(C) Hypercalcämie. (R) Niereninsuffizienz. (A) Unklare Anämie (meist normochrom, normozytär) (B) Knochenschmerzen (Osteopenie, pathologische
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- Nikolas Hoch
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1 Steckbrief Paraprotein 2. Pilatus-Symposium 9. November 2017 Diagnostik von Paraproteinämien Dr. Kornelius Arn, Oberarzt m.b.f. Abteilung Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor, Luzern Abnormes Immunglobulin oder Teil eines Immunglobulins (z.b. Leichtketten), nachgewiesen im Blut oder Urin Produziert von einer klonalen Population Plasmazellen (bzw. B-Zellen) Nicht immer Malignom-assoziiert Häufig Alter > 50 Jahre: 3.2% Alter > 70 Jahre: 5.3% DD Paraproteinämische Erkrankungen Pre-maligne MGUS Maligne Solitäres Plasmacytom Multiples Myelom Plasmazell-Leukämie AL-Amyloidose Morbus Waldenström Andere niedrig-maligne B-Zell- Lymphome (CLL, etc. ) POEMS Syndrome Nicht-maligne Autoimmunerkrankungen SLE, RA Hashimoto s Thyroiditis Hauterkrankungen Pyoderma gangrenosum Lebererkrankungen Zirrhose, Hepatitis Infektionskrankheiten Antikörpertherapien (monoklonale Antikörper) Wann suchen? (1) (C) Hypercalcämie (R) Niereninsuffizienz CRAB (A) Unklare Anämie (meist normochrom, normozytär) (B) Knochenschmerzen (Osteopenie, pathologische Frakturen, lytische Läsionen) Symptomatische Erkrankung! Wann suchen? (2) Polyneuropathie Immunzytopenien (ITP, AIHA) Kälteagglutinine (häufiger bei IgM) Rekurrente bakterielle Infektionen, Zooster Kryoglobuline Nephrotisches Syndrom Unklare Herzinsuffizienz Unklare Malabsorption AL-Amyloidose? Wie suchen? Serum Proteinelektrophorese (SPEP) Urin Proteinelektrophorese (UPEP) Immunofixation (IFE) im Serum oder Urin Freelite (freie Leichtketten im Serum) Hevylite Quantitative Immunoglobuline Lymphadenopathie / Lymphozytose Lymphom? 1
2 Proteinelektrophorese Serum (SPEP) quantitativ guter Test um M-Protein zu quantifizieren SPEP Befundekonstellationen Urin (UPEP) quantitativ benötigt 24-h-Urinsammlung IgA-Paraprotein in beta-fraktion Auftrennung der Proteine anhand Grösse und Ladung IgM-Paraprotein in gamma-fraktion Immunfixation qualitativ Identifiziert klonale Bande der schweren Kette (IgG, IgA, IgM ) Leichtkette (kappa, lambda) Sensitiver als Proteinelektrophorese normal IgG lambda Freelite : freie Leichtketten im Serum Detektiert nur exponiertes Epitop der freien, nicht gebundene Leichtketten Quantitative Messung Einsatz: Diagnose: zur Unterstützung der Diagnose einer Monoklonalen Gammopathie Prognose: Vorhersage des Outcomes Therapie- und Verlaufskontrolle: Beurteilung des Ansprechens auf eine Behandlung Freelite : freie Leichtketten im Serum Hevylite Patienten mit Nierenfunktionsstörung weisen erhöhte FLC- Konzentrationen im Serum auf hier empfiehlt sich erweiterter Referenzbereich für die κ/λ-flc-ratio von 0,37 3,1 Einsatz Exakte Quantifizierung v.a. bei IgA-Paraprotein niedrige Paraproteinkonzentration (<10 g/l) 2
3 Immunglobuline, quantitativ Quantitative Bestimmung der einzelnen Immunglobulin-Klassen IgG IgA IgM ev. IgD, IgE Kann nicht unterscheiden zwischen monoklonalen (Paraprotein) und polyklonalen Immunglobulinen zeigt Vermehrung der betroffenen Immunglobulinklasse, oft Verminderung der nicht betroffenen Immunglobuline Braucht es alles? Mayo Clinic N = 1877 Einzeltest: detektiert % der monoklonalen Gammopathien Komplettes Panel (SPEP, IFE, FLC, U-IFE, UPEP): 98.6% SPEP und FLC: 94.3% SPEP, IFE und FLC: 97.4% * empfohlenes Screening * die verpassten Fälle sind überwiegend low-risk MGUS Was findet man? Isotyp des M-Proteins IgG...69% IgM...17% IgA...11% biklonal... 3% Quantität des M-Proteins <10.0 g/l...63% g/l % g/l % >20 g/l...4.5% IMWG-Kriterien (Krankheitsstadien) Kyle et al. Br J Haematol, 139, Revidierte IMWG-Kriterien (2014) MGUS Prognostic Score (Mayo Clinic) Paraprotein >15 g/l Nicht-IgG MGUS Abnormale sflc Ratio # Faktoren 20 y 0 5% 1 21% 2 37% 3 58% N= 1,148; hazard ratio 2.6 Rajkumar SV et al. Lancet Oncol. 2014;15(12) Rajkumar et al. Blood
4 Niedrig-Risiko MGUS Etwa 40% der MGUS Charakterisiert durch 1. IgG Typ 2. M-Protein <15g/L 3. normale sflc Ratio Keine weitergehende Abklärung (sofern keine Hineise für Organmanifestationen) Follow-Up: einmalig nach 6 Monaten (CBC, SPEP, sflc, Ca, Kreatinin) dann alle 2-3 Jahre oder nur wenn symptomatisch Intermediate-/Hoch-Risiko MGUS Initiales Workup empfohlen Knochenmarkpunktion Flowzytometrie mit Zytogenetik/FISH (in Reserve) Bildgebung Osteoscan oder Ganzkörper-MRI, v.a. bei high-risk MGUS empfohlen DD Amyloidose: probnp, Troponin, ev. Bauchfett- Biopsie oder Biopsie betroffener Organe Follow-up: SPEP, sflc, CBC, Ca, Kreatinin, q3-6m im ersten Jahr, dann q6-12m Klinischer Verlauf MGUS Smoldering Myeloma MGUS MGUS 10% 3% 1% Progression pro Jahr Retrospecitive from N Engl J Med 2007;356: SMM Risikofaktoren Myelom wenn es brennt! SMM Verteilung MM (BMPC >60%, FLC- Ratio >100, >1 lesions on MRI) Vortrag von Dr. Thilo Zander HR-SMM 25% / year LR-SMM 5% / year Blood, 2014;125(20), Follow-up alle 2-3 Monate, bei stabilem Verlauf auf z.b. 6 Monate erhöhen 4
5 Take Home Message 1. Initiale Diagnostik: SPEP, IFE, sflc 2. Bei Befund monoklonale Gammopathie (MGUS?): Risikostratifizierung WeitereAbklärung abhängig ob LR vs. INT/HR Follow-up abhängig ob LR vs. INT/HR 3. Smoldering Myeloma Engmaschiger Follow-up v.a. in den ersten 5 Jahren Bildgebung mittels MRI (DD: aktives Myelom) 4. Vergessen Sie die Amyloidose nicht! Fragen 5
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