevorzugte Stellen von Myelom-bedingten Skelettschäden Wirbelsäule, Becken, Schädel, Rippen, Schultern Besonders häufig Häufig

5 Häufige Symptome, die zur Diagnose führen Schmerzen, oft wandernd Müdigkeit, Schwäche Infektionen und Fieber Nierenschädigung bis zum Nierenversagen Knochenbrüche Kompression von Rückenmark oder anderen Nervenstrukturen Zu viel Eiweiß, welches zum Auftreten von Beschwerden führt Alter zum Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung Pro Jahr Neuerkrankungen in Europa 400 Neuerkrankungen in Österreich <65 Jahre >65 Jahre < 65 years > 65 years (SEER Data Base, )

6 Wer benötigt eine Therapie? Bei myelom-bedingten Schmerzen Knochenläsionen Blutarmut (Anämie) Nierenfunktionseinschränkung Hypercalzämie Drohenden Komplikationen Beim nicht-aktiven Myelom ist eine Therapie nicht erforderlich Behandlungsmöglichkeiten Cortison Thalidomid Chemotherapie Melphalan, Bendamustin, Cyclophosphamid, VAD, DCEP, DT-PACE Stammzelltransplantation Strahlentherapie Neue Medikamente Bortezomib (Velcade ) Lenalidomid (Revlimid )

7 Wahl der Therapie ist abhängig von Alter Allgemeinzustand des Patienten Krankheitsstadium Riskogruppe (Biologie, Zytogenetik) Einschränkung von Organfunktionen Patientenwunsch Risikogruppen beim Multiplem Myelom Günstig gut I - II normal Allgemeinzustand Krankheitsstadium Organfunktionen Ungünstig schlecht III eingeschränkt normal normal ß2 Mikroglobulin, LDH, Albumin Zytogenetik pathologisch Del 13, t(4;14), t(14;16),1q21, hypodiploidy

8 Erstlinien Therapie Patienten mit aktiven Myelom Transplantation Keine Transplantation Chemotherapie, Cortison Bis zu 70+ Jahren bei normalen Organfunktionen Genügend Stammzellen Patienten-Präferenz Höheres Alter Multimorbidität Nicht genügend Stammzellen Patienten-Präferenz Autologe Stammzelltransplantation Stammzellsammlung Stammzelltransplantation Chemotherapie G-CSF Stammzellseperation Tag Hochdosis- Stammzell- Sterileinheit Entlassung Chemotherapie Retransfusion Tag

9 Günstige Prognose Monotherapie Dexamethason Thalidomid (Velcade) Kombinationstherapie Thalidomid- Dexamethason Melphalan- Prednisolon- Thalidomid (Velcade- Dexamethason) Ungünstige Prognose Kombinationstherapie Thalidomid-Dexamethason Thalidomid-Melphalan-Prednison Thalidomid-Dexamethason-Platin- Doxorubicin-Etoposid Velcade-Dexamethason Velcade-Melphalan-Prednison Revlimid-Dexamethason Revlimid-Melphalan-Prednison

10 Beurteilung des Therapieerfolges Zusätzlich Normalisierung von: β2-microglobulin LDH Anämie Befinden Nicht sezernierendes Myelom oder low secretor Myelom: Knochenmark freie Leichtketten Ferritin, LDH, Anämie Immunfixation IgM positiv negativ

11 Thalidomid Hemmt Wachstum von Myelomzellen Reduziert Bildung von Wachstumsfaktoren Reduziert Gefäßbildung Kombination von Thalidomid mit Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten Studienleiter Anzahl Patienten Vergleichs- Therapie Ansprechrate Rajkumar 50-64% Weber 40-72% Cavo 71 66% Cavo 200 Dexamethason 76% vs 52% Rajkumar 207 Dexamethason 63% vs 41% Ludwig 290 Melphalan Prednison 58% vs 50% Schnelles Ansprechen auf Thalidomid/Dexamethason

12 Thalidomid-Dexamethason im Vergleich zu Melphalan-Prednisone bei Patienten unter und über 72 Jahren 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Alter 72 Jahre MP: n MP: = 78, n median = 78, median = 57.9m= 57.9 Thal/Dex: n = 75, median = 50.0m Thal/Dex: n = 75, median = 50.0 MP Thal/Dex Survival Rate MP 0,2 Logrank Logrank test: p= p = ,8 0,6 0,4 Alter > 72 Jahre MP: n = 60, median = 46.5m Thal/Dex: n = 61, median = 25.4m MP Logrank Logrank test: p= p = Thal/Dex Months Months Sterblichkeit während der ersten 6 Monate Thal-Dex: 21 MP: 9 Kombination von Thalidomid-Melphalan-Prednison vs. Melphalan-Prednison bei älteren Patienten Parameter Komplette, nahe komplette Remission Komplette und partielle Remission Überleben nach 3 Jahren Melphalan- Prednison 7.2% 47.6% 64% Thalidomid- Melphalan- Prednison 27.9% 76% 80% Anteil der Patienten P=0.014 High quality care is our determination Palumbo A et al., Lancet 2006 Ludwig Gesamtüberleben 65% der Patienten zeigen nach >9 Monaten besseres Überleben mit MPT Zeit, Monate MPT MP

13 Erhaltung mit Thalidomid nach autologer Blutstammzelltransplantation bei MM Patienten mit Stadium 1, 2, or 3 MM Alter < 65 Jahre Ohne Vortherapie Risikofaktor 0 oder 1 (n = 780) VAD 3 4 Zyklen Monat 3 Randomisiert, wenn keine Progression (n = 593 Stand 6/05) Melphalan 140 mg/m 2 und PBSCT Melphalan 200 mg/m 2 und PBSCT Arm A keine Erhaltungstherapie (n = 200) Arm B Pamidronat 90 mg/monat (n = 196) Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289 Arm C Pamidronat 90 mg/monat Thalidomid mg/tag (n = 201) IFM 99-02: Gesamtüberleben 100 Überleben (%) Thal + Thal p < 0, Zeit (Monate) High quality care is our determination Daten von Attal M, et al. Blood. Ludwig

14 Erhaltung mit Thalidomid nach autologer Blutstammzelltransplantation bei MM Einschränkungen: Nur Niedrigrisikopatienten (0-1 Risikofaktoren) Risikofaktoren: - Chromosom 13-Deletion - β2-mikroglobulin > 3 mg/l Wirksamkeit nur gegeben, wenn - Fehlen einer Chromosom 13-Deletion - Mäßiges Ansprechen auf vorangegangene Hochdosistherapie (keine sehr gute partielle oder komplette Remission erreicht) Thalidomid ± Dexamethason Vorteile: Nebenwirkungen: orale Therapie schneller Wirkungseintritt niedrige Dosis (50-100mg) kein Haarverlust keine Übelkeit, keine Schädigung der Blutbildung Müdigkeit, Schwäche Verstopfung Nervenschädigung Verstimmung Thromboembolien Hautausschläge Herzrhythmusstörung Dosis-Wirkung-Beziehung, bei ungünstiger Prognose wirksam Prophylaxe: niedrig molekulares Heparin, Aspirin, Laxantien

15 Velcade Einfache 1,3 mg/m2, Tag 1,4,8,12, Wiederholung Dosierung Tag 21 Neues Wirkprinzip Wirksam auch bei mehrfacher Vorbehandlung sowie bei Patienten mit ungünstigen genetischen Profil keine Übelkeit kein Haarverlust Bortezomibwirkung ist unabhängig von der Anzahl und Art der Vortherapien 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% >7 Thal SCT Vortherapien Besseres Ansprechen bei Keine Thalidomid- Vorbehandlung Keine Stammzelltransplantation Keine Del 13 Guter Allgemeinzustand keineleichtkettenerkrankung Normales Serumalbumin Niedriges β2-mikroglobulin

16 Velcade ± Dexamethason als Erstlinientherapie Alter: 60 Jahre, 49 Patienten Response rate (%) Velcade Velcade ± Dexamethason Cycles PR VGPR CR/nCR Zeit bis zum Ansprechen: 1.9 Monate Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796 Velcade ± Bortezomib Gesamtüberleben 100% 80% 60% 40% 20% 12-Monate Überleben 0% 92% (83,100) Monate Geschätztes Überleben nach 1- und 2-Jahren: 92% and 85% Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796

17 Velcade-Melphalan-Prednison ist Melphalan-Prednison Überlegen (ältere Patienten) Gesamtüberleben: 90% vs 62% Ansprechrate 98% 33% Grad 3 Trombozytopenie, Neutropenie 12% Grad 3 Infektionen 8% Grad 3 Neuropathie und Durchfälle High quality care is our determination Mateos, M. et al. Blood 2006 Ludwig 2007 Velcade (V) Kombinationen bei Patienten vor Stammzelltransplantation Therapie Ansprechrate V + Dexamethason 88% V + Adriamycin + Dexamethason 92% V + Thalidomid +Dexamethason 80% V + DT-PACE 26% CR/nCR* V + Melphalan + Prednison 32% CR, 89% Keine Gefährdung der Stammzellgewinnung durch Velcade *Nach Zyklus 2, 90% nach Tandem TX

18 Velcade ist auch bei Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Faktoren (Deletion 13) wirksam % responding patients N = 33 N=33 6% 21% 21% 30% N=29 N = 29 3% 3% 38% P =.66 14% 18% 14% MR PR CR/nCR 0 Del(13q) MM 13q normal MM High quality care is our determination Sagaster et al., Leukemia 2007 Ludwig 2007 Wiederherstellung der Nierenfunktion bei Patienten mit myelom-bedingten akutem Nierenversagen Creatinine (mg/dl) High quality care is our determination Ludwig et al. Haematologica Ludwig In press 2007

19 Velcade Mögliche Nebenwirkungen Müdigkeit Durchfall Übelkeit Nervenschmerzen-Kribbeln* Erhöhung der Infektanfälligkeit Abfall der Blutplättchen * nach Absetzen reversibel! Velcade - Zusammenfassung Hohe Wirksamkeit (90%) Schneller Wirkungseintritt Wirksam auch bei Patienten mit ungünstigen genetischen Faktoren (Verlust des Chromosom 13) Meist gute Verträglichkeit Durch Kombination mit anderen Medikamenten (Dexamethason, Melphalan und Doxorubicin) Verstärkung der Wirkung anderer Medikamente Re-induktion der Aktivität

20 Revlimid Aktivierung/Produktion von: Immunzellen (T & NK Zellen) Immunstimulierenden Substanzen (IL-2, IFN-γ, IL-10) Hemmung von: Mediatoren der Entzündung (TNF-α, IL-1β) Bildung neuer Blutgefäße Hemmung von Wachstum der Myelomzellen Interaktion der Myelomzellen mit Umgebung Wachstumsfaktoren der Gefäßbildung (VEGF) Revlimid- Dexamethason (34 Patienten) Ansprechqualität Gesamtansprechrate 91 Komplette Remission 6 Ansprechrate% Sehr gute partielle Remission + nahezu komplette Remission 32 Partielle Remission 53 Geringgradige Remission 6 Kein Ansprechen 3 Revlimid 25 mg, Tag 1-21,. alle 28 Tage Dexamethason 40mg, Tag 1-4, 9-12, 17-20, alle 28 Tage Rajkumar SV et al, Blood 2005

21 Überleben unter Lenalidomid Dexamethason High quality care is our determination Rajkumar IMW 2007 Ludwig 2007 Lenalidomide/hochdosiertem im Vergleich zu Lenalidomid/niedrig dosiertem Dexamethason nicht vorbehandelte Patienten, Dex d 1-4, 9-12, vs. 1/woche Überleben 87 vs 96% Toxizität G4 28% vs 16% Early deaths 4.5% vs 1.4% DVT/PE 26% vs. 10% Rajkumar et al., IMW Kos 2007

22 Revlimid-Melphalan-Prednison ist Thalidomid-Melphalan-Prednison überlegen R-MP Cohort 3 ( ) 10) Best Response n= MPT Best Response n=129* Proportion of patients % Proportion of patients % CR VGPR PR MR SD PD CR VGPR PR MR SD PD *Historical control Palumbo et al, Lancet % of response not available Palumbo A, et al. ASH 2006 Revlimid-MP ist hinsichtlich ereignisfreies und gesamt- Überleben Thalidomid-MP überlegen Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben p=0.053 p=0.046 Palumbo A, et al. ASH 2006 *Historical control Palumbo et al, Lancet 2006

23 Nebenwirkungen (Grad III-IV) unter Revlimid- Dexamethason bei vorbehandelten Patienten Pulmonal Embolie Venen Thrombose Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Revlimid/Dex-USA Dexamethason-USA Revlimid/Dex Dexametason Neutropenie Anämie % of patients Revlimid Hohe Wirksamkeit in Erstlinien und späterer Therapie Wirkungssteigerung durch Kombination (Dexamethason + Zytostatika) RR Orales Medikament (Tablette) - keine Neurotoxizität - keine Müdigkeit Allerdings - Reduktion der weißen Blutkörperchen - Reduktion der Blutplättchen - Erhöhung des Thromboserisikos

24 Ansprechraten verschiedener Therapieprotokolle bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom CR PR 100 Ansprechrate % Dex MP VAD VDD RMD VDD-Velcade+Doxorubicin+Dex, RMD-Relimid+Melphalan+Dex Mit Thalidomid, Velcade und Revlimid geht die Sonne am Horizont der Myelomtherapie auf.. Danke für ihre Aufmerksamkeit