MELANOM (Teil 1) Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint- Inhibition: Revolution der Melanom-Therapie?

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1 MELANOM (Teil 1) Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint- Inhibition: Revolution der Melanom-Therapie?

2 Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept 1 Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet. 2 Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen. 2 Operation Immunonkologie Strahlentherapie Chemo- & zielgerichtete Therapien 1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.

3 Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting Die drei E des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt. Elimination Tumor-Immunüberwachung Equilibrium Tumor-Ruhezustand ( Survival of the fittest ) Escape Tumor-Wachstum CD8 + T-Zelle CD4 + T-Zelle NK Zelle Treg Tumorzellen Normale Zellen Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235

4 Immune Escape-Mechanismen:Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen A. Ineffektive Tumor-Antigen- Präsentation (gp100, MART-1, verringerte MHC-Expression) VEGF APC B. Rekrutierung immunsuppressiver Zellen (regulatorische T-Zellen =Tregs, MDSCs, andere) CD8 + T- Zelle TCR MHC MDSC Treg CTLA-4 Tumorzellen PD-L1 P-DL1 PD-1 PD-1 D. T-Zell-Checkpoints TGF-β IDO IL-10 TGF-β IL-10 CD4 + T- Zelle TGF-β ARG1 inos CD8 + T- Zelle C. Sekretion von immunsuppressiven Signalen (z.b. PD-L1, TGF-β, IL-10, und indolamine 2,3- dioxygenase [IDO]) Vesely MD, et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235

5 Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort 2 Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle 1 Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen 3 T-Zell-Aktivierung und Proliferation 4 Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen 5 Zerstörung des Tumors durch T-Zellen Andersen et al, J Invest Dermatol 2006, 126: 32; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012, 11: 252; Mellman et al, Nature 2011, 480: 480; Heemskerk et al, EMBO J 2013, 32: 194; Boudreau et al, Mol Ther 2011, 19: 841; Janeway et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004.

6 Zelluläre, adaptive Immunantwort: Die T-Zelle als zentraler Mediator Co-stimulatorisches und spezifisches Signal Antigenpräsentierende Zelle T-Zellen benötigen mehrere Signale für die vollständige Aktivierung 1 MHC Klasse II TCR CD8 Co-Stimulator Die MHC TCR-Interaktion spielt dabei die zentrale Rolle, vor allem auch bei der T-Zellvermittelten Toleranz T Zelle 1 2 Aktivierte T-Zelle 1. Janeway et al, Immunobiology 2008; 2. Pardoll, Nat Rev Cancer 2012, 12: 252

7 Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle Immun-Checkpoints: APC/ Tumor T-Zelle Die Amplitude und Qualität der T- Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert. B7-2 (CD86) CD28 Aktivierung B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition PD-L1 PD-1 Inhibition PD-L2 B7-1 (CD80) Inhibition Limitieren eine dauerhafte Immunantwort MHC LAG-3 TCR Inhibition Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe CD40 CD137L OX-40L CD40L Aktivierung CD137 Aktivierung OX-40 Aktivierung APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252

8 Neues Therapeutisches Konzept: Blockade der CTLA-4- und PD-1- Checkpoint-Signalwege Lymphknoten Mikroumgebung des Tumors Dendritische Zelle MHC B7 TCR CD B7 CTLA Anti-CTLA-4 Aktivierung (Zytokine, Lyse, Proliferation, Migration zum Tumor) T-Zelle CTLA-4 Signalweg T-Zelle TCR PD-1 MHC PD-L1 Anti-PD-1/PD-L1 PD-1 PD-L2 Anti-PD-1 PD-1 Signalweg Tumorzelle CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen. PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion. Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl

9 Klinische Daten Anti-CTLA-4 Antikörper

10 Gesamtüberleben (%) Ipilimumab Zulassungsstudie Proof of Concept für die Immunonkologie MDX Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben 1, YERVOY vs gp100 (Vergleichstherapie): HR=0,66 (95% KL:0,51, 0,87), p=0,0026 b Ipilimumab Vergleichstherapie JAHRE Überlebenskurve der mit Ipilimumab behandelten Patienten: Nahezu Verdopplung der 1- und 2-Jahresüberlebensraten Nach ungefähr 2 Jahren konstanter Verlauf, sinkt nicht weiter ab (Plateaubildung): bei 22 % der Patienten langfristige Stabilisierung der Erkrankung Langzeitüberleben als neues Therapieziel a Geschätzte Gesamtüberlebensraten laut der Publikation zur Phase-III-Pivotalstudie. Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr: Ipilimumab: 46% (95% KI: 37,0, 54,1); gp100: 25% (95% KI: 18,1, 3,9); Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren: Ipilimumab: 24% (95% KI: 16,0, 31,5); gp100: 14% (95% KI: 8,0, 20,0); b Nicht für multiple Vergleiche angepasst Schadendorf et al, annual presentation at ECCO/ESMO 2013, abstract # 24LBA; 1 YERVOY Fachinformation: Stand November 2014; 2 Hodi F et al. N Engl J Med 2010; 363(8):

11 Besondere Merkmale immunonkologischer Therapien: Entwicklung des Ansprechens Mögliche Ansprechmuster unter Ipilimumab 1 Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009; 15: 7412.

12 Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären? Tumor- Immuntherapie Ansprechen gemäß WHO oder RECIST Progression Krebszelle Lymphozyt Makrophage irrc? Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen. Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116

13 Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien Chemotherapie Ziel Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer Therapie I-O Therapien Ziel Immunsystem Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems Zielgerichtete Therapien Ziel Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets wider Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien ABER NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien Andere Strategien zum NW-Management notwendig American Cancer Society. Treatment types Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at accessed November 26, 2013

14 Ipilimumab: Wirk- und Nebenwirkungsmechanismus T-Zell Aktivierung T-Zelle CTLA4 T-Zell Inhibierung T-Zelle T-Zelle T-Zell Aktivierung mit Ipilimumab APC TCR MHC CD28 B7 APC TCR MHC CD28 CTLA4 TCR B7 MHC APC B7 CTLA4 IPILIMUMAB blockiert CTLA-4 CTLA4: zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 CD28: Oberflächen-Protein TCR: T-Zell-Rezeptoren MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex (Major Histokompatibility complex) B7: Molekül zur T-Zell-Koaktivierung APC: Antigen-präsentierende Zelle O Day et al, ASCO 2010 plenary session (#4)

15 Immunvermittelte Ereignisse im Überblick Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Durchfall Bauchschmerzen Blut im Stuhl Darmperforation Peritoneale Zeichen Ileus HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: Erhöhung der Leberwerte (z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin) DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Juckreiz Rash NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche Sensorische Veränderungen Parästhesie ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Müdigkeit Kopfschmerzen Veränderungen der psychischen Verfassung Bauchschmerzen Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten Hypotonie Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests und/oder Serumchemie SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis Amylase- und/oder Lipaseerhöhung Eosinophilie, hämolytische Anämie Glomerulonephritis, Pneumonitis Multiorganversagen Thyreoiditis Sarkoidose Vitiligo Immunvermittelte Nebenwirkungen können in der Regel gut behandelt werden, wenn sie frühzeitig erkannt und dann gezielt und angemessen therapiert werden YERVOY Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711

16 Überlebenswahrscheinlichkeit Ipilimumab (anti-ctla-4) Langzeitverläufe in der Versorgungsrealität Gepoolte OS-Analyse von Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien) Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0 10,0) Ipilimumab zensiert 3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20 22) Monate Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA

17 Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie für BRAF-WT Patienten Klinische Studie Niedrige Tumorlast? Monochemotherapie Polychemotherapie nein Geringe Progression? nein ja Klinische Studie Monochemotherapie Ipilimumab BRAF positiv? C-KIT positiv? N-RAS positiv? Progress? ja Klinische Studie Ipilimumab Monochemotherapie Progress? ja Klinische Studie Polychemotherapie Best Supportive Care Die S3-Leitlinie empfiehlt für Patienten mit niedriger Tumorlast und geringer Progression den frühestmöglichen Einsatz der immunonkologischen Therapie Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms ; online unter:

18 Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie für BRAF-Mut+ Patienten BRAF positiv? C-KIT positiv? N-RAS positiv? ja Niedrige Tumorlast? Geringe Progression? nein Klinische Studie Spezifischer Inhibitor ja Klinische Studie Monochemotherapie Ipilimumab Progress? ja Klinische Studie Spezifischer Inhibitor Progress? ja Klinische Studie Polychemotherapie Best Supportive Care Die S3-Leitlinie gibt der immunonkologischen Therapie den Vorzug VOR der zielgerichteten Therapie bei Patienten mit niedriger Tumorlast und geringer Progression Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms ; online unter:

19 Klinische Daten Anti-PD-1 Antikörper

20 Overall survival (%) Overall survival (%) Overall survival (%) Die Immunonkologie: Erste Hinweise auf ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip (Phase I) Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I) NSCLC Medianes OS: 9,9 months 42% 24% 18% % Melanom Medianes OS: 17,3 months 48% 42% 32% Months since treatment initiation Months since treatment initiation % Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22 months 50% (95% CI); Pts at risk % Überleben 1 Year 2 Years 3 Years 4 Years NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) Months since treatment initiation Mel RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70) Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013;

21 6. STUDIENERGEBNISSE Pembrolizumab MK-3475 (Melanom) KEYNOTE-002: Randomisierte Phase II Studie mit Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab* bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach Anti- CTLA-4 Therapie Primary end points: PFS and OS Secondary endpoints: ORR, duration of response Prespecified exploratory endpoint: health-related quality of life (HRQoL) * FDA-Zulassung bei CTLA-4 vorbehandelten Patienten seit September 2014 Ribas et al, Oral Presentation at SMR 2014

22 6. STUDIENERGEBNISSE KEYNOTE-002: Gesamtansprechrate (ORR; RECIST v1.1, Independent Central Review) Pembrolizumab 2 Q3W, n=180 Pembrolizumab 10 Q3W, n=181 Chemotherapy n=179 Best overall response Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable 2% 19% 18% 47% 14% a 3% 23% 17% 48% 10% 0% 4% 18% 62% 15% ORR 21% (15%-28%) 25% (19%-32%) 4% (2%-9%) Duration of response, wk Median Range NR 6+ to 50+ NR 5+ to to 41 Ongoing responses 92% 87% 63% Overall survival data are immature and pending final analysis a Includes 1 patient each with no disease and no assessment Analysis cut-off date: May 12, 2014 Ribas et al, Oral Presentation at SMR 2014

23 CA : Studiendesign einer randomisierten Phase III Studie mit dem Nivolumab* (Anti-PD1) versus Investigator s Choice Chemotherapy (ICC) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach Anti-CTLA-4 Therapie Eligible patients with advanced melanoma (n=405) 2:1 R Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W Open Label Investigator s choice of chemotherapy (ICC): Dacarbazine 1000 mg/m 2 Q3W OR Carboplatin AUC 6 IV and paclitaxel 175 mg/m 2 Q3W Treat until Progression OR Unacceptable toxicity Patients receiving nivolumab may be treated beyond initial progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug Stratified by: PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate (positive: 5% tumor cell surface staining cutoff by immunohistochemistry) BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutant Best overall response (BOR) to prior ipilimumab: Clinical benefit (BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD) * FDA-Zulassung bei CTLA-4 vorbehandelten Patienten seit Dez AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial response; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease. Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014

24 CA : Co-primärer Endpunkt: ORR Treatment N CR+PR, n Central review b Nivolumab ICC 47 5 ORR a, % (95% CI) 32 (24 41) 11 (4 23) Best Overall Response a, % CR PR SD PD UNK Co-primary objectives To estimate ORR in the first 120 nivolumab-treated patients with 6 months of follow-up (planned interim analysis) To compare OS of nivolumab to ICC (a PFS and OS analysis had not taken place at the time of this ORR analysis) a Confirmed response; b Independent radiology review committee based on RECIST 1.1. Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014

25 CA : Therapiebezogene unerwünschte Ereignisse Nivolumab (n=268) a ICC (n=102) a Serious drug-related AE, n (%) Any grade 17 (6) 10 (10) Grade (5) 9 (9) Drug-related AE, n (%) Any grade 181 (68) 81 (79) Grade (9) 32 (31) Drug-related AE leading to discontinuation, n (%) 6 (2) 8 (8) There were no deaths related to any study drug toxicity Majority of all grade drug-related immune-mediated Aes were low grade, resolved and were manageable using recommended treatment algorithms a Safety analysis included all treated patients. Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014

26 Best Reduction from Baseline in Target Lesion (%) CA : Maximale Reduktion der Tumor-Zielläsionen vom Ausgangswert (Central Review, RECIST 1.1) Nivolumab ICC Confirmed responders Confirmed responders Inflection (break) point is 61% for nivolumab; 36% for ICC Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014

27 CA : Conclusio In patients with advanced melanoma who have progressed despite prior ipilimumab, and BRAF inhibitors if BRAF mutated, nivolumab monotherapy demonstrated superior efficacy to ICC Objective response rate of 32% with nivolumab compared to 11% with ICC Majority (95%) of responses were ongoing in patients who received nivolumab; median DOR not reached Responses were observed regardless of pre-treatment PD-L1 expression status, BRAF mutation status, and prior ipilimumab benefit, and in patients with poor prognostic factors Grade 3-4 treatment-related AEs were reported in 31% of ICC patients compared with 9% of nivolumab patients The majority of nivolumab treatment-related AEs were low grade and manageable using recommended treatment algorithms Co-primary endpoint OS data are pending at this time Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014 D Angelo et al, Oral Presentation at SMR 2014

28 CA : Studiendesign einer randomisierten Phase III Studie mit Nivolumab versus Dacarbazin bei behandlungs-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Eligible patients with unresectable stage III or IV melanoma (n=418) BRAF wild-type Treatment-naïve Stratified by: PD-L1 status M-stage Double-blind 1:1 R Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + Placebo IV Q3W n=210 (206 treated) Placebo IV Q2W + Dacarbazine 1000 mg/m 2 IV Q3W n=208 (205 treated) Treat until progression* OR unacceptable toxicity Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS ORR PD-L1 correlates PD-L1 positive: 5% tumor cell surface staining. *Patients may be treated beyond initial RECIST v1.1-defined progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug. Long et al, Oral Presentation at SMR 2014

29 Nivolumab (Melanom, NSCLC, RCC) Patients Surviving (%) CA : Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben yr OS 73% Nivolumab (n=210) yr OS 42% Patients at Risk Nivolumab Dacarbazine HR 0.42 (99.79% CI, ; P < ) (Boundary for statistical significance ) Patients who died, n/n Median OS mo (95% CI) Nivolumab 50/210 NR Dacarbazine 96/208 10,8 (9,3 12,1) Months Dacarbazine (n=208) 0 0 NR=not reached. Based on 5 August 2014 database lock Follow-up since randomization: months Long et al, Oral Presentation at SMR 2014

30 Dacarbazine (29/208) Nivolumab (Melanom) Patients (no. of responders/no. randomized) Nivolumab (84/210) CA : Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens Ein Großteil der Patienten zeigte bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (roter Punkt) Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil) Nivolumab Dacarbazine Time to response, median (range), mo 2,1 (1,6 7,6) 2,1 (1,8 3,6) Duration of response, median (range), mo NR 6,0 (3,0 NR) Ongoing response among responders* 72/84 (86%) 15/29 (52%) On treatment Off treatment First response Ongoing response Death Time (Week) *At the time of the last follow-up; NR=Not reached Long et al, Oral Presentation at SMR 2014

31 CA : Überblick über die Nebenwirkungen Nivolumab (n=206) Dacarbazine (n=205) Patients reporting, n (%) Any Grade Grade 3 4 Any Grade Grade 3 4 Drug-related AE 153 (74) 24 (12) 155 (76) 36 (18) Serious drug-related AE 19 (9) 12 (6) 18 (9) 12 (6) Drug-related AE leading to discontinuation 5 (2) 4 (2) 7 (3) 5 (2) There were no deaths related to study drug toxicity in either arm Majority of all grade drug-related immune-mediated AEs resolved and were manageable using recommended guidelines Long et al, Oral Presentation at SMR 2014

32 CA : Conclusio In treatment-naïve, BRAF wild-type patients with metastatic melanoma, nivolumab led to significant improvements over dacarbazine in Overall survival Progression-free survival Objective response rates The survival benefit of nivolumab vs dacarbazine was observed irrespective of tumor PD-L1 status, and across all pre-defined subgroups Safety profile of nivolumab was acceptable, manageable, and consistent with previous reports 1-4 Nivolumab represents a potential new standard of care for patients with BRAF wild-type advanced melanoma PD-L1 positive: 5% tumor cell surface staining 1Topalian et al. N Engl J Med 2012; 2Topalian et al. J Clin Oncol 2014; 3McDermott et al. ESMO 2014; 4Weber et al. ESMO 2014; Long et al, Oral Presentation at SMR 2014

33 Anteil Überlebender Das Potential der I-O: Langzeitüberleben Immunonkologische Therapie in Kombination Langzeitüberleben Langzeitüberleben Immunonkologische Monotherapie Kontrolle Chemotherapie/TKI Zeit seit Behandlungsbeginn Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41.

34 Stand: April 2015 Bitte beachten Sie, dass sehr bald neue Daten und Updates der hier vorgestellten Studien folgen!