Behandlung des Rezidivs

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1 Behandlung des Rezidivs Heinz Ludwig 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie Wilhelminenspital Unterschiedliches Ansprechverhalten bei Patienten mit MM kg PD SD g PR g CR Months 1

2 Klassifikation des Rezidivs Rezidiv: Neuerliches Fortschreiten bzw. Wiederauftreten der Erkrankung (nach vorhergehender Remission) a) unter laufender Therapie b) nach beendeter Therapie Refraktäres Myelom: kein Ansprechen unter Therapie a) primär b) sekundär Ursachen für Therapieresistenz Tumor genetisch instabil Auswachsen von resistenten, aggressiveren Tumorzellen Translokation Chromosom 14 Deletion Chromosom 13 Genetische Instabilität p15,p16, Methylierung p53 Mutation, sekundäre Translokationen 2

3 Behandlungsmöglichkeiten Wiederholung der Vor-Therapie Dexamethason oder andere Corticosteroide MP, VAD, DCEP, DT-PACE, andere Polychemotherapien Thalidomid-Dexamethason Velcade ± Dexamethason, Doxil, Melphalan, Thalidomid, Cyclophosphamid Revlimid + niedrig dosiertes Dexamethason, Doxorubicin, MP Autologe Transplantation Strahlentherapie Wichtige Fragen Welche Vortherapie Ergebnis der Vortherapie (Remission-Progression) Remissionsdauer Zytogenetische Risikofaktoren Alter Begleiterkrankungen Knochenmarkreserve 3

4 80 70 Ig A (g /L ) Bortezomib Dex Melphalan DCEP Doxo Avastin Lenalidomid IgA Monate Bortezomib Wiederbehandlung nach initialem Ansprechen auf Bortezomib : RETRIEVE Studie 8 Zyklen: Bortezomib* 1.0 or 1.3 mg/m 2 (± dexamethason)

5 Bortezomib Wiederbehandlung nach initialem Ansprechen auf Bortezomib: RETRIEVE Studie: Zeit bis zum besten Ansprechen Petrucci et al. ASH 2008 (Abstract 3690) Schlecht kontrollierbarer Diabetes Psychische Alterationen auf Cortison Vermeidung von Dexamethason zb.: Velcade Velcade+Doxil 5

6 Doxil+Velcade vs. Velcade Progressionsfreies Überleben Percent of Patients Progression-Free Velcade 6.5 months Statistical analysis: HR (95% CI) 1.82 ( ) p = Doxil+ Velcade 9.3 months Days Sonneveld, ASCO 2007, abstract # 8023 Vorbestehende Neuropathie Kein Thalidomid Kein Velcade Revlimid 6

7 Revlimid-Dexamethason versus Dexamethason Prozent der Patienten MM-009 Len + Dex, 11.1 months (n = 177) MM-009 Dex, 4.7 months (n = 176) MM-010 Len + Dex, 11.3 months (n = 176) MM-010 Dex, 4.7 months (n = 175) Lenalidomid-Dexamethason p < 0.001* P<0.001 Dexamethason Zeit bis zur Progression (Monate) Weber D et al., ASCO 2006, Dimopoulos M et al. EHA 2006 Revlimid + Dexamethason vs. Dexamethason bei Patienten mit und ohne Thalidomid-Vortherapie Len + Dex, no prior Thal; median TTP 13.5 months Len + Dex, prior Thal; median TTP 8.4 months Dex, no prior Thal; median TTP 4.7 months Dex, prior Thal; median TTP 4.6 months Patients (%) p < 0.001* Time to progression (months) *p value from log-rank test comparing Len + Dex (no prior Thal) versus Dex (no prior Thal) and Len + Dex (prior Thal) versus Dex (prior Thal). Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:

8 Vorbehandlung mit Thalidomid Ohne Neuropathie Velcade Velcade+ Doxil bei Patienten mit und ohne Thalidomid Vorbehandlung Parameter Keine Thalidomid Vorbehandlung Thalidomide Vorbehandlung Anzahl Patienten Ansprechrate(%) Zeit bis zur Progression (Tage) PLD, pegylated liposomal doxorubicin Sonneveld et al. ASCO 2007 (Abstract 8023) 8

9 Zytogenetische Risikofaktoren Velcade-basierte Therapie Revlimid-basierte Therapie Bortezomib-Dexamethason vs. VAD: Response Rate in Abhängigkeit von Risikofaktoren: β2m and Del(13) Bortezomib-dex VAD CR + ncr, % P = P = CR + ncr, % P = P = del Del (13) normal/ne 0 > β2m level, mg/l Harousseau JL, et al. ASH Abstract

10 Bortezomib bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik Regimen Bortezomib monotherapy SUMMIT and APEX (del(13), by metaphase cytogenetics and FISH) 1 % Response Cytogenetic abnormalities Yes No 24% 25% 38% 35% P value Bortezomib monotherapy (del(13), by FISH) 2 45% 55% 0.66 Alternate bortezomib and dex as induction regimen 93% 75% NS (del(13), t(4;14), t(14;16), by FISH) 3 VMP (phase 3 VISTA) (t(4;14), t(14;16), del17p by FISH) 4 81% 82% NS NS NS 1.Jagannath et al. Leukemia 2007;21: Sagaster et al. Leukemia 2007;21: Rosinol et al. JCO 2007; 25: San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359: Mateos et al. Haematologica 2008;93: VELCADE Vorteile: Einschränkung Wirksam auch bei mehrfacher Vorbehandlung ungünstiger Zytogenetik Schneller Wirkungseintritt Kaum Übelkeit Kein Haarverlust wird 2 Wochen hintereinander 2 x/woche infundiert Nebenwirkungen: Nervenschädigung Dosisreduktion (selten Therapieabbruch) Durchfall Müdigkeit Thrombopenie Neutropenie Reaktivierung von Virusinfektionen Infektionsprophylaxe 10

11 Lenalidomid wirksam bei verschiedenen Risikogruppen MM-016: Expanded Access Programme Patients (%) ,7 63,3 CR PR MR NS NS NS NS 9,9 7,8 10,1 14,8 13,6 13,3 14,5 6,9 64,8 68,6 63,7 65,2 62,0 65,6 60,0 59, ,8 14,1 6,7 9,1 11,2 8,7 13,8 12,1 9,8 All patients N = 120 del(13) No t(4;14) No Thal No Thal Bortez No del(13) t(4;14) Bortez n = 74 n = 46 n = 22 n = 89 n = 69 n = 51 n = 59 n = 61 MR = minimal response. Bahlis NJ, et al. Poster presented at ASH 2007 [abstract 3597]. Lenalidomid zeigt vergleichbare Wirkung bei Patienten mit und ohne ungünstige zytogenetische Risikofaktoren 11

12 Revlimid (Thalidomid Abkömmling) Vorteile Orale Verabreichung Wirksam - bei ungünstigen Zytogenetik - bei Thalidomid-Resistenz Keine Neuropathie und Verstopfung Nachteile Thrombopenie, Leukopenie, Anämie Nierenfunktionseinschränkung Rasch wirksame Therapie Thalidomid+Dexamethason Velcade+Dexamethason Lenalidomide+Dexamethason 12

13 Ansprechraten in Abhängigkeit von Nierenfunktion Revlimid+Dexamethason vs. Dexamethason Patients (%) Rev+Dex Dex Rev+Dex Dex Rev+Dex Dex Rev+Dex Dex CL Cr, ml/min < Mediane TTP Months PR CR or ncr CL Cr = creatinine clearance rate. Weber D, et al. Blood. 2007;110 [abstract 412]. Patient O.St., λ Light Ketten Myelom Proteinuria mg/24h Creatinine (mg/dl) Bortezomib Doxo Dex 3 cycles Lenalidomide 10mg q2d Dexamethason 40mg d1-4, 9-12, cycles Lenalidomide 15mg q2d Dexamethason 40mg/week 8 cycles Lenalidomide 15mg daily Dexamethason 40mg/week 4 cycles Stem cell priming Cyclophosphamid Stem cell pheresis I + II M 100mg/m Dez.06 Feb.07 Apr.07 Jun.07 Aug.07 Okt.07 Dez.07 Feb.08 Apr.08 Jun.08 Aug.08 Okt.08 Dez.08 13

14 Ansprechraten in Abhängigkeit von Nierenfunktion Velcade ± Dexamethason Creatinine clearance (ml/min) > <30 n=105 45% n=99 33% n=42 25% n=10 30% ORR (%) Jagannath et al. Cancer 2005;103: Verbesserung der Nierenfunktion unter Velcadebasierter Therapie Creatinine (mg/dl) Ludwig et al. Haematologica

15 Behandlung von Patienten mit multipler Vortherapie inklusive Velcade und Revlimid DCEP DT-PACE Autologe Transplantation Halbkörperbestrahlung neue Medikamente Frühe oder Verzögerte Transplantation Alter <55 Jahre Survival probability Time (months) Early HDT Late HDT EFS probability EFS probability TWiSTT = time without symptoms, treatment, or treatment toxicity Frühe Transplantation TWiSTT Time (months) Späte Trasnplantation OS EFS TWiSTT OS 0.2 Post-HDT EFS TWiSTT Post-CCT EFS Time (months) Fermand J-P, et al. Blood. 1998;92:

16 Neue Medikamente Carfilzomib Pomalidomide Tanespimycin Vorinostat Perifosine CNTO IL-6 Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit mehrfachen Therapielinien (n=387) 1.0 Survival Relapsed before 1998 Relapsed Relapsed Relapsed Relapsed P< Time (months) Kumar et al. ASH 2007 (Abstract 3594) 16

17 Die Strasse des Erfolges Überleben von Patienten, die primär mit konventioneller Therapie (7765) bzw. mit Transplantation (2784) behandelt wurden Ludwig H et al, Blood 2008 in press 17

18 Individualisierte Myelomtherapie gibt dem Leben wieder einen Horizont.. Erhaltungstherapie Was: Thalidomid mg Wer: Nach Hochdosistherapie bei Patienten ohne CR/VGPR, ohne zytogenetische Risikofaktoren Wie lange: Unklar, meist ein Jahr Vorteil: Erhöhung der Rate kompletter Remissionen Nachteil: Nebenwirkungen wie Neuropathie, Müdigkeit etc 18

19 Thalidomid Therapie Thalidomid-Dexamethason Thalidomid-Dexamethason- Chemotherapie Remissions-rate 60-65% 60-80% Schneller Wirkungseintritt Orale Therapie Schädigt nicht die Blutbildung Thalidomid Nebenwirkungen Müdigkeit, Schwäche, Verstopfung Venenthrombosen Aspirin oder niedrig molekulares Heparin Kribbeln, Taubheitsgefühl Dosisreduktion oder Therapieabbruch Schwindel Hautausschlag Herzrhythmusstörungen Flüssigkeitsretention Zittern, Koordinationsprobleme Depression NW dosisabhängig und häufiger im höheren Alter 19

20 Velcade Velcade Monotherapie Velcade Dexamethason Velcade Melphalan-Prednison Velcade Thalidomid- Dexamethason Velcade Thalidomid Dexamethason- Cyclophosphamid Revlimid+Dexamethason vs Dexamethason Gesamtüberleben 47% Cross-Over MM-009 Len + Dex MM-009 Dex alone MM-010 Len + Dex MM-010 Dex alone p < 0.001* p < 0.001* Patients (%) Median OS, months 20 Len + Dex Dex MM *p value from log-rank test MM-010 Not reached Survival time (months) Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357: Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:

21 Phase III Studien bei neu diagnostiziertem MM: Jahre Study Age, years Regimen 1-Year survival rate, % 2-Year survival rate, % Rajkumar, E1A00 Median 65 TD vs D 80 ~66 Rajkumar, MM-003 Median 65 TD vs D Palumbo Median 72 MPT vs MP ~87 ~83 Facon Median 68 MPT vs MP vs MEL ~78 Attal, IFM < 65 ASCT vs chemo ~88 ~80 Child, MRC < 65 ASCT vs chemo ~87 ~75 Barlogie, S ASCT vs chemo 84* ~78* Attal, IFM < 60 Single vs double ASCT ~90 ~75 Barlogie, TT II < 75 ASCT ± Thal 92 ~84 San Miguel, VISTA Median 71 VMP vs MP ~90 83 Zonder, SWOG-S0232 Median 65 Len + Dex 93 ~86 E4A03 arm A Median 65 Len + standard-dose Dex E4A03 arm B Median 65 Len + low-dose Dex * Intention-to-treat populatio n. 80% aged < 65 years. Autologe Transplantation Sofort zu Therapiebeginn verzögert nach Rezidiv Kein Unterschied im Überleben Allerdings bei früher Transplantation: Längere Remissionsdauer mit Besserer initialen Lebensqualität 21

22 Bestrahlung Vetebroplastie und Kyphoplastie Sofortige Schmerzreduktion Geringe Komplikationsrate Infektionen, Myelo-, Nervenwurzelkompression Propektiv Randomisierte Studien ausständig 22

23 Zahlreiche neue Substanzen in Entwicklung Beispiele für Kombinationstherapien Neue Therapien für Upfront-Therapie Thalidomid Thalidomid- Dex Thalidomid- MP Thal-Dex- Doxil Velcade Velcade-Dex Velcade-MP B-Doxil Revlimid Revlimid-Dex Revlimid-MP 23

24 Konventionelle Chemotherapie 24

25 Dexamethason Monotherapie Vorteile: Nachteile: - keine Chemotherapie, kein Haarverlust - orale Behandlung - Remissionsrate 20-40% - Cortisonnebenwirkungen 1. Erhöhung der Infektionsrate (Pilze, Viren, Bakterien) 2. Veränderung von: Aussehen (Mondgesicht in Extremfällen) Körpersilhouette 3. Gewichtszunahme, Muskelatrophie 4. Knochenschwund 5. Störung des Hormonhaushalts 6. Psychische Veränderungen VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) C-VAMP, VND, VID, VAMP Vorteile: Bedingung: Nebenwirkungen: Remissionsraten ( 70%) relativ schneller Wirkungseintritt Zentraler Zugang Infusion über 4 Tage Beeinträchtigung des Blutbildes Infektionsrate Nervenschädigung (seltener) Dexamethason-Nebenwirkungen 25

26 Melphalan-Prednison oder andere einfache Chemotherapien Vorteile: Remissionsraten ( 50%) Einschränkung Nur bei günstiger Prognose empfehlenswert Nebenwirkungen: Beeinträchtigung des Blutbildes Beeinträchtigung von Stammzellen Infektionsrate Velcade+Thalidomid+Dexamethason mit oder ohne liposomales Doxorubicin Sequentielle Patienten (nicht randomisiert) Ciolli St et al., Brit J Heamatol