Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung der Myelofibrose
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- Karin Bruhn
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1 Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung der Myelofibrose Johannes Wesling Klinikum Minden Martin Griesshammer Klinik für Hämatolgie, Onkologie Hämostaseologie und Palliativmedizin DGHO Hamburg
2 Wirksame JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher Targetspezifität und Wirksamkeit JAK-Inhibitor Adressiertes Target Ansprechen auf Milz MF Symptome Anämie Phase III Studien Ruxolitinib JAK1, JAK SAR (Fedratinib) JAK2 > JAK1 FLT CYT 387 (Momelotinib) JAK1,2,3, TYK2, JNK1, CDK Pacritinib (SB1518) JAK2, TYK2, FLT3 ++ +(+) - - Andere JAK-Inhibitoren: LY , BMS
3 Zulassung Ruxolitinib (Jakavi R ) 08/2012 Zulassung für: Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose mit Splenomegalie- oder Krankheits-assoziierten Symptomen.
4 Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT-I Medianes Follow-up: 149 Wochen 154 Placebo (PBO) Probanden, 111 wechselten in RUX Gruppe 155 RUX Patienten, 77 noch auf RUX Milzvolumenreduktion bei RUX Probanden: -31,6% nach 24 Wochen -34,1% nach 144 Wochen 59% der 155 RUX Pat. erreichten 35% Reduktion während Studie R. Mesa et al. ASH 2013, #396
5 Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I R. Mesa et al. ASH 2013, #396
6 Wahrscheinlichkeit Gesamtüberleben unter Ruxolitinib vs. Placebo oder BAT 1,0 COMFORT-I 1 Ruxolitinib 1,0 COMFORT-II 2 Ruxolitinib 0,8 0,6 Placebo * 0,8 0,6 ** BAT 0,4 0,4 0,2 HR=0,69 (95% KI: 0,46-1,03); p=0, Wochen Mediane Nach- Beobachtung: 149 Wochen Patienten unter Risiko, n RUX: PBO: ,2 0,0 HR=0,58 (95% KI: 0,36-0,93); p=0, Jahre Mediane Nach- Beobachtung: 3,5 Jahre RUX: BAT: * Bis Woche 80 haben alle ursprünglich auf Placebo randomisierten Patienten zu Ruxolitinib gewechselt oder die Behandlung abgebrochen. ** 62% der Patienten, die ursprünglich im BAT-Arm randomisiert waren, wechselten nach durchschnittlich 66 Wochen in den Ruxolitinib-Arm über. 1. Verstovsek S et al.: Blood 2013; 122: #396; 2. Harrison C et al.: EHA 2014, Mailand, Italien, Abstr. P403. BAT = beste verfügbare Therapie
7 Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I Nach 149 Wochen: Hazard ratio für das Gesamtüberleben begünstigt immer noch RUX Patienten vs. PBO Patienten Mortalität für Placebo (PBO) Patienten sank, nachdem sie in RUX Gruppe gewechselt haben Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden auch in der Langzeittherapie aufrechterhalten Inzidenz für neue Grad 3 oder 4 Anämie und/oder Thrombozytopenie sinkt mit der RUX Langzeittherapie. R. Mesa et al. ASH 2013, #396
8 8 H.M. Kvasnicka et al. EHA2013 und ASCO 2013 F Baseline biopsy Grade-3 24 mo post Rux Grade-2 48 mo post Rux Grade-0
9 Veränderung der Knochenmarkfibrose unter Ruxolitinib vs. BAT Verbesserung oder Stabilisierung Verschlechterung a OR (95 % CI) 2,63 (1,20-5,73) 9,40 (3,18-27,79) 15,39 (2,79-79,67) b 0,38 (0,17-0,84) 0,11 (0,04-0,32) 0,07 (0,01-0,34) b Ruxolitinib BAT Kvasnicka HM et al.: Blood 2013; 122:4055.
10 Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib in einer offenen, multizentrischen Expanded-Access-Studie mit 520 Patienten mit Myelofibrose Assessing the Safety and Efficacy of Ruxolitinib in an Open-Label, Multicenter, Expanded-Access Study in 520 Patients With Myelofibrosis Al-Ali HK, Le Coutre P, Schlag R, Griesshammer M, Tavares R, Martino B, Vannucchi AM, Giraldo Castellano P, Foltz L, Raanani P, Tannir B, Perez Ronco J, Ghosh J, Gupta V Vorgestellt beim 19. Kongress der EHA, , Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
11 Studiendesign Einarmige, offene Expanded-Access-Studie Patienten PMF, PPV- oder PET- MF Hoch- oder Int-2-Risiko oder Int-1-Risiko a mit tastbarer Milz ( 5 cm) Therapie mit Ruxolitinib basierend auf der Thrombozytenzahl: 50 bis < /l 5 mg 2 x tgl. a 100 bis /l 15 mg 2 x tgl. > /l 20 mg 2 x tgl. Follow-up über 24 Monate oder bis Medikament kommerziell verfügbar ist a Amendment zum ursprünglichen Protokoll 11 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
12 Studiendesign Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib, beurteilt anhand der Häufigkeit, Dauer und Schwere unerwünschter Ereignisse Zusätzliche Endpunkte umfassen: Anteil der Patienten mit >50% Reduktion der tastbaren Milzlänge, patientenberichtete Endpunkte progressionsfreies, leukämiefreies und Gesamtüberleben Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
13 Charakteristika zu Studienbeginn n = 520 Alter, Median (Range), Jahre 68,0 (32,0 88,0) 65 Jahre, n (%) 329 (63,3) Männer, n (%) 268 (51,5) Zeit seit Erstdiagnose, Median (Range) Monate 45,6 (0,2 433,1) Hohes und Intermediate-2-Risiko nach IPSS, % 100% Myelofibrose-Subtyp, n (%) PMF 313 (60,2) PPV-MF 122 (23,5) PET-MF 84 (16,2) Hämoglobinspiegel, Median (Range), g/l a 105,0 (44 174,0) Thrombozytenzahl, Median (Range), 10 9 /l a 248,0 (75,0 1670,0) < /l, n (%) 6 (1,2) 100 bis < /l, n (%) 191 (36,7) /l, n (%) 320 (61,5) Periphere Blasten 1%, n (%) 199 (38,3) Tastbare Milzlänge, Median (Range), cm 13,5 (1,0 43,0) a n = 517. Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
14 Mittlere Tagesdosis, mg Ruxolitinib-Dosis Mittlere Tagesdosis nach Höhe der Startdosis a 15 mg 2 x tgl. (n = 177) 20 mg 2 x tgl. (n = 328) Mediane Exposition, 11 Monate (Range, 0,03 17,6 Monate) Monate Mediane Tagesdosis 36,8 mg/tag (12,6 49,3 mg/tag) bei Startdosis von 20 mg 2 x tgl. Rux und 24,0 mg/tag (10,7 46,2 mg/tag) bei Startdosis von 15 mg 2 x tgl. Ruxolitinib. Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
15 Nicht hämatologische UE, unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation ( 5% der Pat.) Alle Patienten (n = 520) Bevorzugte Bezeichnung Alle Grade, n (%) Grade 3/4, n (%) Diarrhoe 95 (18,3) 8 (1,5) Fatigue 86 (16,5) 3 (0,6) Fieber 54 (10,4) 8 (1,5) Peripheres Ödem 52 (10,0) 3 (0,6) Asthenie 49 (9,4) 1 (0,2) Kopfschmerz 49 (9,4) 1 (0,2) Übelkeit 48 (9,2) 1 (0,2) Nasopharyngitis 46 (8,9) 0 Dyspnoe 46 (8,9) 9 (1,7) Husten 41 (7,9) 1 (0,2) Pruritus 40 (7,7) 0 Abdomineller Schmerz 38 (7,3) 6 (1,2) Epistaxis 38 (7,3) 5 (1,0) Muskelspasmen 35 (6,7) 0 Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2) Gliederschmerz 34 (6,5) 5 (1,0) Obstipation 32 (6,2) 1 (0,2) Gelenkschmerz 32 (6,2) 6 (1,2) Schwindel 32 (6,2) 2 (0,4) Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7) Erbrechen 27 (5,2) 0 Rückenschmerz 26 (5,0) 2 (0,4) Hautausschlag 26 (5,0) 0 Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB UE, unerwünschtes Ereignis 15
16 Infektionen (in 1% der Patienten) Alle Patienten (n = 520) Bevorzugte Bezeichnung Alle Grade Patienten, n (%) Grade 3/4 Patienten, n (%) Nasopharyngitis 46 (8,9) 0 Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2) Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7) Bronchitis 25 (4,8) 1 (0,2) Infekt der oberen Atemwege 16 (3,1) 0 Influenza 15 (2,9) 1 (0,2) Herpes zoster 14 (2,7) 0 Zystitis 12 (2,3) 2 (0,4) Herpes simplex oralis 10 (1,9) 0 Atemwegsinfektion 10 (1,9) 2 (0,4) Gastroenteritis 9 (1,7) 4 (0,8) Rhinitis 5 (1,0) 0 Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE Infektionen waren vor allem Grad 1/2 und führten bei 8 Patienten (1,5%) zu einem Absetzen der Studienmedikation. In einem Fall wurde über Tuberkulose und in einem Fall über Hepatitis E berichtet. UE, unerwünschtes Ereignis Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
17 Hämatologische UE, unabhängig vom Zusammenhang mit der Studienmedikation ( 5%) n = 520 Bevorzugte Bezeichnung Alle Grade n (%) Grade 3/4 n (%) Anämie 285 (54,8) 169 (32,5) Thrombozytopenie 222 (42,7) 56 (10,8) Neutropenie 29 (5,6) 18 (3,5) Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE Vor Studienbeginn hatten 35% der Patienten Transfusionen erhalten. Anämie führte bei 1,9%, Thrombozytopenie bei 1,4% und Neutropenie bei 0,2% der Patienten zum Therapieabbruch. UE, unerwünschtes Ereignis Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
18 Mittl. Hämoglobinwert, g/l Mittl. Thrombozytenzahl, 10 9 /l Verlauf der Hämoglobinwerte und Thrombozytenzahlen Hämoglobinwerte, g/l Thrombozytenzahl, 10 9 /l Woche n = Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
19 Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse bei 12,1% Hauptgrund für Therapieabbruch. Rate nicht hämatologischer UE Grad 3 war insgesamt niedrig - ( 2% jedes UE mit Ausnahme der Pneumonie mit 3,7%). Verträglichkeit von Ruxolitinib in JUMP mit COMFORT-Studien vergleichbar. 1,2. UE, unerwünschtes Ereignis Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9): ; 2. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):
20 Bestes Ansprechen der Milz gegenüber Ausgangswert, % Veränderunng Beste Veränderung der tastbaren Milzlänge (%) gegenüber dem Ausgangswert zu beliebigem Zeitpunkt bis Woche n = 483 Mittelwert = 60,78 Median = 60,00 Minimum = 100,0 Maximum = 133, * Patient 69% (333/520) hatten eine Reduktion gegenüber ihrem Ausgangswert um 50%. Bei 31% der Patienten (160/520) war die Milz nicht mehr tastbar. *Hinweis: Eine Veränderung um -100% ist als nicht tastbar definiert. Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB
21 Verbesserun g Endpunkte zur Lebensqualität: FACT-Lymphoma-Gesamtskala n = 448 n = 419 n = 383 n = 171 Mittl. Scores Woche 4 Woche 12 Woche 24 Woche 48 Baseline = 114,8 126,3 126,6 125,8 124,1 Skala = 0 (am schlechtesten) bis 168 (am besten) FACT, Functional Assessment of Cancer Therapy; Bereich der Werte für eine minimal bedeutsame Differenz (minimally important difference) = 6,5 11,2 Punkte. 1 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142; 1. Carter GC, et al. Blood. 2008;112:828 [Abstract 2376]. 21
22 Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung der Myelofibrose Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden auch in der Langzeittherapie aufrechterhalten Gesamtüberleben begünstigt immer noch RUX Patienten Anämie und T penie häufigsten UE; diese führten jedoch nur bei 10 (1,9%) bzw. 7 (1,4%) Patienten zu einem Therapieabbruch Infektionsraten erhöht, aber meist Grad 1/2
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