Mammakarzinom Impfung

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1 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015 Mammakarzinom Impfung Walter Jonat Women s Hospital University of Kiel Germany

2 CANCER IMMUNOTHERAY in the NEWS 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 1. Februar 2015

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4 Immunotherapy is also sometimes called biologic therapy or biotherapy. It is treatment that uses certain parts of the immune system to fight diseases such as cancer Stimulating your own immune system Giving you immune system components Cancer immunotherapy is the use of the immune system to reject cancer. The main premise is stimulating the patient's immune system to attack the malignant tumor cells that are responsible for the disease. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

5 CANCER IMMUNOTHERAY In late 1800s Dr William Coley first noted that geong an infecqon arer surgery seemed to help some cancer paqents. he began treaqng cancer paqents by infecqng them with certain kinds of bacteria, which came to be known as Coley toxins. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

6 Types of immunotherapy Monoclonal ancbodies a) Naked mabs b) Conjugated mabs i. Radiolabelled ii. Chemolabeled iii. immunotoxin Cancer vaccines Non- specific immune therapies a) Cytokines b) interleukin 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

7 DIFFERENT MONOCLONAL ANTIBODIES METHODS

8 CANCER VACCINES Tumor cell vaccines AnCgen vaccines DendriCc cell vaccines DNA vaccines Vector- based vaccines 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 1. Februar 2015

9 ABCSG: Neoadjuvante Protokolle ABCSG 32 (Tra ±Beva und/oder NPLD) ABCSG 34 (Standard of Care ± SQmuvax) ABCSG 37 (NeoPHOEBE, ± BKM120) ABCSG 38 ( Letrozol ± GDC0032) ABCSG 40 (Letrozol ± BYL719 oder BKM120) ABCSG? (HRD+, BRCA1/2 Tumore) 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

10 L- BLP25/TecemoCde - SCmuvax TecemoQde, ist ein therapeuqsches Vakzin vom Typ MUC1, der in der Onkologie in der klinischen Phase III gegen den nichtkleinzelligen Lungenkrebs und gegen fortgeschriienen bzw inoperablen Brustkrebs erprobt wurde. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

11 L- BLP25/TecemoQde - SQmuvax Ein neues therapeuqsches Konzept mit zweifacher Wirkung, einsetzbar als therapeuqsches Vakzin vom Typ MUC 1. Künstlich hergestellt PepQd aus 25 Aminosäuren rur es im Idealfall eine Immunantwort auf MUC1- exprimierende Tumorzellen hervor. Über 90 Prozent der Mammakarzinome exprimieren MUC1. Das Protein ist in ein Liposom verkapselt und wird dadurch als Krebs- AnQgens durch das menschliche Immunsystem erkannt. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

12 L- BLP25/TecemoQde - SQmuvax 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl Februar 2015

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14 Stimuvax Wirkmechanismus

15 Product: L-BLP25, Stimuvax Protocol version: Draft 2.0 EudraCT-No: ABCSG 34 Arm A Pre-operative endocrineendokrine AI-therapy (24 Therapie weeks) mit plus Letrozol wash-in (24 Wochen R 8 consecutive weekly vaccinations 1 st maintenance 2 nd maintenance 3 rd maintenance Boost Baseline 1 week prec -3d 1 week weeks max 7 d EOS T 1 B 1 * T 2 B 2 * OP T 3 B 3 w...week(s) d...day c...cycle T...Tumor sample B...Blood sample (full blood) EOS... within 30 d after surgery * Blood and tissue samples must be collected prior EC/T infusion, B1 must be collected prior randomization (after ICON) but at the latest prior to initial Cyclophosphamide administration (V1)

16 Protocol number: ABCSG 34 Product: L-BLP25, Stimuvax Protocol version: Draft 2.0 EudraCT-No: APPENDIX 2: Study design ABCSG 34 Arm B R Chemotherapie mit acht Zyklen T+EC (in reverser Sequenz) Pre-operative chemotherapy with reverse sequence (24 weeks) plus wash-in 8 consecutive weekly vaccinations: first vacc: 1 week prior CT-start 1 st maintenance: c5w1d1 2 nd maintenance: c7w1d1 3 rd maintenance: after last CT-cycle Boost Baseline 1 week to therapy 1 week start prec -3d 1 week c1: T c2: T c3: T c4: T c5: EC c6: EC c7: EC w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 c8: EC w1 w2 w3 2-3 weeks max 7 d EOS T 1 B 1 * T 2 B 2 * R Chemotherapie mit acht Zyklen EC+T (in konventioneller Sequenz) Pre-operative chemotherapy with conventional sequence (24 weeks) plus wash-in 8 consecutive weekly vaccinations: first vacc: 1 week prior CT-start 1 st maintenance: c5w1d1 2 nd maintenance: c7w1d1 3 rd maintenance: after last CT-cycle Boost OP T 3 B 3 Baseline 6 weeks 1 week prec -3d 1 week c1: EC c2: EC c3: EC c4: EC c5: T c6: T c7: T w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 w1 w2 w3 c8: T w1 w2 w3 2-3 weeks max 7 d EOS T 1 B 1 * T 2 B 2 * w...week(s) d...day c...cycle T...Tumor sample B...Blood sample (full blood) EOS... within 30 d after surgery * Blood and tissue samples must be collected prior EC/T infusion, B1 must be collected prior randomization (after ICON) but at the latest prior to initial Cyclophosphamide administration (V1) OP T 3 B 3

17 Die spinnen, die Österreicher (Zitat Michael Gnant, 2015) Komplexes Studiendesign mit: Endokriner und chemotherapeuqscher Behandlung 2. Randomisierung im Chemo Arm Neues Chemo Regime mit 8 Zyklen in 6 Monaten ImplemenCerung eines neuen Endpunktes: Einschulung aller PathologInnen in den RCB score Inklusion translaconeller Forschung als sekundäre oder experimenteller Endpunkte in das Protokoll LogisCk und Probenversand!! Hoher Aufwand und geringe finanzielle Abgeltung

18 Begeisterung - RekruQerung ferqg Planned vs Actual Recruitment patient month

19 PaQenQnnen in ABCSG 34 Demographie 34 Chemotherapie Endokrine Therapie Total N gesamt * Alter * ER negaqv 47% 0% 36.5% * T2 70% 53% 66% * N+ 40% 18.5% 35% * G3 66.8% 3.7% 52.6% * Ki % 15.2% 41.5% *Zahlen basieren auf 356 evaluierbaren PaQenQnnen (herzlichen Dank: Sophie Frantal und ChrisQan Fesl)

20 Rückschlag für Merck DAZ Stimuvax fällt bei Studie durch Darmstadt - Merck hat bei der Forschung nach neuen Wirkstoffen erneut einen Rückschlag erlitten. Der Krebsimpfstoff Stimuvax ist bei einer Phase-III-Studie durchgefallen. Bei der klinischen Untersuchung sei der primäre Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA oder IIIB nicht erreicht worden, teilte der Chemie- und Pharmakonzern mit. Damit kann für das Produkt erst einmal keine Zulassung beantragt werden. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015

21 ABCSG 34: Blut!! Status Oktober Patienten a 3 Zeitpunkte = 1203 Proben 1018 eingefroren 997 IFNg Assays 947 erfolgreich gemessen 50 nicht auswertbar 171 HLA-A2 pos. ( 44% pos.) 393 Patienten HLA bestimmt 222 HLA-A2 neg. ( 56% neg.) Tetramer: 425 Proben gemessen 405 erfolgreich gemessen 20 nicht auswertbar 17 nicht verfügbar 465 Proben PBMCs/Zeitpunkt sind noch vorhanden Plasma/Zeitpunkt eingefroren (Aliquote zu 200µl bis zu 5x) EDTA Plasma 900 Proben CTAD Plasma 901 Proben Medical University of Vienna

22 Meilensteine!! ImplementaQon des RCB als Endpunkt! ImplemenQerung translaqoneller Forschung in das Studienprotokoll und in die ICONs: TILS, MUC- 1, Lymphozyten SubpopulaQonen, FunkQon etc. Genexpressionassay Riesen! Plasmabank eingefroren! Viele laufende Projekte, viele geplante Projekte

23 Überleben beim Melanom in Europa De Angelis R, et al. Lancet Oncol 2014;15(1): Lithuania De Angelis R, et al. Lancet Oncol 2014;15(1):23 34.

24 Adjuvante Interferon- Therapie 2014 Schedule Dose Frequency DuraCon Low Dose Intermediate Dose 3 MIU 3x weekly months InducQon 10 MIU 5x weekly 4 weeks Maintenance 10 MIU 3x weekly months High Dose 5 MIU 3x weekly 24 months InducQon 20 MIU/m 2 5x weekly 4 weeks Maintenance 10 MIU/m 2 3x weekly 11 months Short Course InducQon x1 20 MIU/m 2 5x weekly 4 weeks Intermigent InducQon x3 20 MIU/m 2 20 MIU/m 2 5x weekly for 4 weeks every 4 months

25 Die Immun-Checkpoint-Blockade Anti-PD1 Anti-CTLA-4 T cell T-cell receptor MHC PD1 PD-L2 CD28 CTLA-4 PD-L1 B7 Adapted from Sznol M, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation CRA9006

26 Fazit für Klinik und Praxis Ipilimumab verlängert das Überleben bei niedriger Remissionsrate (Wirkung bei intraund extrakraniellen Metastasen) Langzeitüberleben (3+ Jahre) ca. 22% der Stadium IV-Patienten möglich! Keine prätherapeutische Vorhersage von (lang anhaltenden) Remissionen möglich Keine Biomarker für Therapieansprechen

27 Schadendorf & Hauschild, Nature Reviews Clin Oncol 11:75 (2014)

28 Anti-PD1-Antikörper ASCO 2012: herausragende Wirkung von Nivolumab (Fa. BMS) in Phase 1-Studie bei Melanom, Nieren- und Bronchial-Ca ASCO 2013: neue Studie zu Pembrolizumab (MK-3475; Fa. MSD; vormals: Lambrolizumab ) und erste Publikation zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ASCO 2014: Updates zu allen Studien mit OS-Daten...

29 56 Overall Survival (%) 100 Phase 1 Nivolumab-Studie: Überlebensraten Died/Treated 1 year OS 63% Median OS, mo (95% CI) 64/ (12.5, 36.7) 2 year OS 48% OS Censored Pts at risk, n 3 year OS 41% Rate, % (95% CI) 6 Mo (74, 88) 1 Yr (53, 71) 2 Yr (38, 57) 3 Yr (31, 51) Patients at Risk Total Months Since Treatment Initiation Data as of Sept 2013

30 Fazit für Klinik und Praxis Pembrolizumab/Nivolumab: schnelle und gute Remissionen mit langer Dauer Gutes medianes und Langzeit- Überleben, aber Nachbeobachtungszeiten noch kurz Mit großer Wahrscheinlichkeit deutliche Überlebensverlängerung gegenüber Standards, aber OS-Ergebnisse der Phase-3-Studien noch ausstehend Pembro-FDA-Zulassung 9/14 (KEYTRUDA)

31 Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab: Überlebensraten Yr OS 85% 1 Yr OS 94% 2 Yr OS 88% 2 Yr OS 79% Survival (%) Censored 1 Yr OS 57% Nivo 0.3 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=14) Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=17) Nivo 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (n=16) Nivo 3 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=6) Concurrent Cohorts 1-3 (n=53) 2 Yr OS 50% Months 40

32 Fazit für Klinik und Praxis Extrem gute Überlebensraten, aber präliminäre Daten und relativ kleine Studie Bei Bestätigung der OS-Daten in Phase 3- Studie (ASCO/ESMO 2015?) zukünftige Abwägung von hoher Toxizität, aber auch hoher Effizienz im Individualfall Langzeitüberleben möglich? Heilung?? Wie lange therapieren? Wer soll das zahlen ( + = )???

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34 Herzlichen Dank The End 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 1. Februar 2015