Multiples Myelom: Antikörper und Immuntherapien. Christoph Renner

Transkript

1 Multiples Myelom: Antikörper und Immuntherapien Christoph Renner

2 Was ist das Immunsystem? Knochenmark lymphatisches Gewebe Lymphknoten, Milz, Thymus Blut / Blutzellen Funktion Körperabwehr Schutz vor Mikroorganismen (Infektionen), Fremd- und Schadstoffen (Allergien, Vergiftungen) und malignen Zellen (Tumore)

3 Körperabwehr unspezifisch Haut Schleimhäute Sekrete Speichel Tränenflüssigkeit Magensäure

4 Immunsystem unspezifisch unabhängig vom Erreger / Noxe Angeboren Ø Gedächtnis spezifisch erregerspezifisch erworben Gedächtnis Impfung!

5 Unspezifisches Immunsystem Barrieren Haut, Schleimhäute, Sekrete Bluteiweiße Komplementsystem Enzyme (bestimmte) Interferone Interleukine Blutzellen Granulozyten Makrophagen natürliche Killerzellen (Lymphozyten)

6 Spezifisches Immunsystem Zellulär ("Blutzellen") B-Lymphozyten T-Lymphozyten NK-Zellen APC regulatorische T- Zellen B humoral (Eiweißstoffe) Antikörper (monoklonal)

7 Monoklonale Antikörper Köhler and Milstein. Nature 1975;256:495.

8 Monoklonale Antikörper können verschiedene Funktionen ausüben AckEvierung von Makrophagen Macrophage Direkte Effekte AnEgen Signalling cascades Membrane asack complex Fc Receptor C1q NK Zelle Myelom Zelle AkEvierung des Komplementsystems AkEvierung von Killerzellen Lyse Zelltod van de Donk NW et al. Blood 216;127:

9 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper Bispezifische An2körper CD38/CS1 Immunkonjugate cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 PD1 An2körper Renner, 217

10 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen CD19/BCMA sig Ag sig CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 Immunkonjugate PD1 An2körper Renner, 217

11 Monoklonale Antikörper Ziel mab Entwicklungsphase SLAMF7 (CS1) Elotuzumab humanisiert FDA & EMA zugelassen Phase 1/2/3 CD38 Daratumumab FDA & EMA zugelassen human Isatuximab (SAR65984) Chimerär MOR22 human Phase 1/2/3/4 Phase 1/2 Phase 1/2 CD138 Indatuximab ravtansine (BT62) Phase 1/2 BCMA J6M-mcMMAF (GSK ) Phase 1 215;126:3 31; van de Donk NW et al. Blood 216;127:

12 Darzalex Ziel mab Entwicklungsphase SLAMF7 (CS1) Elotuzumab humanisiert FDA & EMA zugelassen Phase 1/2/3 CD38 Daratumumab FDA & EMA zugelassen human Isatuximab (SAR65984) Chimerär MOR22 human Phase 1/2/3/4 Phase 1/2 Phase 1/2 CD138 Indatuximab ravtansine (BT62) Phase 1/2 BCMA J6M-mcMMAF (GSK ) Phase 1 215;126:3 31; van de Donk NW et al. Blood 216;127:

13 Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason 215;126:3 31; van de Donk NW et al. Blood 216;127:

14 Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason 215;126:3 31; van de Donk NW et al. Blood 216;127:

15 Efficacy of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Based on Prior Lines of Therapy: Updated Analysis of CASTOR (Study Design) N = 498 Key eligibility criteria RRMM 1 prior line of therapy Prior bortezomib exposure, but not refractory R A N D O M I Z E 1:1 DVd (n = 251) Vd (n = 247) D weiter Every 4 weeks: Cycles 9+ Obs alleine Primary endpoint PFS Secondary endpoints TTP OS ORR, VGPR, CR MRD Cycles 1-8: repeat every 21 days Cycles 9+: repeat every 28 days Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

16 Castor: deutliche Verlängerung des Ansprechens % surviving without progression No. at risk 12-month PFS a 6% DVd 22% Median: months Vd HR:.33 (95% CI, ; P <.1) Vd DVd Months ORR, % ORR = 84% P <.1 7 C % 19 ORR = 63% R 26 % C 2 % b R 8% VG1 % VG PR % PR % b 29% % % scr 22 % 34 % DVd (n = 24) Vd (n = 234) CR VGPR PR Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

17 Darzalex: Je früher desto besser Vortherapie 12-Monate 1 2 bis 3 Vortherapien 12-Monate % surviving without progression % 25% Vd DVd 2 Median: 7.9 months HR:.22 (95% CI, ; P <.1) No. at risk Vd 113 DVd Months % surviving without progression HR:.51 (95% CI, ; P =.2) Months Median: 9.8 months 44% 22% Median: 6.3 months 4 1 Vd 1 DVd Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

18 Darzalex + Velcade: Auch vortherapierte Patienten profitieren 1 % surviving without progression DVd No prior bortezomib DVd DVd Prior bortezomib Vd No prior bortezomib Vd Vd Prior bortezomib No. at risk Vd DVd Vd No prior bortezomib DVd No prior bortezomib Vd Prior bortezomib DVd Prior bortezomib Months Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

19 Castor: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist... Alle PaRenten 1. Rückfall 1 Vd MRD negative DVd MRD negative 1 DVd MRD negative Vd MRD negative 8 8 % surviving without progression 6 4 DVd MRD positive % surviving without progression 6 4 DVd MRD positive 2 2 Vd MRD positive Vd MRD positive Months Months Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

20 Darzalex: Gesamtüberleben mit Velcade 1 ITT 8 DVd % surviving patients 6 4 Vd 2 No. at risk HR:.63 (95% CI, ) Months Vd DVd Median OS was NR; results did not cross the prespecified stopping boundary. Mateos M, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 115), oral presentation

21 POLLUX: Darzalex + Revlimid + Dexamethason Primary endpoint Key eligibility criteria RRMM 1 prior line of therapy Prior lenalidomide exposure, but not refractory Creatinine clearance 3 ml/min R A N D O M I Z E 1:1 DRd (n = 286) Rd (n = 283) PFS Secondary endpoints TTP OS ORR, VGPR, CR MRD Time to response Duration of response Zyklen: alle 28 Tage RRMM, relapsed or refractory multiple myeloma; ISS, International Staging System; DRd, daratumumab/lenalidomide/dexamethasone; IV, intravenous; qw, weekly; q2w, every 2 weeks; q4w, every 4 weeks; PO, oral; PD, progressive disease; d, dexamethasone; TTP, time to progression; OS, overall survival; MRD, minimal residual disease; FDA, US Food and Drug Administration. Moreau P, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 1151), oral presentation

22 POLLUX: Deutliche Verlängerung des Ansprechens Monate 18-Monate 83% Proportion surviving without progression % 78% DRd 52% Rd Median PFS: 18.4 months.2 No. at risk HR:.37 (95% CI, ; P <.1) Months Rd DRd *KM estimate; HR, hazard ratio. Dimopoulos et al. Presented at EHA 216 (Abstract LB2238), oral presentation

23 Pollux: Wirkt auch bei Revlimid-Vortherapie 1 18-month PFS a P =.22 % surviving without progression Rd DRd No. at risk 79% 59% DRd HR:.45 (95% CI,.2-.99; P =.42) Months Rd ORR, % ORR = 87% b 22 ORR = 67% b CR: CR: 2 48% c 11% DRd (n = 46) VGP R: 8% d Rd (n = 45) VGPR: 4% scr CR VGP R a Kaplan-Meier estimate. b Response-evaluable population. c P =.1 for DRd vs Rd. d P <.1 for DRd vs Rd. Moreau P, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 1151), oral presentation

24 Pollux: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist... P <.1 1 Rd MRD negative MRD-negative rate, % % surviving without progression DRd MRD negative DRd MRD positive Rd MRD positive DRd (n = 272) Rd (n = 264) prior pl lines population No. at risk Rd MRD negative DRd MRD negative Rd MRD positive DRd MRD positive Months MRD-negaRve parents achieve prolonged PFS Moreau P, et al. Presented at ASH 216 (Abstract 1151), oral presentation

25 Darzalex 1. Verstärkt die Wirkung von Velcade und Revlimid 2. Wird in der Regel recht gut vertragen 3. Lange Infusionszeit 4. Stellt eine neue Therapieform beim Myelom dar 5. Sollte frühzeitig eingesetzt werden 6. Ist in der Schweiz nicht kassenpflichtig!

26 Darzalex Ziel mab Entwicklungsphase SLAMF7 (CS1) Elotuzumab humanisiert FDA & EMA zugelassen Phase 1/2/3 CD38 Daratumumab FDA & EMA zugelassen human Isatuximab (SAR65984) Chimerär MOR22 human Phase 1/2/3/4 Phase 1/2 Phase 1/2 CD138 Indatuximab ravtansine (BT62) Phase 1/2 BCMA J6M-mcMMAF (GSK ) Phase 1 215;126:3 31; van de Donk NW et al. Blood 216;127:

27 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 cdk-cyclin Zytotoxische T Zellen PD1 PD1 An2körper PDL1/2 DNA Immunkonjugate Renner, 217

28 Immunkonjugate: Wie schleuse ich ein GiXstoff in eine Tumorzelle?

29 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 Immunkonjugate cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 PD1 An2körper Renner, 217

30 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 Immunkonjugate - cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 PD1 An2körper Renner, 217

31 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 Immunkonjugate PD1 An2körper Renner, 217

32 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen sig Ag sig CD19/BCMA CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 Immunkonjugate PD1 An2körper Renner, 217

33 Immunaktivierende Antikörper ZielanRgen mab Entwicklungsphase Pembrolizumab Phase 1/2/3 PD-1 Nivolumab Phase 1/2 Pidilizumab Phase 1/2 PD-L1 Durvalumab Phase 1 CTLA4 Ipilimumab Phase 1/2 KIR Lirilumab Phase 1

34 Beispiel einer Therapie

35 Beispiel einer Therapie Beginn Immuntherapie

36 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen CD19/BCMA sig Ag sig CD38/CS1 Monoklonale An2körper CD38/CS1 cdk-cyclin DNA Zytotoxische T Zellen PD1 PDL1/2 Immunkonjugate PD1 An2körper Renner, 217

37 Umprogrammierung eigener AbwehrzellenT Mittels Gentherapie werden eigenen T Zellen umprogrammiert Die Zielzellen werden dann spezifisch erkannt und zerstört T cell CTL19 cell Verschiedene Abwehrzellen können entstehen Auch Chemotherapie-resistente Patienten können behandelt werden Tumorzellen werden getötet und sterben ab Native TCR CD19 Dead tumor cell Anti-CD19 CAR construct Tumor cell

38 Zusammenfassung 1. Die Immuntherapie wird die Myelombehandlung verändern 2. Monoklonale Antikörper sind die ersten Immuntherapeutika 3. Auch die Immuntherapie hat Nebenwirkungen 4. Wahrscheinlich werden Kombinationstherapien am erfolgreichsten sein 5. Die Therapie sollte frühzeitig eingesetzt werden 6. Die Kosten sind immens!

39 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

40 Therapeutische Angriffspunkte CAR T Zellen Bispezifische An2körper Proteasominhibitoren IMiDs BCL2 inhibitoren Zytotoxische T Zellen PD1 PD1 An2körper CD19/BCMA PDL1/2 E3 ubiquirn ligase BCL2 Proteasom sig Ag SYK DNA BTK cdk-cyclin sig CD38/CS1 PI3K(δ) Monoklonale An2körper Immunkonjugate CD38 B Zell Rezeptor Kinase Inhibitoren Cyclin-abhängige Kinase Inhibitoren Selek2ve Inhibitoren des nukleären Exports (SINE) Renner, 217