Übersicht Dysproteinämie / Gammopathie: DD, Abklärung und Monitoring

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1 Universitätsklinik für Allgemeine Innere Medizin, Inselspital Diagnostisch-Therapeutisches Seminar Dysproteinämie / Gammopathie: DD, Abklärung und Monitoring Do, Ma Solenthaler Co-Leiter Bereich Morphologie, Universitätsklinik für Hämatologie / Hämatologisches Zentrallabor, Inselspital Bern Übersicht Labormethoden: altes und neues Einteilung / Definitionen Plasmazell- Erkrankungen WHO 2008 Abklärungsalgoritmus / Follow-up bei monoklonaler Gammopathie / Plasmazell-Neoplasien 1-Antitrypsin Serumproteinelektrophorese (SPE) Prinzip Etinktions-Kurve ~ optische Dichte: Cholesterin Transferrin + 2-Makroglobulin Haptoglobin Qualitativ: Pattern Abweichungen der Kurven Etragradient: nicht-schmalbasiger, abweichender Gradient > 2g/L M-Gradient: schmalbasiger Gradient bedingt durch ein Paraprotein Quantitativ: absolute Werte Gesamtproteinmenge (g/l) muss bekannt sein Serumproteinelektrophorese (SPE) Indikationen DD Plasmazell-Neoplasie Neu aufgetretene Anämie mit Nierenversagen od. Niereninsufizienz u. Knochenschmerzen Rückenschmerzen Niereninsuffizienz u. Hyperproteinämie Hypercalcämie Geldrollen im Blutausstrich, BSR, Plasmaviskosität Pathologische Fraktur od. Osteolyse (konventionelles R) Bence-Jones Proteinurie DD NHL (M.Waldenström) od. diagnostiziertes NHL Work-up Lebererkrankung Periphere Neuropathie unklarer Genese Rezidivierende (bakterielle) Infekte unklarer Genese L.Thomas, Kap. 18.3, Serumprotein-Elektrophorese; Vavricka et al., Digestion, 2009 (modifiziert) O Connell et al., American Family Physician, 2005; Vavricka et al., Digestion, 2009 (modifiziert) Dysproteinämie = e u./od. qualitative Veränderung von Serumproteinen Kombinierte Veränderungen von Fraktionen/Banden in der SEP: Albumin i.d.r. Dysproteinämie = e u./od. qualitative Veränderung von Serumproteinen Isolierte Veränderungen von Fraktionen/Banden in der SEP: Albumin i.d.r. normal (=) Akute Entzündung ( ) Chron. Entzündung / Hepatopathie Nephrotisches Syndrom M-Gradient (Paraproteinämie) Hypogammaglobulinämie 1-Antitrypsin- Mangel Alb =/, 1, 2, =, = Alb, 1=, 2=, =, ( ) Chron. aktive Entzündung / Neoplasie Leberinsuffizienz Alb, 1 =, 2,, = / Alb =, 1=, 2=, neoplastische Plasmazelldyskrasie B-NHL =, (schmalbasig) Alb =, 1=, 2=, =, CLL Leichtkettenmyelom Medikamentös (Chemotherapie, Steroide) Solide Tumoren Agammaglobulinämie Alb =, 1, 2=, =, = Alb, 1, 2, =, Alb, 1, 2, =, & qualitativ Vavricka et al., Digestion, 2009 (modifiziert) Vavricka et al., Digestion, 2009 (modifiziert) 1

2 Abklärung eines M-Gradienten Gammopathie ( -Globuline ) 31 TP SPE + Densitometrie Immunfiation polyklonal monoklonal (isoliert) - 50% Plasmazell-Neoplasien - 37% B-NHL (inkl. CLL) 5% 13% Chron. Infektionen 6% selten* Systemische Autoimmun-E. 22% selten* Solide Tumoren 3% selten* 2.5 TP 44 % Protein total: 82 g/l 150 TP M-Gradient: 36 g/l Paraproteinämie IgG Typ : 36 g/l (densitometrisch) (BSR 1 TP ) Andere hämatologische E. selten selten* (z.b.itp) Anderes (inkl. Medikamente) selten selten* Hepatopathien 61% - Dermatosen - selten* monoklonal maligne polyklonal benigne *= assoziiertes Definitionen nach WHO 2008 M-Protein < 30g/L Klonale PZ im KM < 10% u. geringradige PZ-Infiltration in KMB Osteolysen PZ-bedingte Organ- Pathologie Evidenz für B-NHL PZ-bedingte Organ-Pathologie (engl.: CRAB): Hypercalzämie Niereninsuffizienz Anämie Knochenläsionen (bone lesions) Multiples Myelom Symptomatisches Plasmazell- Myelom M-Protein in Serum od. Urin Klonale PZ im KM od. Plasmozytom PZ-bedingte Organ-Pathologie Asymptomatisches ( smouldering ) Myelom M-Protein > 30g/L u./od. Klonale PZ im KM 10% PZ-bedingte Organ- Pathologie Plasmazell- Neoplasie (PZN) Monoklonale Gammopathie neoplastisch (B-)NHL Konnektivitis Vasculitis Arthritis nicht-neoplastisch Dermatose Chronischer viraler Infekt Kryoglobulinämie Typ II Potentiell symptomatische Paraproteine: (Vasculitis) Niereninsuffizienz (nur PZN) Kryoglobulinämie Typ I Hyperviskositäts-Syndrom (nicht ) (Hyperviskosität, Vasculitis) AL-Amyloidose (nicht, B-NHL) Periphere Neuropathie (, AL-Amyloidose, POEMS) Monoklonale Auto-Ak: Kälteagglutinine (Kälteagglutininkrankheit) Erworbener vwf-mangel C1-Esterase Inhibitormangel (erworbenes Angioödem) etc. Notfall-Therapie: Hyperviskositätssyndrom Häufigkeitsverteilung klinischer Diagnosen bei monoklonaler Gammopathie (Mayo Clinic 1992) Kopfschmerzen, Visusstörungen, Somnolenz bis Koma, Purpura, Ischämie der Etremitäten Paraproteinaggregate (IgM, IgG 3, IgA) Plasmapherese tägl. bis Plasmaviskosität < 4 cp 22% Plasmapherese I.d.R. nur in Kombination mit zytoreduktiver Therapie sinnvoll Blade J, Kyle RA, Myeloma Biology ans Management, Oford University Press,

3 Monoklonale Gammopathie (bis 30 g/l) DD, smouldering Myeloma, primäre Amyloidose, solitäres Plasmozytom, systemische Leichtkettendepositionskrankheit, M.Waldenström, CLL/NHL Selten (0.4%) spontanes Verschwinden bzw. transient (z.b. nach Transplantationen) : Evolution abhängig vom Ig-Typ: IgA & IgG > KM: v.a. Plasmazell-Neoplasien IgM > KM ± Lk ± Milz: NHL, M.Waldenström, CLL, Amyloidose Ca. 11% gehen in ein MM (mediane Zeit bis Dg = 10 Jahre) über, 4-5% in ein NHL / MW / CLL und 8% in eine AL-Amyloidose Phase 1 Phase 2 Abklärung bei monoklonaler Gammopathie im Serum Klinik Labor Zusätzlich (bzw. unabhängig davon) Starke Rückenschmerzen AP für rheumatolog. System-E. AP für periphere Neuropathie PZ im KM < 10% u. keine Ly.- zyten Infiltration: DD, Amyloidose, solitäres Plasmoz. Kreat., Harnstoff, Harnsre., UST & Urinprotein-El. + Immunfi., (ion.) Ca, ASAT, ALAT, alk. Ph'tase, aptt, CRP, LDH BB-Diff. & KM-Punktion (Aspirat und Biopsie) ANA, RF : Follow-up V.a. Amyloidose: Biopsie subkutanes Fettgewebe Anti-HCV (Leberparam. ) Anti-HIV (Lymphoz. ) Quantifizierung Urin-IgL FACS (je nach Morphologie) M-Protein > 30 g/l: Serumviskosität Non-M-Protein Ig im Serum 2-Mikroglobulin CG/FISH aus KM (sonst asservieren) konv. Skelett-R, falls neg.: MRI WS-MRI (RM-Kompression?) gemäss Rheumatologie gemäss Neurologie M-Protein = IgM: CT Thora/Abdomen: Ausschluss Lymphome / Hepato-Splenomegalie V.a. solitäres Plasmoz.: MRI Klonale PZ im KM > 10% analog M-Protein > 30g/L B-NHL/CLL in Blut u./od. KM gem. Hämato-/Onkologie Suche eines M-Gradienten: im Serum? Urin? Beidem? Isolierter M-Gradient im Urin Proteinelektrophorese und Immunfiation in Serum & Urin SPE UPE Leichtketten-Myelom Idiopathische Bence-Jones Proteinurie (Leichtketten-) nur IgL (Bence-Jones-Protein) Intaktes IgG und IgL TP McKenna et al., Plasma cell neoplasms, WHO Classification, 4 th ed., 2008 Eine normale Serumproteinelektrophorese / IF schliesst eine klonale Plasmazelldyskrasie nicht aus Einteilung Plasmazell-Neoplasien (WHO 2008) SPE/UPE: Plasmazell Myelom (Multiples Myelom) Varianten: Asymptomatisches (smouldering) myeloma Nicht-sekretorischs Myelom Ø Ig nwb.: 100% Plasmazell-Leukämie Plasmozytom Solitäres Plasmozytom des Knochens Ø Ig nwb.: 50% Etraossäres (etramedulläres) Plasmozytom Ø Ig nwb.: % Immunglobulin Depositionskrankheit Primäre Amyoloidose (AL) Ø Ig nwb.: 5-20% System. Leicht- und Schwerketten-D.-Krankheit Osteosklerotisches Myelom (POEMS Syndrom) Freie Leichtketten (FLK) Physiologie: Synthese: 40% mehr leichte als schwere Ketten Form: Monomere Dimere Plasmazellen: Verhältnis / 2:1 Elimination: 2-4 h 3-6 h Halbwertszeit IgG 21 Tage FLK bei Nierenversagen 2-3 Tage Intakte Ig: IgL (FLK): 3

4 Freie Leichtketten: höhere Sensitivität Freie Leichtketten und Niere FLK im Serum: FLK-Referenzwerte im Serum (Freelite ): Kappa (95% Range) Lambda (95% Range) mg/l mg/l / -Ratio (100% Range) Sensitivität Monoklonalität: SPE g/l g/l IF g/l g/l FLK g/l g/l Pathologische FLK im Serum: Symptomatisches Myelom 95 97% Nichtsekretorisches Myelom 68% Leichtkettenmyelom 100% Asymptomatisches Myelom 88-90% NSM = Nicht sekretorisches multiples Myelom 2 60 TP 33-44% Amyloidose % FLK im Urin möglich, aber im Serum empfohlen Ersetzen FLK im Serum die PE/IF im Urin? Screening mit freien Leichtketten und Proteinelektrophorese/Immunfiation im Serum 428 Patienten mit Paraprotein im Urin (IgL): Plasmazelldyskrasien Sensitivität % abnorm Serumproteinelektrophorese 80.8 % Serum-FLK / -Ratio 85.7 % Serum-Immunfiation 93.5 % Serum-Immunfiation + Serum-FLK / -Ratio 99.5 % Serum-Proteinelektrophorese/Immunfiation kombiniert mit Serum-FLK ist der Urinproteinelektrophorese/Immunfiation gleichwertig 100% Leichtketten-Myelom 100% Intaktes Ig-Myelom 100% Primäre Amyloidose 99% Systemische Leichtketten Depositionskrankheit 99% Urinproteinelektrophorese/IF bringt keine Zusatzinformation beim Screening! TP Katzmann et al., Mayo Clin Proc, 2006 Serum-FLK : 13.1 mg/l ( ) : mg/l ( ) Ratio: ( ) Dr. P.Keller, UKH-HZL Dr. P.Keller, UKH-HZL Urinprotein: 0.47g/L 73.6% Urinprotein: 0.47g/L 73.6% timmung: timmung: Immunfiation: monoklonale Leichtketten Typ lambda Immunfiation: monoklonale Leichtketten Typ Lambda 4

5 Einteilung Plasmazelldyskrasien und Häufigkeit (WHO 2008) Einteilung WHO 2008 Varianten (WHO 2008) % von Subtyp % alle Plasmazell Myelom (MM) Plasmozytom Immunglobulin Depositionskrankheit IgG 70% IgM 15% IgA 12% biklonal 3% + IgL im Urin 33% symptomatisch > 90% Asymptomatisches (smouldering) Myelom 8% IgG 59% IgA 21% IgD 1% IgM, IgE <<1% biklonal 1% Leichtketten-Myelom 15% Nicht-sekretorischs Myelom 3% Plasmazell-Leukämie <5% 52% 36% Solitäres Plasmozytom des Knochens 3-5% Etraossäres (etramedulläres) Plasmozytom selten Primäre Amyloidose (AL) 8% Systemische Leicht- und Schwerketten- Depositions-Krankheit selten Serum-FLK Die Bestimmung freier Leichtketten bei klonalen Plasmazelldyskrasien im Serum ist sinnvoll für: Diagnose alle, speziell bei nicht intakten M-Proteinen (IgL) Prognose alle Monitoring AL-Amyloidose oligosekretorische Myelome Osteosklerotisches Myelom (POEMS Syndrom) - selten Evolution - prognostische Faktoren Smouldering Myeloma MM 10% pro 10 Jahre (alle) 18% pro 10 Jahre (IgM) 10% erste 5 Jahre % letzte 2-7 Jahre MM, M.Waldenström, AL-Amyloidose, NHL symptomatisches MM Faktor gut schlecht unsicher M-Protein < 15 g/l Typ IgM Patholog. Serum FLK-Ratio Nur Bence-Jones Protein (selten) + IgL im Urin vorhanden Non-M-Protein Ig < 5% PZ im KM Follow-up eines M-Gradienten Whs. (keine KM-Punktion): Serum-M-Protein < 15g/L, kein IgM-Typ, Serum-FLK Ratio normal. - mit M-Protein assoziierte, nicht-neoplastische Erkrankungen: mit KM-Untersuchung und Skelett-R zuwarten, Monitoring wie gesichertes - keine mit M-Protein assoziierte, nicht-neoplastische Erkrankungen: Skelett-R (Schädel, Achsen-Skelett, Humeri und Femora) - alternativ WS-MRI - machen, mit KM-Untersuchung zuwarten, Monitoring wie gesichertes Gesichertes (durch KM-Punktion bestätigt): Laborkontrolle mit BB diff., Kreat., Harnstoff, (ion.) Ca, SPE/IF und/od. UPE/IF nach 6 Monaten, falls stabil, jährlich; bei Zunahme im Serum (mind. >15g/L) bzw. im Urin (> 1g/24h) Re-Evaluation Smouldering Myeloma: Laborkontrolle mit BB diff., Kreat., Harnstoff, (ion.) Ca, SPE/IF und od. UPE/IF nach 3 Monaten, falls stabil, halbjährlich, nach 10 Jahren jährlich; bei Zunahme Re-Evaluation Plasmazell-Neoplasie od. Lymphom-assozierte Krankheitssymptome/-befunde zu jedem Zeitpunkt: Vollständige (Re-)Evaluation Monoklonale Gammopathie Zusammenfassung Screening: Früher: Proteinelektrophorese & Immunfiation in Serum und Urin Heute: Immunfiation und freie Leichtketten im Serum, Immunfiation im Urin fakultativ (bei Nachweis im Serum aber empfohlen) Abklärung bei Erstmanifestation anstreben: ist eine Ausschlussdiagnose! Monitoring Paraprotein inkl. BJ-Protein: Proteinelektrophorese & Immunfiation im Serum oder im Urin (je nachdem, was pos. war) Bei neg. Proteinelektrophorese bzw. neg. Immunfiation: Freie Leichtketten im Serum 5