Harnwegsinfektionen. 2 PUNKTE für Apotheker/PTA. Resistenzen vermeiden Alternative Therapieoptionen bei INHALT

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1 2 PUNKTE für Apotheker/PTA Von der Apothekerkammer zertifiziert INHALT Teil 1:» Anatomische Grundlagen und Ätiologie Teil 2:» Therapieoptionen bei unkomplizierten Harnwegsinfekten Teil 3:» Beratung in der Apotheke Einleitung Jede zweite Frau erkrankt mindestens einmal in ihrem Leben an einer Harnwegsinfektion. Häufig suchen die Betroffenen zunächst Rat in der Apotheke. Deshalb ist es wichtig, dass Apotheker und PTA fundierte Empfehlungen geben und darüber hinaus erkennen, in welchen Fällen ein Arzt zu konsultieren ist. In der aktuellen S3-Leitlinie Unkomplizierte wird als Erstlinientherapie bei akuten Infekten die Behandlung mit Antibiotika empfohlen. Die Resistenzlage verschärft sich jedoch zunehmend und auch die Nebenwirkungen einer Antibiotikatherapie können belastend sein vor allem für die Darmflora. Erstmals haben jedoch auch symptomatische und pflanzliche Therapieoptionen in der S3-Leitlinie Berücksichtigung gefunden. 1

2 Teil 1:» Anatomische Grundlagen und Ätiologie Um das Krankheitsbild Harnwegsinfektion mit seinen Ursachen und Symptomen zu verstehen, ist es wichtig, die anatomischen Gegebenheiten der Niere und der ableitenden Harnwege zu kennen. Niere 1.1 Die Nieren Die Nieren sind paarige, unterhalb des Zwerchfells und beiderseits der Wirbelsäule gelegene Organe von bohnenförmiger Gestalt. An der medial gelegenen Konkavität (= Wölbung nach innen) befindet sich der Hilus (Nierenpforte), an dem die Gefäße (Arteria renalis, Vena renalis) sowie der Ureter (Harnleiter) ein- bzw. austreten. Der Längsdurchmesser einer Niere beträgt bei Erwachsenen ca cm, der Querdurchmesser 5 7 cm und das Gewicht etwa g. Die Nieren erfüllen lebenswichtige Funktionen: Nierenbecken Harnröhre Harnleiter Blase Abb. 1: Darstellung von Nieren und harnableitendem System Ausscheidung von Stoffwechselprodukten (z. B. Harnstoff), Fremdstoffen (Xenobiotika) und ihren Metaboliten Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushalts Konstanthaltung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (Isovolämie), der osmotischen Konzentration (Isotonie) und des Ionengleichgewichts (Isoionie) Regulation des Säure-Basen-Haushalts und Aufrechterhaltung des physiologischen ph-werts (Isohydrie) (langfristige) Blutdruckregulation mittels des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Abbau von Plasmaproteinen und Peptidhormonen Zudem synthetisieren die Nieren wichtige Hormone (Calcitriol, Erythropoietin) und dienen als Erfolgsorgan für extrarenal gebildete Hormone (z. B. Adiuretin, Aldosteron, Calcitonin, natriuretische Peptide, Parathormon). [1] Nephron Jede menschliche Niere enthält ca. eine Million funktionelle Einheiten, die als Nephrone bezeichnet werden. Ein Nephron besteht aus einem Nierenkörperchen und dem Tubulusapparat. Das Nierenkörperchen setzt sich aus dem Kapillarknäuel (Glomerulus) und der Bowman-Kapsel zusammen. Der Tubulusapparat besteht aus dem proximalen Tubulus, einem Überleitungsstück, dem distalen Tubulus und dem Sammelrohr. Die geraden Teile des proximalen und distalen Tubulus und das Überleitungsstück werden auch als Henle-Schleife bezeichnet. [1] Proximaler Tubus Henle- Schleife Glomerulus Überleitungsstück Sammelrohr Distaler Tubulus Abb. 2: Schematische Darstellung eines Nephrons 2

3 1.2 Harnbildung In den Glomeruli wird aus dem durchfließenden Blutplasma der Primärharn abgepresst, der nahezu eiweißfrei ist. Stoffe sind nur bis zu einer bestimmten Molekularmasse filtrierbar (bis 5000 Dalton), sodass Proteine den intakten Nierenfilter praktisch nicht passieren können. Pro Tag werden etwa 180 Liter Primärharn produziert. Das heißt, dass das gesamte Plasmavolumen von ca. drei Litern etwa 60-mal pro Tag durch die Nieren gereinigt wird. Im Tubulus- und Sammelrohrapparat wird der abfiltrierte Primärharn durch zahlreiche Resorptions- und Sekretionsprozesse in den Endharn (Urin) überführt, der über den Ureter in die Harnblase geleitet wird. Der größte Teil der gelösten Bestandteile und 99 % des Wassers werden über aktive und passive Prozesse rückresorbiert und dem Blutkreislauf wieder zugeführt. Die pro Tag gebildete Harnmenge liegt zwischen 500 und 3000 ml. Im Durchschnitt sind es 1500 ml. Der physiologische ph-wert des Harns beträgt 4,8 bis 7,5. [1] Glomeruläre Filtrationsrate Die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist das pro Zeiteinheit in sämtlichen Glomeruli abgepresste Filtratvolumen. Normalwerte sind im frühen Erwachsenenalter bei Männern 125 ml/min und bei Frauen 110 ml/min. [1] 1.3 Die ableitenden Harnwege Die ableitenden Harnwege setzen sich aus den Harnleitern (= Ureteren), der Harnblase und der Harnröhre (= Urethra) zusammen Harnleiter (Ureteren) Die zwei Harnleiter sind dünne, ca. 30 cm lange Schläuche, die in die Harnblase münden. Die Mündungen sind jeweils durch eine klappenartige Schleimhautfalte verschlossen. Diese Ventile und der schräge Durchtritt der Harnleiter durch die muskuläre Blasenwand verhindern, dass der Urin während der Blasenkontraktion zurückfließt. [1] Harnblase Die Harnblase dient als Reservoir für den Harn und ist ein sogenanntes Hohlorgan. Sie kann beim Erwachsenen ca. 0,6 1 Liter fassen. Die Empfindung der Blasenfüllung tritt aber bereits bei einer Ansammlung von ml Urin ein. Zu Beginn der Füllung steigt der Druck in der Blase etwas an, bleibt dann bei weiterer Volumenzunahme aber konstant. Bevor sich der Druck bei noch stärkerer Füllung weiter erhöhen würde, setzt die aktive Blasenentleerung (= Miktion) ein. Die Blasenmuskulatur erhält somit einen weitgehend konstanten Blasentonus. Die Innenwand der Harnblase ist mit einem Übergangsepithel ausgekleidet, das bei geleerter Blase Falten wirft. Die Blasenwand besteht aus drei Schichten glatter Muskelfasern (Detrusor vesicae). An der Mündung zur Harnröhre verdicken sich die glatten Muskelfasern zum inneren Schließmuskel (Sphincter internus). Der äußere Schließmuskel (Sphincter externus) besteht hingegen aus quergestreifter Muskulatur des Beckenbodens. [1] 3

4 1.3.3 Harnröhre (Urethra) Die männliche und die weibliche Harnröhre sind sehr unterschiedlich ausgeprägt. Die männliche Harnröhre ist ca. 20 cm lang und ihr Anfangsteil wird von der Prostata umschlossen. Sie dient sowohl als Kanal für Urin als auch für das Sekret der Prostata. Im Gegensatz dazu ist die weibliche Harnröhre weniger als 5 cm lang, sodass Bakterien leichter die Harnblase erreichen können. Aus diesem Grund leiden Frauen weitaus häufiger unter Harnwegsinfekten als Männer. [1] Blasenentleerung (Miktion) Die Blasenentleerung wird willkürlich ausgelöst, läuft dann aber reflektorisch ab. An diesem Vorgang sind die Kontraktion des Detrusormuskels, die Erweiterung der Harnröhre im Bereich des inneren Sphinkters, die Erschlaffung des äußeren Sphinkters und die Kontraktion der Bauch- und Beckenmuskulatur beteiligt. Die Empfindung des Harndrangs wird ab einem Füllvolumen von 150 ml durch Zunahme afferenter Nervenimpulse hervorgerufen. Die Kontraktion des Detrusormuskels wird über parasympathische efferente Fasern des Nervus splanchnicus pelvicus initiiert, die Erschlaffung des äußeren Schließmuskels über willkürmotorische Fasern des Nervus pudendus. Unterdrückbar ist der Miktionsreflex durch hemmende Impulse aus dem Mittelhirn, insbesondere aus der Großhirnrinde. [1] 1.4 werden häufig durch gramnegative Bakterien (selten grampositive Bakterien, Pilze, Viren) verursacht. Bei handelt es sich in der Regel um aszendierende (= aufsteigende) Infektionen. Die Bakterien gelangen z. B. durch eine Schmierinfektion zur äußeren Harnröhrenöffnung und wandern die Harnröhre hinauf bis in die Harnblase. Das Gewebe, das die Harnwege auskleidet, reagiert auf die Infektion mit Entzündung. Wegen der deutlich kürzeren Harnröhre sind Frauen häufiger betroffen als Männer Klassifikation von Harnwegsinfekte können anatomisch in obere und untere Harnwegsinfekte eingeteilt werden Infektionen der unteren Harnwege (Zystitis) Unter Zystitis versteht man eine Entzündung der Blasenschleimhaut, in schweren Fällen auch der ganzen Blasenwand. Sie wird überwiegend durch gramnegative Stäbchen (Escherichia coli) verursacht, in seltenen Fällen auch durch grampositive Kokken, Mykoplasmen, Ureaplasmen, Hefen, Chlamydien, Viren und durch chemische oder mechanische Reize (Katheter, Geschlechtsverkehr, Zytostatika, Strahlentherapie). [2] Typische Symptome einer Zystitis: Dysurie/Algurie = schmerzhafte Miktion (Miktionsbeschwerden) Pollakisurie = häufige Miktion bei unphysiologisch niedriger Blasenfüllung imperativer Harndrang = ungewöhnlich dringlich empfundener Harndrang Schmerzen oberhalb der Symphyse Differentialdiagnosen sind z. B. Harnröhreninfektionen, Entzündungen der Scheide, Urethritis, genitale Infektionen und bei Männern Prostatitis. [2] 4

5 1.4.3 Infektionen der oberen Harnwege (Pyelonephritis) Die Pyelonephritis wird auch als Nierenbeckenentzündung bezeichnet und ist eine bakterielle Entzündung des Niereninterstitiums und des Nierenbeckenkelchsystems. Erreger sind vor allem Enterobacteriaceae, Pseudomonaden, Enterokokken, Staphylokokken. Frauen sind zwei- bis dreimal häufiger betroffen als Männer. [2] Typische Symptome einer Pyelonephritis: Flankenschmerz klopfschmerzhaftes Nierenlager Fieber > 38 C (evtl. Schüttelfrost) Übelkeit und Erbrechen Abgeschlagenheit und Durstgefühl Ergänzend zu der Unterscheidung nach anatomischen Kriterien können in unkomplizierte und komplizierte Infektionen eingeteilt werden. Zystitis Unkomplizierte Harnwegsinfektion Niedriges Risiko Pyelonephritis Rezidivierende Harnwegsinfektion Katheterassozierte Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion beim Mann Urosepsis Komplizierte Harnwegsinfektion Hohes Risiko Abb. 3: Konzept der Unterscheidung in unkomplizierte und komplizierte laut europäischer Leitlinie Unkomplizierte werden als unkompliziert eingestuft, wenn im Harntrakt keine relevanten funktionellen oder anatomischen Anomalien, Nierenfunktionsstörungen oder Begleiterkrankungen bzw. Differentialdiagnosen vorliegen, die eine Infektion oder Komplikationen begünstigen. Unkomplizierte können isoliert oder rezidivierend auftreten. [3] Risikofaktoren für das Auftreten unkomplizierter bei nicht schwangeren, prämenopausalen Frauen sind zeitnaher Geschlechtsverkehr, Gebrauch von Diaphragmen und Spermiziden, in der Anamnese, jugendliches Alter bei erster Infektion, in der Familienanamnese. 5

6 Laut der europäischen Leitlinie zu begrenzt sich die Definition unkomplizierter Infektionen auf nicht schwangere und prämenopausale Frauen ohne komplizierende Faktoren. In der deutschen Leitlinie werden hingegen verschiedene Patientengruppen mit unkomplizierten unterschieden: nicht schwangere Frauen in der Prämenopause ohne relevante Begleiterkrankungen (Standardgruppe) Schwangere ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Frauen in der Postmenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen jüngere Männer ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Patienten mit Diabetes mellitus und stabiler Stoffwechsellage ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Komplizierte Als kompliziert werden alle bezeichnet, die nicht als unkompliziert einzustufen sind. Dies betrifft Patientinnen/Patienten mit einer Prädisposition für einen schweren Verlauf oder Folgeschäden (z. B. Kinder, Schwangere, Männer oder immunsupprimierte Patienten). [3] Risikogruppen/-faktoren für einen komplizierten Verlauf: Männer Schwangerschaft funktionelle Veränderungen im Harntrakt, z. B. Niereninsuffizienz oder Blasenentleerungsstörungen angeborene oder erworbene Störungen der Immunität, z. B. bei entgleistem oder schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, Leberinsuffizienz, aktueller Chemotherapie, immunsuppressiver Therapie oder HIV intraoperative, postoperative Situationen mit anatomischen Veränderungen oder Einbringen von Fremdkörpern, z. B. Nephrostomie, Harnleiterschienen oder Harnblasenkatheter angeborene anatomische Veränderungen im Harntrakt, z. B. Ureterabgangsstenose oder Harnblasendivertikel erworbene anatomische Veränderungen, z. B. Nierensteine, Prostatavergrößerung oder Harnblasentumore Rezidivierende Als rezidivierend werden bezeichnet, wenn sie dreimal innerhalb eines Jahres oder häufiger auftreten oder mindestens zweimal innerhalb der letzten sechs Monate aufgetreten sind. Es handelt sich in der Regel um unkomplizierte Infektionen. Nach der ersten Harnwegsinfektion erleiden ca % betroffener junger Frauen innerhalb eines Jahres ein Rezidiv. [3] Mit einer Inzidenz von 1 5 % bei jungen Frauen ohne weitere Begleiterkrankungen handelt es sich um eine sehr häufige Erkrankung. Rezidivierende sind zwar nicht gefährlich, können aber die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen drastisch einschränken, z. B. in Bezug auf Sexualität, Sozialkontakte, Selbstwertgefühl und Arbeitsfähigkeit. [3] 6

7 Altersabhängige Risikofaktoren für rezidivierende unkomplizierte : Junge und prämenopausale Frauen Geschlechtsverkehr Anwendung von Spermiziden und/oder Diaphragma neuer Sexualpartner Mutter mit in der Anamnese während der Kindheit Blutgruppen-Antigen-Sekretorstatus Ältere und postmenopausale Frauen vor der Menopause Harninkontinenz atrophische Vaginitis aufgrund von Östrogenmangel Cystocele unvollständige Blasenentleerung Blutgruppen-Antigen-Sekretorstatus Blasenkatheter und verschlechterter funktioneller Zustand bei älteren hospitalisierten Frauen Tab. 1: Risikofaktoren für unkomplizierte Harnwegsinfekte bei Frauen [4] Asymptomatische Bakteriurie Als asymptomatische Bakteriurie wird die symptomlose Ausscheidung von Bakterien mit dem Urin bezeichnet. Hierbei wird in der Regel von einer Kolonisation (ohne Infektion) ausgegangen. Eine antibiotische Behandlung wird nur in Ausnahmefällen, z. B. bei Schwangeren oder vor operativen Eingriffen, empfohlen. [3], [5] in der Schwangerschaft und asymptomatische Bakteriurien treten häufig in der Schwangerschaft auf, da sich Nieren und Harntrakt anatomisch und physiologisch verändern. Während der Schwangerschaft sind die Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtrationsrate um % erhöht. Dadurch sinkt die Konzentration infektionshemmender Substanzen im Urin. Zudem werden der geringere urethrale Tonus und die mechanische Obstruktion durch den wachsenden Uterus als Ursachen für das gehäufte Auftreten von in der Schwangerschaft diskutiert. Ebenso könnte die Harnleitererweiterung oberhalb des kleinen Beckens die Erregeraszension (= Aufsteigen von Erregern) begünstigen. Wegen der Gefahr einer Erregeraszension und Pyelonephritis wird derzeit eine antibiotische Therapie bei Schwangeren mit asymptomatischer Bakteriurie und unkomplizierten Harnwegsinfekten empfohlen. [3] in der Postmenopause In der Postmenopause ist die Östrogenproduktion verringert, wodurch es zu einer Atrophie der vaginalen Schleimhäute kommt. Da sich in diesem Zusammenhang der ph-wert verschiebt, verändert sich auch die Vaginalflora: Die Besiedlung durch Laktobazillen nimmt ab, während die Besiedlung durch Enterobacteriaceae und Anaerobier zunimmt. Dies begünstigt, wobei auch eine Korrelation mit dem zunehmenden Alter besteht. 7

8 1.5 Erregerspektrum Das gramnegative Darmbakterium Escherichia coli ist der häufigste Erreger von unkomplizierten. Laut der ARESC-Studie ist E. coli in etwa 77 % der Fälle Verursacher der unkomplizierten Harnwegsinfekte, gefolgt von Staphylococcus saprophyticus (3,5 %), Klebsiella pneumoniae (3,5 %) und Proteus mirabilis (3,4 %). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die typischen Erreger bei Frauen mit unkomplizierter Zystitis, wobei zwischen den Daten aus Deutschland und den gesamten Daten der ARESC-Studie (9 europäische Länder und Brasilien) unterschieden wird. [3] ARESC Deutschland ARESC Gesamt Erreger n % n % Escherichia coli , ,7 Proteus mirabilis 15 4, ,4 Klebsiella pneumoniae 8 2, ,5 Enterobacter spp. 4 1,3 34 1,1 Citrobacter spp. 2 0,6 29 1,0 Andere Enterobacteriaceae 5 1,6 36 1,2 Non Enterobacteriaceae ,2 Staphylococcus saprophyticus 9 2, ,5 Staphylococcus aureus 7 2,2 32 1,1 Andere Koagulase-negative Staphylokokken 14 4,4 68 2,3 Enterococcus spp. 8 2, ,1 Streptococcus spp. 2 0,6 56 1,9 Gesamt Tab. 2: Erregerspektrum bei Frauen mit unkomplizierter Zystitis [3] 1.6 Diagnostik Anamnese Wenn nicht schwangere Frauen (ohne sonstige komplizierende Faktoren) die typischen Symptome Dysurie/ Algurie, Pollakisurie und imperativen Harndrang haben, und kein Fieber, kein Flankenschmerz sowie keine vaginalen Beschwerden vorliegen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um eine unkomplizierte Harnwegsinfektion handelt, hoch. Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt Ärzten, Frauen mit Verdacht auf eine unkomplizierte Harnwegsinfektion im Rahmen der Anamnese zu fragen, ob sie 1. relevante Schmerzen beim Wasserlassen, häufige Miktionen und imperativen Harndrang haben, 2. eine Harnwegsinfektion als Ursache vermuten, 3. vaginale Beschwerden haben. 8

9 Wenn 1. und/oder 2. mit Ja beantwortet werden, ist die Wahrscheinlichkeit einer Harnwegsinfektion sehr hoch. Ein positiver Teststreifen (Nitrit und/oder Leukozyten-Esterase) erhöht die Wahrscheinlichkeit weiter. Teststreifenergebnis Nitrit positiv, Leukozyten-Esterase positiv oder Nitrit positiv, Leukozyten-Esterase negativ oder Leukozyten-Esterase positiv, Blut positiv Nitrit negativ, Leukozyten-Esterase positiv Nitrit negativ, Leukozyten-Esterase negativ Tab. 3: Vorgehen bei verschiedenen Teststreifenergebnissen bei symptomatischen Patienten Diagnosestellung Harnwegsinfektion sehr wahrscheinlich, keine weitere Diagnostik Harnwegsinfektion wahrscheinlich Harnwegsinfektion weniger wahrscheinlich Darüber hinaus gibt es einen validierten Fragebogen (ACSS = acute cystitis symptom score), der Ärzten die sichere Diagnosestellung und die Einschätzung des Schweregrads der Beschwerden erleichtern kann. [5] Berichtet die Patientin hingegen von vaginalen Beschwerden (z. B. auffälliger Fluor vaginalis oder vaginale Irritation) müssen auch Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden. Bei Vorliegen komplizierender Faktoren wird eine umfassendere Diagnostik (z. B. Urinkultur, Ultraschalluntersuchung, Blasenspiegelung) durchgeführt, die an dieser Stelle aber nicht im Detail besprochen wird. [3] Teststreifen Mittels Teststreifen kann der Urin (in der Regel Mittelstrahlurin) auf bestimmte Parameter getestet werden, die typisch für sind. Die Teststreifen sind frei verkäuflich, sodass Patientinnen diese auch ohne Rezept in der Apotheke kaufen können Nitrit Nitrit wird als Abbauprodukt von Bakterien gebildet, die das Enzym Nitratreduktase besitzen. Erst ab einer bestimmten Bakterienkonzentration wird Abb. 4: Urinuntersuchung mittels Teststreifen Nitrit im Urin nachweisbar (> 4 Stunden Verweildauer in der Blase). Bei Pollakisurie kann das Ergebnis durch die kürzere Verweildauer in der Blase verfälscht werden. Hinzu kommt, dass nicht alle Bakterien Nitrit bilden können, z. B. einige Pseudomonaden und grampositive Erreger (Enterokokken und Staphylokokken). Der Nitrittest ist zwar insgesamt spezifisch, jedoch wenig sensitiv. [3] Leukozyten Leukozyten im Urin weisen auf eine entzündliche Reaktion hin. Mit den Teststreifen wird die Leukozyten- Esterase als indirekter Indikator für das Vorhandensein von Leukozyten erfasst. Auch Infektionen im Genitalbereich können zu einem (falsch) positiven Testergebnis führen. Der Nachweis der Leukozyten ist deshalb weniger spezifisch als der Nitritnachweis. [3] Blut/Protein Der Nachweis von Blut im Urin ist hochsensitiv zur Entdeckung einer Harnwegsinfektion, aber wenig spezifisch. Der Nachweis von Proteinen hat keine Bedeutung für die Diagnose einer Harnwegsinfektion. [3] 9

10 1.6.6 Eintauchnährböden Die Keimzahlbestimmung mittels Eintauchnährboden kann auch in der Apotheke durchgeführt werden. Dazu gibt der Patient eine Probe Mittelstrahlurin in einen sterilen Einmalbecher. Bis zu zwei Stunden nach dem Harnlassen wird der Nährboden in die Urinprobe getaucht und für 24 Stunden in der Apotheke bebrütet, z. B. im Apothekenlabor. An einer Vergleichsskala kann schließlich der Keimgehalt pro Milliliter abgelesen werden. Mit diesem Test kann eine Bakteriurie mit hohen Erregerzahlen ( Keime) ausgeschlossen werden. Der Ausschluss einer Bakteriurie mit geringer Erregerzahl (< ) ist hingegen nicht möglich. Eintauchnährböden sind in erster Linie geeignet, um negative Befunde oder ein signifikantes Wachstum von E. coli nachzuweisen. [3] Teil 2:» Therapieoptionen bei unkomplizierten Harnwegsinfekten 2.1 Antibiotika Bei akuten unkomplizierten bei Frauen wird aktuell die Kurzzeitbehandlung mit einem Antibiotikum empfohlen. Mittel der ersten Wahl sind Fosfomycin, Nitrofurantoin, Nitroxolin und Pivmecinillam. [4] Bei Patientinnen mit leichten oder mittelgradigen Beschwerden kann jedoch auch die alleinige symptomatische Therapie (z. B. mit Ibuprofen) eine Möglichkeit darstellen. Wirkstoff Standarddosierung Therapiedauer Mittel der ersten Wahl Fosfomycin 1 x tgl mg 1 Tag Pivmecillinam 2 3 x tgl. 400 mg 3 Tage Nitrofurantoin retardiert 2 x tgl. 100 mg 5 Tage (nur Frauen) Nitrofurantoin 4 x tgl. 50 mg 7 Tage Nitroxolin 3 x tgl. 250 mg 5 Tage Nur bei Kenntnis der lokalen Resistenzsituation (Resistenz bei E. coli < 20 %) Trimethoprim 2 x tgl. 200 mg 3 Tage Folgende Antibiotika sollen NICHT als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden: Fluorchinolone Norfloxacin 2 x tgl. 400 mg 3 Tage Ciprofloxacin 2 x tgl. 250 mg 3 Tage Ciprofloxacin RT 1 x tgl. 500 mg 3 Tage Levofloxacin 1 x tgl. 250 mg 3 Tage Ofloxacin 2 x tgl. 200 mg 3 Tage Cephalosporine (Gruppe 2/3 für 3 Tage) Cefuroxim 2 x tgl. 200 mg 3 Tage Cefpodoxim-Proxetil 2 x tgl. 100 mg 3 Tage Cefixim 2 x tgl. 200 mg 3 Tage Ceftibuten 1 x tgl. 400 mg 3 Tage Cotrimoxazol Trimethoprim + Sulfamethoxazol 2 x tgl. 160 mg/800 mg 3 Tage Tab. 4: Antibiotikatherapie bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfekten bei nicht schwangeren Frauen [3], [6] Die Spontanheilungsrate der akuten unkomplizierten Zystitis liegt bei ca %. Ziel der Therapie ist deshalb in erster Linie, die klinischen Symptome unter Kontrolle zu bringen. Dies erreicht man mit einer sofortigen Antibiotikatherapie im Vergleich zu Placebo in einer signifikant kürzeren Zeit, vorausgesetzt der Erreger ist empfindlich. Beim Vergleich einer primär symptomatischen Behandlung (hier Ibuprofen) mit der sofortigen antibiotischen Therapie kam eine aktuelle Studie zu dem Ergebnis, dass 70 % der Patientinnen, die dreimal täglich Ibuprofen 400 mg einnahmen, nach einer Woche beschwerdefrei waren, während es unter Antibiotikatherapie 80 % waren. [3] 10

11 Wegen zunehmender Resistenzen sind Gyrasehemmer (= Fluorchinolone) und Cephalosporine für obere und komplizierte reserviert. Deshalb kommen in der Akuttherapie mittlerweile wieder ältere Antibiotika wie Nitrofurantoin zum Einsatz. Nitrofurantoin darf nur dann eingesetzt werden, wenn effektivere und risikoärmere Antibiotika ausscheiden. In Deutschland ist es zusätzlich ab einer GFR unter 60 ml/min kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung muss zudem die Leberfunktion überprüft werden, da es bei Leberfunktionsstörungen zu starken Nebenwirkungen kommen kann. Zudem besteht unter Nitrofurantoin das Risiko interstitieller Pneumonien oder von Lungenfibrosen, vor allem bei längerfristiger Einnahme. Somit ist in der Erstlinientherapie Fosfomycin zu bevorzugen, dessen Einsatz jedoch durch gastrointestinale Nebenwirkungen limitiert sein kann. Es darf unterhalb einer GFR von 20 ml/min ebenfalls nicht mehr eingesetzt werden. Pivmecillinam und Nitroxolin werden ebenfalls zur Erstlinientherapie empfohlen. [3], [6] Die Verordnungspraxis in Deutschland steht offensichtlich in einem starken Kontrast zu den Leitlinienempfehlungen (laut Daten der BARMER). Demnach wurden zum Beispiel im Jahr 2012 bei der Diagnose Zystitis primär Fluorochinolone verordnet. Eine Auswertung des wissenschaftlichen Instituts der AOK bestätigt diesen Trend: Auch im Jahr 2015 waren die Verordnungszahlen von Ciprofloxacin bei im ambulanten Sektor unverändert hoch. [3] Zusatzinfo: Bei Einsatz von Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin bei unkomplizierten ist das Risiko für Kollateralschäden (Selektion resistenter Erreger) im Vergleich zu anderen Antibiotika (z. B. Fosfomycin) höher. Resistenzsituation von E. coli gegenüber Antibiotika Insgesamt ist die Resistenzsitation von E. coli in Europa alarmierend. Es wird ein Anstieg an Breitspektrum-β- Lactamase-bildenden Bakterien (ESBL) beobachtet, die gegenüber den meisten Antibiotika (außer Carbapenemen) resistent sind. Auch die steigenden Resistenzraten gegenüber Breitspektrum-Antibiotika (Fluorchinolone, Cephalosporine) sind kritisch zu betrachten. [4] Der Antibiotika-Resistenz-Datenbank ARS (= Antibiotika Resistance Surveillance, Robert Koch-Institut) zufolge lag die Resistenzrate von E. coli im Jahr 2015 für Ampicillin bei 47,9 %, für Amoxicillin/Clavulansäure bei 28,9 %, für Cotrimoxazol bei 22,6 %, für Cefpodoxim bei 8,9 % und für Cefuroxim bei 10,1 %. Gegenüber Ciprofloxacin waren 14,8 % der Isolate resistent. Niedrigere Resistenzraten von E. coli zeigten sich gegenüber Nitrofurantoin (1,3 %) und Fosfomycin (1,3 %). Eingeschlossen wurden Patientinnen < 18 Jahre, wobei nicht zwischen asymptomatischer Bakteriurie, unkomplizierter und komplizierter Zystitis unterschieden wurde. Ambulante Stationen in Krankenhäusern wurden ausgeschlossen. [3] 2.2 Alternative Therapieoptionen In der Selbstmedikation stehen zahlreiche Präparate zur Behandlung von Harnwegsinfekten zur Verfügung. Viele Präparate sind pflanzlicher Natur, z. B. Aquaretika zur Durchspülung der Harnwege. Doch auch Analgetika (z. B. Ibuprofen, Paracetamol) und Spasmolytika (z. B. Butylscopolamin) können zur Symptombesserung beitragen. Im Folgenden wird im Besonderen auf die pflanzlichen, antibiotisch wirksamen Senföle eingegangen, die aufgrund ihrer ursächlichen Wirkung eine sinnvolle Behandlungsoption bei unkomplizierten Harnwegsinfekten darstellen. 11

12 Mögliche Therapieoptionen bei unkomplizierten in der Selbstmedikation [7] Aquaretika: Aus- und Durchspülen der Blase, z. B. als Tee oder Tabletten Beispiele: Goldrutenkraut (wirkt zusätzlich leicht spasmolytisch), Birkenblätter, Hauhechelwurzel, Schachtelhalmkraut, Orthosiphonblätter Kontraindikationen: Schwangerschaft, Ödeme infolge eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion Hinweis: Begleitend sollte ausreichend Flüssigkeit (mind. 2 l pro Tag) aufgenommen werden. Desinfizienta: Leicht desinfizierender Effekt, unterstützende Keimreduktion Ausscheidung über die Nieren und Anreicherung in der Blase Beispiele: Bärentraubenblätter (Arbutin) Kontraindikationen: Schwangerschaft und Stillzeit, eingeschränkte Herz- und Nierentätigkeit Hinweis: Arbutinhaltige Arzneimittel sollten nicht länger als jeweils eine Woche und höchstens fünfmal im Jahr eingenommen werden (Hintergrund: Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Arbutin-Aglykon Hydrochinon mutagene und schwach kanzerogene Wirkungen aufweist). Analgetika: Schmerzlindernde und ggf. antientzündliche Wirkung Beispiele: Ibuprofen, Paracetamol Kontraindikationen und Wechselwirkungen: Je nach Wirkstoff beachten! Spasmolytika: Tonussenkung der überaktiven Blasenmuskulatur Beispiele: Butylscopolamin, Flavoxat Kontraindikationen: Mechanische Stenosen des Verdauungssystems, Refluxösophagitis, Verengung oder Verschluss der ableitenden Harnwege, Engwinkelglaukom, Blasenentleerungsstörungen, Tachyarrhythmien, Kinder < 12 Jahre Hemmung der bakteriellen Adhäsion: Bakterien (E. coli) werden gehindert, sich mittels ihrer Pili an die Schleimhautzellen im Urogenitaltrakt anzuheften. Beispiele: Cranberry, D-Mannose Hinweis: Vorwiegend im Bereich der Prophylaxe eingesetzt 12

13 2.3 Pflanzliche Antiinfektiva: Senföle (Isothiocyanate) Bei der Behandlung von Harnwegsinfekten hat sich der Einsatz von pflanzlichen Arzneimitteln, die antibiotisch wirksame Senföle (Isothiocyanate ITCs) enthalten, bewährt. Diese können zur Akuttherapie bei unkomplizierten Atem- und Harnwegsinfekten, begleitend zu einer Antibiotikatherapie oder bei akuten rezidivierenden Atemund Harnwegsinfekten eingenommen werden. Studien zufolge haben diese eine entzündungshemmende Wirkung und wirken nicht nur gegen Bakterien, sondern auch gegen Viren und Pilze. [8] [16] Ein weiterer Vorteil gegenüber Antibiotika ist, dass Senföle aufgrund ihrer Resorption im oberen Darmtrakt nicht die physiologische Darmflora angreifen. Deshalb haben Senföle im Gegensatz zu Antibiotika keine durch die Beeinträchtigung der Darmbakterien verursachten Nebenwirkungen. [8] 0[17] Neben dem breiten antibakteriellen Wirkspektrum sowie gleichzeitigen antiphlogistischen Effekten bewirken die Pflanzenstoffe auch eine Inhibierung des bakteriellen Kommunikationssystems Quorum sensing (QS). So kann durch ITCs aus Kapuzinerkresse und Meerrettich die Biofilmbildung, mit denen sich manche Erreger vor Antibiotika schützen, deutlich gehemmt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte bei Bakterien und den daraus resultierenden multimodalen Wirkmechanismen sind keine Resistenzentwicklungen gegen die Isothiocyanate zu erwarten. [8], [11,] [22], [23] Vorkommen Die inaktiven Vorstufen der Senföle, Glucosinolate, sind besonders in der Ordnung der Kreuzblütlerartigen (Brassicales) vertreten, zu der unter anderem die Pflanzenfamilien Brassicaceae (Kreuzblütler) und Tropaeolaceae (Kapuzinerkressegewächse) gehören. Beispiele: Brokkoli (Brassica oleracea var. italic, Brassicaceae) Kapuzinerkresse (Tropaeolum majus, Tropaeolaceae) Meerrettich (Armoracia rusticana, Brassicaceae) Senfe (z. B. Sinapis alba L., Brassicaceae) Glucosinolate sind sekundäre Pflanzenstoffe, die dem Schutz vor Schädlingen und der Abwehr pathogener Mikroorganismen dienen. Sekundäre Pflanzenstoffe zeichnen sich dadurch aus, dass sie in speziellen Zelltypen hergestellt werden und für die Pflanzen nicht lebensnotwendig sind. Beispiele für antimikrobiell wirksame sekundäre Pflanzenstoffe: Terpene und Phenylpropane in ätherischen Ölen (z. B. Thymian, Pfefferminze, Eukalyptus, Kamille) Allicin (z. B. Knoblauch, Bärlauch) Arbutin (z. B. Bärentraube) CAVE: Arbutinhaltige Arzneimittel ohne ärztlichen Rat nicht länger als eine Woche und nicht öfter als fünfmal pro Jahr anwenden! Saponine (z. B. Efeu) Isothiocyanate/Senföle (z. B. Kapuzinerkresse, Meerrettich) Gerbstoffe (z. B. Heidelbeeren, Rosmarin) 13

14 Glucosinolate sind schwefel- und stickstoffhaltige Verbindungen, die von der Pflanze aus Aminosäuren synthetisiert werden. Sie setzen sich aus einer Glucoseeinheit, einer Sulfatgruppe und einer schwefelhaltigen Gruppierung mit einem Aglukonrest zusammen. Ihre biologische Aktivität entwickeln sie erst, wenn sie durch Hydrolyse in die aktiven Substanzen überführt werden. Hierfür ist ein spezielles Enzym, die Myrosinase (β-thioglucosidase) notwendig. Die Myrosinase hydrolisiert unter Mitwirkung des Cofaktors Ascorbinsäure die Glucosinolate unter Abspaltung von Glucose in verschiedene Spaltprodukte, z. B. Isothiocyanate, Thiocyanate, Nitrile. Glucosinolate R S C Glucose H 2 C=CH CH 2 N=C=S Allylisothiocyanat NOSO 3 - Myrosinase H 2 O CH 2 N=C=S Benzylisothiocyanat Glucose CH 2 CH 2 N=C=S Phenethylisothiocyanat Isothiocyanate R N=C=S HSO 4 - O H 3 O S CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N=C=S Sulforaphan = Abb. 5: Hydrolyse von Glucosinolaten Das Enzym ist in einer intakten Pflanzenzelle von seinem Substrat, dem chemisch stabilen Glucosinolat, räumlich getrennt. Erst wenn die Pflanze verletzt wird, kommt es zu einer Enzym-Substrat-Interaktion, gefolgt von Hydrolyse und Freisetzung der biologisch aktiven Abwehrstoffe. [24], [25] Stoffwechsel Isothiocyanate werden im oberen Gastrointestinaltrakt (Dünndarm) aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften schnell und vollständig resorbiert. Damit wird die Darmflora in tieferen Darmabschnitten nicht beeinträchtigt. Die Blut-Hirn-Schranke können Isothiocyanate nicht überwinden. Abb. 6: Meerrettichwurzel (Armoraciae rusticanae) Der Transport von der mukosalen zur intestinalen Seite des Dünndarms über das Dünndarmepithel erfolgt vermutlich passiv. Im Blut werden die Isothiocynate an Erythrozyten und Serumproteine gebunden und sind somit an den beabsichtigten Wirkorten (Niere/ableitende Harnwege, Lunge) biologisch verfügbar. Demnach werden bei entsprechender Dosierung auf diese Weise therapeutisch wirksame Konzentrationen der Isothiocyanate im Urin erreicht. [25] Abb. 7: Kapuzinerkresse (Tropaeoli majoris herba) 14

15 2.4 Arzneimittel mit Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut Die Arzneipflanzen Meerrettich und Kapuzinerkresse enthalten nach derzeitigen Erkenntnissen Isothiocyanate als wirksamkeitsbestimmende Bestandteile. Die aus diesen Pflanzen isolierten Isothiocyanate sind in verschiedenen Studien untersucht worden und zeigen schon in geringer Menge eine ausgeprägte antimikrobielle Wirkung. [8], [9] Pharmazeutisch werden die Arzneidrogen Kapuzinerkressenkraut (Tropaeoli majoris herba) und Meerrettichwurzel (Armoraciae rusticanae radix) verwendet. Arzneidroge Glucosinolate Biologisch aktive Isothiocyanate Kapuzinerkressenkraut (Tropaeoli majoris herba) Meerrettichwurzel (Armoraciae rusticanae radix) Glucotropaeolin (Hauptbestandteil: 90 %) Sinigrin Gluconasturtiin Benzylisothiocyanat (Benzylsenföl: 90 %) Allylisothiocyanat (Allylsenföl: 85 %) Tab. 5: Glucosinolate und aktive Isothiocyanate, die in Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut enthalten sind [14] 2-Phenylethylisothiocyanat (2-Phenylethylsenföl: ca. 15 %) Wirkmechanismus Studien belegen, dass Isothiocyanate, wie z. B. Benzylisothiocyanate, sowohl eine bakteriostatische als auch eine bakterizide Wirkung aufweisen. Die bakteriostatische Wirkung beruht auf einer Reaktion der Isothiocyanate mit Sulfhydrylgruppen von Proteinen (Enzymen), die für den Zellstoffwechsel von Bakterien relevant sind. Auch der Virenstoffwechsel wird durch Benzylsenföl beeinträchtigt, ebenso wie die Virussynthese. In vitro wurde darüber hinaus eine antimykotische Wirkung für Benzylsenföl gezeigt, die wie bei Bakterien auf der Reaktion von Isothiocyanaten mit Sulfhydrylgruppen von Proteinen beruht. Die antiinflammatorische Wirkung wird laut den aktuellsten Studien auf die duale Hemmung des 5-LOX- und COX-Signalpfades durch Benzylisothiocyanat zurückgeführt. [8], [9], [27] Darüber hinaus konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass neben den Isothiocyanaten auch andere Wirkstoffe aus Kapuzinerkresse und Meerrettichwurzel antiinflammatorische Effekte aufweisen. [14], [15], [16] Die Hemmung der Biofilmproduktion gelingt durch Störung des bakteriellen Kommunikationssystems QS. Die in Kapuzinerkresse und Meerrettich enthaltenen Isothiocyanate üben somit einen hemmenden Effekt auf das QS aus. [26] Exkurs: Biofilme und Quorum sensing Biofilme können sich an verschiedenen Grenzflächen (z. B. gasförmig/flüssig oder flüssig/fest) bilden, im Zusammenhang mit zum Beispiel an der Oberfläche eines Blasenkatheters. Ein Biofilm entsteht, wenn frei schwimmende Bakterien an eine Oberfläche adhärieren und sich anschließend fest an diese anheften. Hierfür sind sogenannte Pili, wie zum Beispiel bei Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa, essentiell. Einmal angeheftet verlieren die Zellen ihre Mobilität und sondern extrazelluläre polymere Substanzen (EPS) ab. Diese dienen als Matrix und betten die Bakterien ein. Bei den EPS handelt es sich in erster Linie um Polysaccharide wie Glucose, Galactose und Mannose, aber auch um Proteine, Lipide und extrazelluläre Desoxyribonukleinsäuren. Sobald Bakterien also dem Biofilm beitreten, verändert sich ihr Stoffwechsel: Es werden vermehrt Stoffe produziert, um die Zellen am Untergrund anzuheften und Stoffe, die dabei helfen, die Matrix aufzubauen. 15

16 Um miteinander zu kommunizieren, produzieren Bakterien bestimmte Botenstoffe (sogenannte Autoinducer). Je dichter die Bakterienpopulation ist, umso größer wird die Konzentration an Botenstoffen. Ist eine bestimmte Konzentration erreicht, kommt es zu einer positiven Rückkopplung: Die Zellen produzieren dann noch größere Mengen an Autoinducern. Zudem werden bestimmte Gene aktiviert, die mit der Biofilmbildung assoziiert sind. Regulationsprozesse, die auf der Zelldichte beruhen, werden auch als Quorum sensing (QS) bezeichnet. Der Biofilm wächst stetig sowohl in der Fläche als auch in die Höhe. Es bilden sich mehrere Schichten bis hin zu dreidimensionalen Strukturen mit Poren, Kavernen und Wasserkanälen. Das Dickenwachstum ist jedoch aufgrund der stärker ausgeprägten Scherkräfte begrenzt: Teile des Biofilms können abreißen. Die in Biofilmen organisierten Zellen können auch wieder zur planktischen Lebensweise zurückkehren. [18] (1) Zellen adhärieren an einer Oberfläche, (2) verlieren ihre Mobilität und produzieren extrazelluläre polymere Substanzen (EPS). Schaffung hoher Zelldichten, Austausch von Information (Quorum sensing). (3 4) Der Biofilm reift mit Vermehrung der Biomasse, mehrere Schichten entstehen, weitere Subpopulationen können sich ansiedeln. (5) Zellen können aus dem Biofilm zur Kolonisierung anderer Habitate entweichen. Abb. 8: Entstehung eines Biofilms Biofilme stellen meist dann ein Problem dar, wenn die Infektion chronisch ist oder Fremdmaterialien (z. B. Katheter) in den Körper eingebracht werden. Ein Blasenkatheter kann beispielsweise als Ansiedlungsort für uropathogene E. coli, Klebsiella-, Proteus-, Enterokokken- oder Candida-Arten dienen. Die Erreger können dann wiederkehrende und nur schwer kontrollierbare Infektionen wie Zystitis, Urethritis und Pyelonephritis auslösen. Antibiotika sind häufig wirkungslos gegen Bakterien in Biofilmen, aus folgenden Gründen: Diffusionsbarriere: Die Matrix stellt ein Hindernis dar, um eine effektive Antibiotikakonzentration im Biofilm aufzubauen. Bedingungen in der Matrix: Bedingungen wie ein niedriger ph-wert können dazu führen, dass die Antibiotika in der Matrix inaktiviert werden. Resistente Bakterien: Da sich Resistenzgene aufgrund der hohen Zelldichte in Biofilmen leichter verbreiten, tragen Bakterien in Biofilmen vergleichsweise häufig Resistenzgene. Persister: In jeder Bakterienpopulation gibt es Zellen, die metabolisch inaktiv sind und jede Antibiotikatherapie überleben (sog. Persister). Mit herkömmlichen Antibiotika können Bakterienpopulationen in Biofilmen somit oftmals nicht vollständig eradikiert werden, was zu rezidivierenden Infektionen führen kann. [18] 16

17 Strategien gegen Biofilme Um die Bildung von Biofilmen auf Implantaten, Prothesen und Kathetern zu verhindern, werden diese mit Substanzen beschichtet, die antibakteriell oder antiadhäsiv wirken. Therapeutische Strategien beinhalten den Einsatz von bakteriziden Therapien (Phagen, antimikrobielle/lytische Peptide), die Zerstörung der extrazellulären Matrix durch Enzyme und die Förderung der Dispersion durch Modulation des Bis-(3 5 )-c-di-gmp-signals. [18] In Studien zeigten die in Kapuzinerkresse und Meerrettich enthaltenen Isothiocyanate eine Anti-Biofilmaktivität durch Hemmung des Kommunikationssystems Quorum sensing (QS). [19] [21] Folgende Wirkungen wurden untersucht bzw. belegt: 1. Isothiocyanate hemmten die Entwicklung des Biofilms. 2. Die metabolische Aktivität in bestehenden Biofilmen wurde gesenkt. 3. Isothiocyanate hatten eine antibakterielle Wirkung und zeigten zusammen mit Meropenem eingesetzt eine synergistische Anti-Biofilmaktivität Wirkspektrum Für die in Meerrettichwurzel enthaltenen Isothiocyanate Allylsenföl und 2-Phenylethylsenföl sowie für das in Kapuzinerkressenkraut enthaltene Benzylsenföl konnte in verschiedenen Studien ein breites antimikrobielles Wirkspektrum nachgewiesen werden. Dabei zeigten sich sogar resistente Keime, z. B. MRSA (siehe Abb. 9) und resistente Formen von E. coli, sensitiv gegenüber Senfölen. [8], [9], [11], [28], [29] Staphylococcus aureus (MRSA) 400 mg Kapuzinerkresse 160 mg Meerrettich gelöst in 2 ml H 2 O Staphylococcus aureus (MRSA) Kontrolle 10 3 KBE Abb. 9: Sogar MRSA zeigt sich sensitiv gegenüber Isothiocyanaten aus Kapuzinerkresse und Meerrettich. 17

18 Übersicht der gegenüber Benzylsenföl (Kapuzinerkresse), Allylsenföl und 2-Phenylethylsenföl (Meerrettich) sowie gegenüber der Kombination aus Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut empfindlichen Erreger: U Erreger Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien Viren Benzylsenföl (Kapuzinerkressenkraut) Entero- und Staphylokokken Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Acinetobacter, Enterobacter spp. Influenzaviren, Hühnerpockenviren, Enzephalitisviren, Newcastle-Viren, Rickettsien Allylsenföl und 2-Phenylethylsenföl (Meerrettichwurzel) Grampositive Bakterien, insbesondere Streptokokken (besonders 2-Phenylethylsenföl) Gramnegative Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae (besonders Allylsenföl) Keine Studien vorhanden, vermutlich wie bei Benzylsenföl Hefen/Pilze Candida Fadenpilze, Sprosspilze, Schimmelpilze, Hefen Kombination: 80 mg Meerrettichwurzel, 200 mg Kapuzinerkressenkraut Ausgeprägte Wirkung: Staphylococcus aureus (MSSA und MRSA), Staphylococcus pyogenes Weniger empfindlich: Enterokokken (besonders E. faecium) Besonders starke Wirkung: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Ausgeprägte Wirkung: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa* Weniger empfindlich: Klebsiella pneumoniae Tab. 6: Wirkspektrum von in Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut enthaltenen Senfölen [8], [9], [11], [26], [28], [29], [30] * Hinweis: Ausgeprägte Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa in der Studie nur bei kombinierter Gabe von Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut geprüft Da die Kombination aus 80 mg Meerrettichwurzel und 200 mg Kapuzinerkressenkraut den Studien zufolge eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Escherichia coli und weiteren typischen Erregern zeigt, stellt die Kombination eine sinnvolle Behandlungsoption bei unkomplizierten dar. Ein entsprechendes Fertigarzneimittel ist in Deutschland verfügbar. Es wird aufgrund des breiten Wirkspektrums neben der Behandlung von Infektionen der ableitenden Harnwege auch bei akuten entzündlichen Erkrankungen der Bronchien und Nebenhöhlen eingesetzt. [31] Studien zur klinischen Wirksamkeit Die antimikrobielle Wirksamkeit von Senfölen ist schon seit langem bekannt und wird seit Jahrhunderten zur Infektionsbekämpfung eingesetzt. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der kombinierten Gabe von Meerrettichwurzel (80 mg) und Kapuzinerkressenkraut (200 mg) bei unkomplizierten Infekten ist mittlerweile durch verschiedene Studien belegt. Aufgrund eines multimodalen Wirkmechanismus sind Resistenzentwicklungen bisher noch nicht verzeichnet und sind auch nicht zu erwarten. Im Gegenteil, die Kombination von Senfölen aus Meerrettich und Kapuzinerkresse führt zu einem erweiterten Wirkspektrum, das sogar Problemkeime wie P. aeruginosa oder multiresistente Erreger einschließt. [8], [10] 18

19 In zwei prospektiven Kohortenstudien wurde die o. g. Pflanzenkombination mit Standardtherapeutika (Antibiotika) verglichen. Im Jahr 2006 wurde eine Studie in 251 Arztpraxen (Allgemeinärzte, Internisten, Urologen) mit insgesamt Patienten (> 4 Jahre, unkomplizierte Harnwegsinfektion) durchgeführt. Die Prüfgruppe (n = 1.223) erhielt das Pflanzenarzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Meerrettichwurzel (80 mg) und Kapuzinerkressenkraut (200 mg), während die Kontrollgruppe (n = 426) mit einem Standard-Antibiotikum behandelt wurde. Vor und nach der Therapie wurde das Beschwerdebild anhand einer standardisierten Symptombewertung (Symptomscore) dokumentiert. Zudem erfasste der Arzt den Krankheitsverlauf, die Patientenzufriedenheit und die Wirksamkeit der Therapie. Bei (n = 479) konnte der Beschwerdegrad mittels Pflanzenarzneimittel bei acht Tagen Therapiedauer im Mittel um 81,2 % reduziert werden. Bei Erhalt der Antibiotikatherapie lag die mittlere Reduktion des Beschwerdegrads bei 87,9 %. Die Nebenwirkungsrate lag hingegen in der Prüfgruppe signifikant unter der der Kontrollgruppe (1, 5 % vs. 6,8 %, p < 0,001). [32] Eine weitere prospektive Kohortenstudie aus dem Jahr 2007 untersuchte die klinische Wirksamkeit von Meerrettichwurzel/Kapuzinerkressenkraut im Vergleich zu Antibiotika oder anderen Medikamenten bei Kindern (> 4 Jahre) und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit einer akuten Sinusitis, Bronchitis oder Harnblasenentzündung. In die Studie wurden jeweils 21 bzw. 22 Arztpraxen mit je Patienten eingeschlossen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Kinder in den genannten Indikationen von einer Behandlung mit dem Pflanzenarzneimittel ebenso profitieren wie von einer Behandlung mit Antibiotika. Bei Patienten mit akuter Bronchitis oder akutem Harnwegsinfekt wurde das pflanzliche Präparat signifikant besser vertragen. [33] Die Wirksamkeit von Meerrettichwurzel/Kapuzinerkressenkraut in der Behandlung von akuten rezidivierenden Harnwegsinfekten gegenüber Placebo wurde in einer weiteren randomisierten Doppelblindstudie untersucht (s. u.). 2.5 Therapie und Prophylaxe unkomplizierter rezidivierender Maßnahmen zur Verlängerung der symptomfreien Phase zwischen erneut auftretenden akuten beinhalten: Verhaltensänderungen, Reduzierung von Risikofaktoren, nicht antibiotische Prophylaxemaßnahmen und als letzte Maßnahme die antibiotische Prophylaxe. Rezidivierende akute müssen ärztlich abgeklärt werden, da z. B. auch anatomische oder andere Ursachen vorliegen können. [3] 19

20 2.5.1 Nicht antibiotische Prophylaxe Immunoprophylaxe: Escherichia-coli-Lysat in Kapselform (Rx) als Immuntherapeutikum erwies sich in fünf doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studien als wirksam bei der Prävention rezidivierender. Das Präparat wird in der deutschen und der europäischen Leitlinie zur Prophylaxe empfohlen. Für den Impfstoff zur Immunstimulation (Rx), der 109 inaktivierte Erreger von insgesamt 10 Stämmen aus 5 Spezies enthält und zur Langzeitprävention rezidivierender zugelassen ist, fehlen bislang aussagekräftige Phase-III-Studien. Mehrere kontrollierte Studien deuten auf eine verminderte Rate an pro Patientenjahr hin. [4] Die kutane Immunstimulation mittels Akupunktur konnte die Rate an in Studien deutlich verringern. Die Kombination aus Indigowurzel, Lebensbaum und Sonnenhut zeigte in einer kleinen prospektiven, unverblindeten, randomisierten Pilotstudie eine ebenbürtige Wirkung in der Prävention wie Nitrofurantoin. Es sind jedoch weitere aussagekräftigere Studien erforderlich, um eine Wirksamkeit in der Prävention von festzustellen. [3] Probiotika mit Laktobazillen (vaginal/oral) Herstellung und Erhaltung eines intakten Vaginalmilieus. Laut einer aktuellen Metaanalyse ergibt sich kein Zusatznutzen durch die Einnahme/Anwendung von laktobazillenhaltigen Präparaten zur Prophylaxe von. Die im Handel befindlichen Laktobazillen-Präparate sind sehr heterogen. Es sind weitere Studien erforderlich, um eine Wirksamkeit zu belegen. [3], [4] Hemmung der bakteriellen Adhäsion: Cranberry (Vaccinium macrocarpon), Moosbeere (Vaccinium oxycoocus) Eine Metaanalyse von 24 Studien ergab, dass die Einnahme von Cranberrypräparaten das Auftreten symptomatischer Harnwegsinfekte nicht signifikant reduzieren konnte, auch nicht für spezielle Patientengruppen, z. B. Kinder oder Schwangere. Kleinere Studien deuteten auf eine Wirkung bei rezidivierenden Harnwegsinfekten hin. Laut S3-Leitlinie könnten bei höher dosierten Kapseln/Tabletten positive Effekte erwartet werden, hierzu fehlen jedoch bislang Studien. Bei akuten Infekten konnte bislang keine Wirkung gezeigt werden. [3] D-Mannose Eine placebokontrollierte, dreiarmige, nicht verblindete Studie deutet darauf hin, dass die Einnahme von einmal täglich 2 g D-Mannose ebenso effektiv das Auftreten rezidivierender Harnwegsinfekte verhindert wie die einmal tägliche Einnahme von 50 mg Nitrofurantoin. Das Studiendesign weist jedoch Mängel auf. Da die Mannose keine antibakteriellen Eigenschaften aufweist, wird diese in der deutschen S3-Leitlinie nur zur Prophylaxe bei häufig rezidivierender Zystitis der Frau empfohlen. [3], [4] Pflanzliche Harnwegsdesinfizientien: Kombination aus Bärentraubenblättern und Löwenzahnwurzel (in Dtl. nicht erhältlich!) In einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie blieben 30 Patientinnen nach Einnahme des Arzneimittels (3 x 3 Tab., 1 Monat lang) über ein Jahr hinweg rezidivfrei (unter Placebo nur 5 von 27). [3] CAVE: In Deutschland ist derzeit kein Bärentraubenblätter-Präparat zur Prophylaxe zugelassen. Da mutagene und kanzerogene Effekte nicht ausgeschlossen werden können, sollten Bärentraubenblätter nicht länger als eine Woche und nicht häufiger als fünfmal pro Jahr eingenommen werden. Deshalb sollte eine Prophylaxe mit Bärentraubenblättern nur unter ärztlicher Kontrolle stattfinden. 20

21 Kombination aus Meerrettichwurzel und Kapuzinerkressenkraut In einer prospektiven, randomisierten, verblindeten Studie (siehe Kapitel 2.4.4) konnte die Harnwegsinfektionsrate unter Einnahme von zweimal täglich zwei Tabletten (80 mg Meerrettichwurzelextrakt und 200 mg Kapuzinerkressenkraut) auf 0,43 und unter Placebo auf 0,77 gesenkt werden (Zeitraum: 3 Monate). [3] Ansäuern des Harns (ph < 6), z. B. durch L-Methionin, hochdosierte Ascorbinsäure, Preiselbeersaft verminderte Wachstumsrate von pathogenen Erregern. Studien haben widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Kontraindikationen (z. B. Niereninsuffizienz) beachten! [3] Bei postmenopausalen Frauen: Die lokale Estriolsubstitution (0,5 mg/tag, Rx) senkt die Rate an in der Menopause laut einer Metaanalyse. Es besteht ein Risiko für das Auftreten vaginaler Irritationen. Eine orale Hormonsubstitution zeigt keine Wirksamkeit. [3], [4] Prophylaxe rezidivierender mit Kapuzinerkressenkraut und Meerrettichwurzel Die antimikrobiell wirksame Kombination aus Meerrettichwurzel (80 mg) und Kapuzinerkressenkraut (200 mg) kann neben der Behandlung von akuten unkomplizierten auch zur Behandlung von rezidivierenden eingesetzt werden. In der aktuellen S3-Leitlinie werden Phytotherapeutika wie Kapuzinerkressenkraut und Meerrettichwurzel bei häufig rezidivierender Zystitis der Frau empfohlen. Wie bereits erläutert, sind auch bei langfristiger Einnahme dieser Wirkstoffkombination keine Resistenzentwicklungen zu erwarten. Auch sind Einnahmehäufigkeit und -dauer nicht beschränkt. Mit einer randomisierten Doppelblindstudie (219 Patienten, Jahre, überwiegend Frauen) konnte gezeigt werden, dass die Einnahme der Pflanzenkombination die Anzahl der erneut auftretenden akuten Infektionen gegenüber Placebo signifikant vermindert (0,43 vs. 0,77, p = 0,035, Per-Protocol-Analyse über gesamten Studienzeitraum). Im Rahmen der Studie wurde das pflanzliche Arzneimittel über einen Zeitraum von 90 Tagen und in einer Dosierung von zweimal täglich zwei Tabletten eingenommen. [34] Häufigkeit von HWI-Rezidiven (%) % 43 % 0 Rezidivrate nach 3 Monaten Verumgruppe 77 % Rezidivrate nach 3 Monaten Placebogruppe Abb. 10: Die Rezidivrate konnte in der Verumgruppe nach 3 Monaten gegenüber Placebo signifikant um 44 % gesenkt werden. [34] Antibiotische Prophylaxe Erst wenn alle anderen Maßnahmen zur Prophylaxe rezidivierender ausgeschöpft sind, sollte die antibiotische Langzeitprophylaxe in Betracht gezogen werden. Hierzu kann ein niedrig dosiertes Antibiotikum entweder kontinuierlich oder postkoital für einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten gegeben werden unter Abwägung der Nebenwirkungen bzw. der Beeinflussung der Darmflora (Diarrhö-Risiko). Eine weitere Möglichkeit ist, der Patientin eine Stand-by-Therapie zu verschreiben, sodass sie bei Beschwerden eigenständig eine Antibiotikatherapie einleiten kann. [3], [4] 21