Endokrinologische. Therapie der Pubertas praecox vera

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1 Endokrinologische Therapien Therapie der Pubertas praecox vera von Sabine Heger Herausgeber: P. M. Holterhus R. Schmedemann 1

2 Impressum Herausgeber: Prof. Dr. P. M. Holterhus, Dr. R. Schmedemann Copyright: Herausgeber, alle Rechte vorbehalten Gesamtherstellung: biomedpark Medien GmbH Sofienstr. 5 7, Heidelberg Tel / ISBN-Nr.: Auflage, Heidelberg 2011

3 Endokrinologische Therapie Therapie der Pubertas praecox vera S. Heger Herausgeber: P. M. Holterhus R. Schmedemann

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5 Endokrinologische Therapie Die Pubertas praecox vera gehört zu den klassischen Krankheitsbildern der pädiatrischen Endokrinologie. Mit den GnRH-Agonisten steht ein wirksames Therapieprinzip zur Verfügung. Die initiale klinische Präsentation der Patienten und auch die Dynamik des Verlaufs ohne und mit Therapie können jedoch erheblichen Variationen und Abstufungen unterliegen. Bei welchen Indikationen sollte eine Therapie eingeleitet werden? In welchem Alter kann noch sinnvoll mit einer Therapie begonnen werden, um die Endlänge zu verbessern? Wann sollte die Therapie beendet werden? Welche Argumente sprechen eher gegen eine Therapieeinleitung? Welche kurzfristigen und langfristigen Nebenwirkungen einer GnRH-Agonistentherapie sind relevant und welche Verlaufskontrollen sinnvoll? Der vorliegende, zweite Band der Reihe Endokrinologische Therapien konzentriert sich auf diese und weitere therapierelevante Fragen zur Pubertas praecox vera, die vielfach auch in die Beratung der Eltern einfließen müssen. Als Autorin konnte Frau PD Dr. Sabine Heger gewonnen werden. Frau Heger hat sich seit vielen Jahren wissenschaftlich mit den neuronalen Regelkreisen und molekularen Grundlagen der Pubertätsentwicklung sowie mit der klinischen Behandlung der Pubertas praecox vera auseinandergesetzt und ihre Arbeiten national und international hochrangig publiziert. Ihre Ausbildung zur Kinderärztin und Kinderendokrinologin erhielt sie als Schülerin von Prof. Dr. Wolfgang Sippell, der bis 2006 den Bereich Pädiatrische Endokrinologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel leitete. Diese Zeit hat sie 3

6 zunächst als ESPE Research Fellow und später als DFG- Stipendiatin durch mehrere Forschungsaufenthalte zur Pubertätsentwicklung an der Division of Neuroscience, Beaverton, USA, in der Arbeitsgruppe von Prof. Sergio Ojeda, unterbrochen. Nach Abschluss ihrer Facharztausbildung habilitierte sie sich. Ihr weiterer Weg führte sie über die Universität Leipzig schließlich an das Kinderkrankenhaus auf der Bult in Hannover. Dort leitet sie seit 2006 als Oberärztin die Kinderendokrinologie und ist im Rahmen drittmittelgeförderter Forschungsprojekte wissenschaftlich aktiv in der Pubertätsforschung. Das vorliegende Buch soll sich nach einer kurzen Einleitung zur Pathophysiologie und Diagnostik der Pubertas praecox vera in kompakter Weise auf die wichtigsten Prinzipien der Indikationsstellung, Durchführung, Nebenwirkungen und Beendigung der Therapie mit GnRH-Agonisten konzentrieren und basiert auf wissenschaftlichen Studien, Konsensusempfehlungen sowie individuellen klinischen Erfahrungen aus der täglichen pädiatrisch-endokrinologischen Praxis. Prof. Dr. med. Paul-Martin Holterhus 4

7 Vorwort Seit im Jahr 1981 erstmals die Behandlung der Pubertas praecox vera mit Gonadotropin-Releasing-Hormon- Agonisten (GnRHa) publiziert und in den nachfolgenden Jahren die Darreichungsform als Depotpräparat entwickelt wurde, sind Depot-GnRHa die Therapie der Wahl bei Patienten mit zentraler Pubertas praecox (ZPP) geworden. Der suppressive Effekt auf Hypophyse und Gonaden ist gut dokumentiert. Auch die Reversibilität der Therapie im Hinblick auf die Funktionalität der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse ist in zahllosen Publikationen gut belegt. Da bei jedem Patienten eine individuelle klinische und kinderendokrinologische Konstellation vorliegen kann, können sich in der alltäglichen Praxis der Therapie der ZPP durchaus sehr vielfältige und besondere Fragestellungen ergeben. Das vorliegende Kompendium fokussiert auf die besonderen Belange der Therapie der ZPP. Es basiert einerseits auf aktuellen Studien und Empfehlungen der europäischen und amerikanischen pädiatrisch-endokrinologischen Fachgesellschaften, andererseits fließen eigene klinische Erfahrungen, die ich zunächst in Kiel in der kinderendokrinologischen Abteilung von Prof. Dr. Wolfgang Sippell machen durfte und die sich aktuell seit mehreren Jahren im Kinderkrankenhaus auf der Bult in Hannover vielfach bewährt haben, ein. PD Dr. med. Sabine Heger 5

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9 Inhaltsverzeichnis 1 Die Pubertätsentwicklung 1.1 Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Normale körperliche Pubertätsentwicklung Brustentwicklung (B) nach Tanner Entwicklung der Schambehaarung (Pubesbehaarung, P) nach Tanner Genitalentwicklung (G) nach Tanner Normaler Beginn der Pubertätsentwicklung Vorzeitiger Pubertätsbeginn Pathogenese des vorzeitigen Pubertätsbeginns... 2 Diagnostik 2.1 Anamnese und körperliche Untersuchung Knochenalter Hormonelle Diagnostik Bildgebende Verfahren Ziele der Therapie der zentralen Pubertas praecox 3.1 Indikation für die Therapie der zentralen Pubertas praecox Alter bei Therapiebeginn Psychosoziale Aspekte Hormonelle Kriterien Durchführung der Therapie der zentralen Pubertas praecox Wirkmechanismen der GnRH-Agonisten Zugelassene GnRH-Agonisten Therapiemonitoring Kurzfristige Nebenwirkungen der Therapie mit GnRH-Agonisten Therapieausblick 4.1 Beendigung der Therapie Langzeitnebenwirkungen der Therapie mit GnRH-Agonisten... 5 Referenzen

10 1. Die Pubertätsentwicklung Die Pubertät wird durch die pulsatile Sekretion von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) aus den gleichnamigen Nervenzellen, die sich im Hypothalamus befinden, in Gang gesetzt. Neben der körperlichen Entwicklung finden Veränderungen im psychosozialen und seelischen Erleben der Jugendlichen statt. 1.1 Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse GnRH wird in das portale Blutgefäßsystem ausgeschüttet, über welches es zur Hypophyse transportiert wird. Dort aktiviert GnRH die pulsatile Ausschüttung von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH). Beide Hormone gelangen über die Blutbahn zu den Gonaden und stimulieren die Bildung und Ausschüttung der Sexualhormone. Beim Jungen ist dies vornehmlich Testosteron, beim Mädchen sind es Östradiol und Progesteron (Abb. 1). 8 Abb.1: Schematische Darstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden(HHG)-Achse. Stimulatorische und inhibitorische Neurotransmitter und Wachstumsfaktoren aus dem zentralen Nervensystem regulieren die Aktivität der hypothalamischen GnRH- Neurone. GnRH gelangt über den portalen Blutkreislauf zur Hypophyse und stimuliert dort die Bildung und Sekretion der Gonadotropine follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH). LH und FSH regen die Gonaden zur Sexualhormonproduktion an. Feedbackmechanismen auf allen Steuerungsebenen der HHG-Achse regulieren die Hormonausschüttung. TAC3=NeurokininB, Glu=Glutamat, KiSS=Kisspeptin, GABA=gamma-Aminobuttersäure, E 2 =Östradiol, Prog=Progesteron, T=Testosteron

11 Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden(HHG)-Achse ist bei Geburt voll funktionsfähig. Tatsächlich findet sich postnatal, bei Jungen bis zum 6. Lebensmonat und bei Mädchen in manchen Fällen bis zum 2. Lebensjahr, eine physiologische GnRH-Ausschüttung (Abb. 2). Während der Kindheitsphase besteht ein hormoneller Ruhezustand. Zu Beginn der Pubertät werden die GnRH-Neurone wieder aktiv. Abb. 2: Schematische Darstellung der GnRH-Pulsatitität (rote Linie) während der verschiedenen Entwicklungsphasen. Im Kleinkindalter kann es beim Jungen (durchgezogene Linie) in den ersten sechs Lebensmonaten und beim Mädchen (gestrichelte Linie) in den ersten beiden Lebensjahren zur so genannten Minipubertät kommen; modifiziert nach Forest MG (1) 9

12 1.2 Normale körperliche Pubertätsentwicklung Die körperlichen Veränderungen während der Pubertätsentwicklung werden durch die Einteilung nach Tanner (Abb. 3 und 4) beschrieben. Beim Mädchen ist der Beginn der Pubertät durch das Wachstum der Brustdüsen gekennzeichnet (Tannerstadium B2, Hervorwölbung der Brustwarze und Tasten eines kleinen Drüsenkörpers unterhalb der Mamille, Abb. 3). Beim Jungen tritt zunächst eine Größenzunahme des Hodens ein (Tannerstadium G2, Genitalentwicklung, Hodenvolumen >3ml oder Hodenlänge >25mm, Abb. 4, Tab. 1). Abb. 3: Schematische Darstellung der Pubertätseinteilung nach Tanner. Weibliche Brust und Schambehaarung, Beschreibung siehe Text (2) Brustentwicklung nach Tanner (B) 10 B 1 Vorpubertär: Keine Brustdrüse tastbar, die Brustwarze ist nicht vorgewölbt. B 2 Pubertätsbeginn: Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdrüsengewebe ist unter der Mamille tastbar; die Areola ist leicht vergrößert. B 3 Die Brust beginnt sich zu wölben, das Drüsengewebe ist größer als die Areola.

13 B 4 Die Brustgröße nimmt zu, Mamille und Areola heben sich von der Brustkontur ab. B 5 Erwachsen: Die Brust erreicht ihre Endgröße, die Areola bildet eine Ebene mit der Brustkontur, die Mamille steht hervor Entwicklung der Schambehaarung (Pubesbehaarung, P) nach Tanner P 1 Vorpubertär: Keine echte Behaarung im Schambereich, nur feines Flaumhaar. P 2 Wenige lange, pigmentierte Haare auf den äußeren Schamlippen beim Mädchen bzw. an der Basis des Penis und des Scrotums beim Jungen. P 3 Die Schambehaarung wird kräftiger, gekräuselt und dunkler und breitet sich weiter aus. P 4 Ausbreitung der Schambehaarung über die Mons pubis. P 5 Erwachsen: Ausbreitung der Schamhaare über Schenkel und horizontal bis zur Linea alba. P 6 Weitere dreieckförmige Ausdehnung der Schambehaarung auf der Linea alba gegen den Nabel hin. Dieses Stadium wird von 80% normaler Männer, aber auch von 10% normaler Frauen erreicht. Abb. 4: Schematische Darstellung der Pubertätseinteilung nach Tanner. Männliche Genitalentwicklung und Schambehaarung, Beschreibung siehe Text (2). 11

14 1.2.3 Genitalentwicklung (G) nach Tanner G 1 Vorpubertär: Das Testesvolumen ist kleiner als 3 ml; der Penis ist klein. G 2 Pubertätsbeginn: Das Hodenvolumen ist größer als 3 ml; die Haut des Scrotums wird rötlicher und erweitert sich; unveränderte Penislänge. G 3 Weitere Vergrößerung des Hodens (6 12 ml); das Scrotum vergrößert sich weiter; die Penislänge nimmt zu. G 4 Hodenvolumen zwischen 12 und 20 ml; das Scrotum wird größer und dunkler; die Penisgröße nimmt in Umfang und Länge zu, Entwicklung der Glans. G 5 Erwachsen: Scrotum und Penis sind ausgewachsen, Hodenvolumen entspricht dem eines Erwachsenen (siehe Abb. 5). Vol. ml % 90% 75% 50% 25% 10% 5% Alter (Jahre) Abb. 5: Hodenvolumen; Largo und Prader (4) 12

15 Tab. 1: Penislänge (gestreckt) Alter Mittel ±1 SD (cm) Mittel 2½ SD (cm) 30. SS-Woche 2,5 ± 0,4 1,5 34. SS-Woche 3,0 ± 0,4 2,0 Termin 3,5 ± 0,4 2,5 0 5 Monate 3,9 ± 0,8 1, Monate 4,3 ± 0,8 2,3 1 2 Jahre 4,7 ± 0,8 2,7 2 3 Jahre 5,1 ± 0,9 2,9 3 4 Jahre 5,5 ± 0,9 3,3 4 5 Jahre 5,7 ± 0,9 3,5 5 6 Jahre 6,0 ± 0,9 3,8 6 7 Jahre 6,1 ± 0,9 3,9 7 8 Jahre 6,2 ± 1,0 3, Jahre 6,3 ± 1,0 3, Jahre 6,4 ± 1,1 3,7 Adult 13,3 ± 1,6 9,3 Mittel ±1SD Longitudinalstudie Zürich: n=30; nach Zachmann (3) 13

16 1.3 Normaler Beginn der Pubertätsentwicklung Querschnittsuntersuchungen aus den 1960er Jahren (5;6) haben die normale Zeitspanne des Pubertätsbeginns, also das Alter, bei dem 95% der Kinder Tannerstadium 2 erreichen, als den Zeitraum zwischen 8 und 13 Jahren bei Mädchen und 9,5 bis 14 Jahren bei Jungen ermittelt. Neuere Untersuchungen aus den USA legen einen früheren Pubertätsbeginn, insbesondere bei afroamerikanischen Mädchen nahe (7). Dieser Trend lässt sich in einigen europäischen Studien nicht oder nur in abgemilderter Form nachweisen. Viele dieser Studien weisen methodische Probleme auf, da körperliche Untersuchungen der Kinder nicht durchgeführt werden konnten oder die Angaben auf Selbstauskunft beruhten. In einer dänischen Untersuchung, durchgeführt an knapp 1000 Mädchen und 1500 Jungen, wurde jedoch eine Vorverlagerung des Pubertätsbeginns bei Jungen und Mädchen um knapp ein Jahr im Mittel gegenüber den 1990er Jahren beobachtet (8;9). Das Menarchealter war unverändert. Für Deutschland gibt es derzeit keine Daten, die den exakten Pubertätsbeginn für Jungen und Mädchen festlegen. Lediglich das Menarchealter wurde im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS), durchgeführt durch das Robert Koch-Institut von Mai 2003 bis 2006, ermittelt. Erstmals wurden umfassend bundesweit Reifemerkmale von Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren erhoben. Es nahmen Probanden teil (8656 Mädchen und 8985 Jungen). Eine körperliche Untersuchung erfolgte jedoch nicht. Das Menarchealter lag im Mittel bei 12,8 Jahren (10) und ist somit quasi unverändert seit den letzten 25 Jahren. Der Beginn der Pubertät wird neben genetischen und ethnischen Ursachen durch viele weitere Faktoren beeinflusst. Sie beginnt früher bei Kindern, deren Mütter ein frühes Menarchealter hatten, die ein niedriges Geburtsgewicht oder eine rasche Gewichtszunahme und Übergewicht im Säuglingsalter und der frühen Kindheit aufweisen (11;12). Ein vorzeitiger Pubertätsbeginn wird bei Kindern, die aus Dritte-Welt-Ländern adoptiert werden, beobachtet. Der Grund hierfür ist unklar, man vermutet jedoch, dass so genannte endokrine Disruptoren, Chemikalien mit hormonartiger Wirkung, zum frühen Pubertätsbeginn ursächlich beitragen (13;14). 14

17 1.4 Vorzeitiger Pubertätsbeginn Von der normalen Variabilität des zeitlichen Beginns der Pubertät ist das pathologisch frühzeitige Auftreten der Pubertät zu unterscheiden. Ein vorzeitiger Pubertätsbeginn liegt vor, wenn Mädchen erste Pubertätszeichen vor dem vollendeten 8. Lebensjahr aufweisen bzw. die erste Regelblutung vor dem 9. Lebensjahr auftritt. Beim Jungen gelten erste Pubertätszeichen vor dem 9. Lebensjahr als vorzeitig (15). Die Prävalenz der vorzeitigen Pubertät ist beim Mädchen circa 10-mal häufiger als beim Jungen. Die Inzidenz liegt bei 1:5000 bis 1: Pathogenese des vorzeitigen Pubertätsbeginns Die Pubertas praecox kann grundsätzlich in zwei Kategorien eingeteilt werden. Die erste Form ist die zentrale, gonadotropinabhängige Pubertät (ZPP=zentrale Pubertas praecox) oder Pubertas praecox vera, die durch eine vorzeitige Aktivierung der GnRH-Ausschüttung und Aktivierung der HHG-Achse hervorgerufen wird. Die davon zu unterscheidende zweite Form ist gonadotropinunabhängig und wird auch periphere oder Pseudopubertas praecox (PPP) genannt. Sie wird durch eine Erhöhung der Sexualsteroide ohne zentrale Aktivierung der GnRH-Neurone und Erhöhung der Gonadotropine hervorgerufen. Die Unterscheidung dieser beiden Formen ist für die weitere Diagnostik und nachfolgende Therapie von entscheidender Bedeutung. Entsprechend des Ablaufs der hormonellen Ereignisse ist die zentrale Pubertas praecox isosexuell, wohingegen die periphere Pubertas praecox auch hetereosexuell auftreten kann. Normvarianten der zentralen Pubertas praecox sind eine isoliert auftretende Thelarche, die vermutlich durch die transitorische Aktivierung der HHG-Achse hervorgerufen wird, ohne weitere Zeichen der Pubertätsentwicklung zu zeigen, und die prämature Pubarche, die Zeichen einer Androgenproduktion aus der Nebenniere (Adrenarche) oder Androgenexposition aus anderen Quellen ist. Das vorliegende Therapiehandbuch beschränkt sich auf die zentrale Form der vorzeitigen Pubertätsentwicklung. 15

18 Tab. 2: Ätiologie der zentralen Pubertas praecox Normvarianten Prämature Thelarche Prämature Pubarche Zentrale Pubertas praecox Idiopathisch ZNS-Erkrankungen Hamartom Hydrozephalus Myelomeningozele Hirntumore Neurofibromatose Typ I Neonatale Enzephalopathie Kongenitale Malformation ZNS-Bestrahlung nach Hirntumoren oder Leukämie Ohne Erkrankung des ZNS Adrenogenitales Syndrom Steroidproduzierender Tumor Syndromal (z. B. Williams-Beuren-Syndrom) 16

19 2. Diagnostik Die Zielsetzung der Diagnostik ist die Differenzierung zwischen echter, zentraler Pubertas praecox, Pseudopubertas praecox und Normvarianten der vorzeitigen Pubertätsentwicklung. Ferner soll die zugrunde liegende Ätiologie abgeklärt werden. 2.1 Anamnese und körperliche Untersuchung Der erste Schritt bei der Evaluierung eines Kindes mit Verdacht auf ZPP ist die Anamnese des Zeitpunkts des Auftretens der ersten Pubertätszeichen sowie der Geschwindigkeit des Voranschreitens der Pubertät und des Vorliegens neurologischer Erkrankungen. Die Familienanamnese, insbesondere der Pubertätsbeginn der Eltern und das Menarchealter der Mutter werden erfragt. Das Längenwachstum des Kindes wird evaluiert und eine Wachstumskurve angelegt. Bei der körperlichen Untersuchung erfolgt die Stadieneinteilung der Pubertätsentwicklung nach Tanner. Bei Jungen sollte die Volumenbestimmung der Hoden mittels Orchidometer erfolgen. Handelt es sich um eine ZPP, so ist das Hodenvolumen vergrößert (>3ml). Bei der PPP sind die Hoden normalerweise präpubertär klein ( 3 ml). Bei der körperlichen Untersuchung sollte nach spezifischen Anzeichen für eine PPP gefahndet werden. So legen Café-au-lait-Flecken den Verdacht auf ein McCune-Albright-Syndrom oder eine Neurofibromatose nahe. 2.2 Knochenalter Um den Effekt der Sexualsteroide auf die Reifung der Wachstumsfugen abschätzen zu können, wird das Knochenalter bestimmt. Hierzu dient als Referenz üblicherweise der Atlas nach Greulich und Pyle (16). Liegt eine vorzeitige Pubertätsentwicklung vor, so ist das Knochenalter gegenüber dem chronologischen Alter meist beschleunigt. Das Knochenalter wird auch zur Bestimmung der prospektiven Endlänge herangezogen, die jedoch relativ ungenau ist und meist die tatsächliche Endlänge etwas überschätzt. 17

20 2.3 Hormonelle Diagnostik Die Bestimmung der Sexualsteroide sollte möglichst morgens unter Verwendung von Assays erfolgen, die an pädiatrische Konzentrationsbereiche adaptiert sind. Basisdiagnostik: basales LH, FSH, Östradiol, Testosteron, ft4, TSH. Weitere Diagnostik: GnRH-Stimulationstest bei Verdacht auf eine zentrale Pubertas praecox (Näheres hierzu siehe unten). Besteht der Verdacht auf eine Nebennierenerkrankung (z. B. late-onset AGS), erfolgt die Bestimmung von 17-OHP, DHEAS, Androstendion und Testosteron, ggf. weitere Nebennierenrindensteroide, ggf. zusätzlich als stimulierte Werte im ACTH-Test. Gelegentlich ergibt sich der V. a. auf ein tumoröses Geschehen. Dann sollten zusätzlich Tumormarker (Beta-HCG, Alpha-Fetoprotein) bestimmt werden. 2.4 Bildgebende Verfahren Ultraschall von Uterus und Ovarien: Bei Mädchen sollte eine Ultraschalluntersuchung der Organe des kleinen Beckens durchgeführt werden. Zum einen wird so der Einfluss von Östrogen auf die inneren Genitalien (Tab. 3) erfasst, zum anderen können ovarielle Tumore oder Zysten als Ursache einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung ausgeschlossen werden. Ein normales Uterusvolumen schließt eine ZPP nicht aus, ein vergrößerter Uterus liegt bei Diagnosestellung der ZPP nur bei ⅔ der Mädchen vor. Dieser kann gelegentlich schon eine andeutungsweise birnenförmige Form aufweisen, was auf die Östrogeneffekte hinweist. In einigen Fällen ist das Endometrium darstellbar, was ebenfalls ein Kriterium für einen vermehrten Östrogeneinfluss ist. Weitere Bildgebung: Je nach Verdachtsdiagnose sollte weitere Bildgebung erfolgen, wie eine Ultraschalluntersuchung der Nebennieren (z.b. bei V. a. late-onset AGS oder V. a. androgenbildenden Nebennnierenrindentumor), der Hoden (Leydigzelltumor), ggf. ein MRT des Abdomens. Kranielles MRT: Hat sich die Diagnose ZPP bestätigt, so sollte bei Jungen immer ein kranielles MRT mit Dünnschichtdarstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Region vor Therapiebeginn durchgeführt werden, um sicherzustellen, ob eine hypothalamische Läsion vorliegt oder nicht. Die Prävalenz für eine morphologische Läsion ist bei Jungen wesentlich 18

21 höher (40 90%) als bei Mädchen (8 33%) und ist bei diesen noch mal deutlich geringer, wenn der Pubertätsbeginn erst nach dem 6. LJ (2%) liegt. Deshalb wird in der Literatur empfohlen, bei Mädchen ein kranielles MRT durchzuführen, wenn sie bei Beginn der ZPP jünger als 6 Jahre sind oder einen Östradiolspiegel von über 45pmol/l aufweisen (17). Meines Erachtens ist hier jedoch besondere Vorsicht geboten. Weisen Mädchen mit nachgewiesener ZPP neurologische Symptome auf oder besteht ein sehr rasches Fortschreiten der Pubertät, dann sollte auch bei über 6-jährigen Mädchen großzügig ein kranielles MRT angefertigt werden. Tab. 3: Volumen von Uterus und Ovar in Relation zum Alter und Pubertätsstatus, modifiziert nach Salardi (18) Uterusvolumen cm 3 Ovarvolumen cm 3 Alter (Jahre) präpubertär pubertär präpubertär pubertär mean SD mean SD mean SD mean SD 2 1,98 1,58 0,75 0,41 3 1,64 0,81 0,66 0,17 4 2,1 0,57 0,82 0,36 5 2,36 1,39 0,86 0,03 6 1,8 1,57 1,19 0,36 7 2,32 1,07 1,26 0,59 8 3,11 1,69 3,19 0,37 0,90 0,27 1,68 0,87 9 3,18 1,24 4,6 1,99 2,15 0,92 1,69 0, ,95 3 8,39 3,98 2,23 0,85 2,20 0, ,71 1,72 6,66 3,2 2,32 0,39 2,36 1, ,82 7,57 3,95 1,70 19

22 3. Ziele der Therapie der zentralen Pubertas praecox Therapieziel ist das Anhalten der vorzeitigen Pubertätsentwicklung und der Knochenreifung bis zum Erreichen des normalen Pubertätsalters und die Regression der bestehenden sekundären Geschlechtsmerkmale. Hierdurch sollen ein Kleinwuchs aufgrund des zu zeitigen Verschlusses der Wachstumsfugen verhindert und mögliche psychische Probleme, die sich aus der Diskrepanz zwischen körperlicher und psychosozialer Entwicklung ergeben, vermieden werden. 3.1 Indikation für die Therapie der zentralen Pubertas praecox Progression der Pubertätsentwicklung Es ist wichtig, vor Therapiebeginn das Fortschreiten des Pubertätsprozesses zu dokumentieren, da einige Patienten ein nur sehr langsames oder gar kein Fortschreiten der Pubertät aufweisen und ohne medikamentöse Intervention eine Endlänge innerhalb des elterlichen Zielgrößenbereichs erreichen (15). Kriterien zur Differenzierung zwischen progressiver und nicht progressiver ZPP sind in Tab. 4 zusammengefasst. Sie können als Anhaltspunkte zur Entscheidungshilfe für die Therapieindikation herangezogen werden. 20

23 Tab. 4: Kriterien zur Differenzierung zwischen progressiver und nicht progressiver ZPP, modifiziert nach Carel (2) Kriterium Progressive ZPP Nicht progressive ZPP Erreichen der Tannerstadien Erreichen des nächsten Tannerstadiums nach 3 6 Monaten Stabilisierung oder Regression der Pubertätszeichen Wachstumsgeschwindigkeit Akzeleriert für das Alter Normal für das Alter Knochenalter Akzeleriert für das Alter (>1 Jahr) Normal für das Alter Prospektive Endlängen Prospektive Endlänge liegt unterhalb des elterlichen Zielgrößenbereichs oder verschlechtert sich bei wiederholten Vorhersagen Prospektive Endlänge liegt innerhalb des Elternzielgrößenbereichs Ultraschall von Uterus und Ovarien Uterusvolumen >2ml oder Länge >34mm, birnenförmig, Endometriumreflex Präpubertäre Uterusgröße und -form Sexualsteroide Östradiol- bzw. Testosteronwerte im pubertären Bereich Östradiol bzw. Testosteron präpubertär niedrig GnRH- Stimulationstest Stimulierter LH/FSH- Quotient >1 oder LH-Anstieg in den pubertären Bereich Stimulierter LH/FSH- Quotient bzw. LH präpubertär 21

24 3.1.1 Alter bei Therapiebeginn Eine klassische und wichtige klinische Indikation, die ZPP mit GnRH- Agonisten zu behandeln, ist die möglicherweise kompromittierte Endlänge im Erwachsenenalter, hervorgerufen durch den vorzeitigen Epiphysenfugenschluss. Hierzu gibt es nur wenige Daten zu Jungen, so dass sich die folgenden Aussagen auf Untersuchungen bei Mädchen beziehen. Der größte Effekt in Bezug auf die Endlänge wird erzielt, wenn der Beginn der vorzeitigen Pubertät und auch der Therapiebeginn vor dem 6. Geburtstag liegen. Unsere eigenen Untersuchungen haben gezeigt, dass knapp 90% der behandelten Mädchen dann eine Endlänge in ihrem Zielgrößenbereich erreichen (19). Internationale Studien berichten von einem Endlängenzugewinn von 9 10cm für diese Gruppe (15). Mädchen, bei denen Pubertäts- und Behandlungsbeginn zwischen dem 6. und 8. Geburtstag liegen, haben dagegen nur einen moderaten Benefit von 4 7cm (15), in Bezug auf ihre Endlänge von der Therapie zu profitieren. Mädchen mit frühnormalem Pubertätsbeginn, also dem Auftreten erster Pubertätszeichen um den 8. Geburtstag herum, haben keinen Benefit von einer GnRH-Agonisten-Therapie in Bezug auf ihre Endlänge (20). Dies ist ein wichtiger Aspekt, der den Eltern in Erwartung auf die Möglichkeiten und Grenzen der Therapie mitgeteilt werden muss Psychosoziale Aspekte In unserer Sprechstunde bereitet insbesondere den Eltern, deren Mädchen einen Pubertätsbeginn zwischen dem 6. und 8. Geburtstag oder einen frühnormalen Pubertätsbeginn haben, das pubertäre Verhalten ihrer Kinder Sorge. Die Diskrepanz zwischen körperlicher und psychosozialer Entwicklung kann zu Spannungen führen. Die Kinder wirken körperlich deutlich reifer, als sie es psychisch sind. Studien, die einen Zusammenhang zwischen Risikoverhalten und ZPP herstellen, gibt es bisher nicht. In der generellen Bevölkerung ist ein frühes Menarchealter jedoch mit vermehrtem Risikoverhalten assoziiert. In den vergangenen Jahren wird ein bemerkenswerter Anstieg der Lebendgeburtsrate und Schwangerschaftsabbrüche bei unter 15-jährigen Mädchen beobachtet. Sexualwissenschaftliche und sexualpädagogische Studien, die dieses Phänomen untersuchen, kommen zu dem Schluss, dass dies auf ver- 22

25 änderte Risikobedingungen zurückzuführen sei (21). Hierbei werden die Vorverlagerung der Pubertät und sexuellen Reife, eine frühere Aufnahme des Geschlechtsverkehrs, unzureichende Verhütungspraxen beim ersten Geschlechtsverkehr, vor allem bei den jüngeren Jahrgängen, erste Kohabitation als zufälliges und ungeplantes Ereignis und Informationsdefizite bei Verhütungsfragen im frühen Jugendalter aufgeführt (21). Es ist jedoch offen, ob diese Beobachtungen auf Kinder mit ZPP verallgemeinert werden dürfen. Bei den meisten Mädchen beträgt das Zeitintervall zwischen Thelarche und Menarche 2 bis 3 Jahre. Das heißt, Mädchen, die eine Brustentwicklung mit 8 Jahren haben, werden wahrscheinlich erst nach dem 10. Geburtstag ihre Menarche erleben und damit in der Regel dann gut umgehen können. In den anderen Fällen ist eine individuelle Therapieentscheidung zusammen mit der Familie zu fällen. Ist vorauszusehen oder wahrscheinlich, dass die Menarche vor dem 10. Geburtstag auftreten wird, so wird häufig eine Entscheidung zugunsten einer pubertätshemmenden Therapie aus psychologischer Indikation gefällt, auch wenn kein Benefit mehr für die Endlänge erwartet werden kann Hormonelle Kriterien LH ist der wichtigste biochemische Parameter für die Diagnose der ZPP. Präpubertäre basale LH-Werte liegen beim Mädchen <0,3 0,5 IU/L, beim Jungen <0,3 2,5 IU/L. Erhöhte basale LH-Werte im pubertären Bereich sprechen in der Regel für eine ZPP. Jedoch können Kinder mit ZPP auch basale LH-Werte im präpubertären Konzentrationsbereich aufweisen. Daher sollte normalerweise auch ein GnRH-Test zur differentialdiagnostischen Klärung bei Verdacht auf ZPP durchgeführt werden. Liegt der stimulierte LH/FSH-Quotient über 1 oder zeigt sich ein LH- Anstieg von >5 IU/L, so muss von einer ZPP ausgegangen werden. Für die Bestimmung von Östradiol sind sensitive Messmethoden (z. B. Tandemmassenspektrometrie, sensitive Radioimmunoassays) notwendig. Mit diesen liegen präpubertäre Östradiolspiegel <5pg/ml. Für Testosteron gilt ähnliches. Das Testosteron liegt nach der Minipubertät in der präpubertären Ruhephase bei spezifischer massenspektrometrischer Analyse zwischen 3 26 ng/dl (22). 23

26 3.2 Durchführung der Therapie der zentralen Pubertas praecox Die medikamentöse Therapie der zentralen, gonadotropinabhängigen Pubertas praecox wird mit Depot-GnRH-Agonisten (GnRHa) durchgeführt Wirkmechanismus der GnRH-Agonisten Die Therapie mit Depot-GnRH-Agonisten führt aufgrund der kontinuierlichen Freisetzung von GnRH aus Mikrokapseln zu einer Suppression von LH und FSH. Die gonadale Aktivität wird inhibiert und die klinischen Symptome bilden sich zurück. Dieser Effekt wird durch eine veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik durch die Substitution einer hydrophoben D-Aminosäure für Glycin an Position 6 im Vergleich zum nativen GnRH erreicht. Dies resultiert in einer signifikant verlängerten Halbwertszeit der GnRH-Agonisten, Abnahme der GnRH-Rezeptordichte auf den LH- und FSH-produzierenden Zellen und Desensibilisierung der gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (23) Zugelassene GnRH-Agonisten In Deutschland sind folgende Depotpräparate für die Therapie der ZPP zugelassen und gebräuchlich (Tab. 5): 1.) Triptorelinacetat-Depot 3,75mg s.c. oder i.m. alle 28 Tage (Decapeptyl N 3,75mg Pulver und Lösungsmittel); Dosis: bei Kindern <20kgKG: 1,875mg (½ Dosis), KG 20 30kg: 2,5mg (⅔ Dosis), KG <30kg: 3,75mg (gesamte Dosis) 2.) Leuprorelinacetat-Depot 3,75mg s.c alle 28 Tage (Enantone Monats-Depot); Dosis: bei Kindern <20kgKG 1,88mg (½ Dosis), KG >20kgKG 3,75mg (gesamte Dosis) 24

27 Tab. 5: Eingesetzte GnRH-Agonisten Name Hersteller Dosierung (mg) Therapieintervall <20 kg kg >30 kg 1. bis 6. Woche nach 6. Woche Triptorelin Ferring 1,88 2,5 3,75 14-täglich 28-täglich Leuprorelin Takeda 1,88 3,75 3,75 14-täglich 28-täglich Aufgrund des Wirkmechanismus der GnRHa kommt es in der initialen Therapiephase zu einem Anstieg von LH und den Sexualsteroiden ( flare-up ), der ca. 4 bis 15 Tage andauert. Der kurzzeitige Anstieg und nachfolgende Abfall von LH und Östradiol kann eine transiente Abbruchblutung bei einigen Mädchen hervorrufen und zu einer kurzzeitigen Verstärkung der Pubertätssymptomatik führen. Die Eltern und das Kind müssen über diese Möglichkeit vor Therapiebeginn aufgeklärt werden. Es wird zudem berichtet, dass initial Ovarialzysten auftreten können, die in seltenen Fällen zu einer Ovartorsion führen können. Auch diesbezüglich ist eine entsprechende Aufklärung der Eltern und des Kindes wichtig, damit ggf. bei entsprechender klinischer Symptomatik (Bauchschmerzen) eine sehr rasche Wiedervorstellung des Kindes erfolgen kann. In einigen Zentren werden zur Verkürzung dieser flareup -Phase deshalb die ersten 3 bis 4 Injektionen in 2-wöchentlichem Abstand verabreicht, bevor mit einem 4-wöchentlichem Injektionsintervall fortgefahren wird. Bei ca. 80% der Patienten liegt in der Regel nach 3-monatiger Therapie eine Suppression der HHG-Achse vor. Ältere Studien haben gezeigt, dass nach 6 Monaten Therapie bei 76 85% der Patienten und nach 12 Monaten Therapie immerhin in % der Fälle eine Suppression erreicht werden konnte. Bei den Patienten (ca. 20%), die nach 3 bis 4 Monaten klinisch keinen Stopp der Pubertätsentwicklung zeigen, sollte die GnRH-Achse durch einen GnRH-Test überprüft werden und bei unzureichender Suppression das Dosisintervall auf 3-wöchentliche Injektionen verkürzt werden. 25

28 3.2.3 Therapiemonitoring Die Pubertätsstadien und das Längenwachstum werden für die gesamte Therapiezeit im Abstand von 3 Monaten erhoben. Wir führen in der Regel 6 Monate nach Therapiebeginn und dann in der Regel einmal jährlich eine Knochenalterbestimmung durch. Ein Fortschreiten der Pubertätsentwicklung (Brustwachstum, Größenzunahme der Hoden) weist auf ein Therapieversagen hin. Ein Fortschreiten der Pubarche hingegen kann Ausdruck der normalen Adrenarche sein. Unter Therapie ist eine Abnahme der Wachstumsgeschwindigkeit, des Längen-SDS und der Knochenalterakzeleration zu erwarten. Eine vaginale Abbruchblutung kann nach der ersten Verabreichung eines GnRHa auftreten, ist jedoch bei Fortbestehen Zeichen einer insuffizienten Therapie oder einer falschen Diagnose. In der Regel führen wir 3 Monate nach Therapiebeginn eine Bestimmung der Sexualsteroide und des basalen LH durch. Ergeben sich Zweifel an einer suffizienten Suppression der HHG-Achse, so ist ein erneuter GnRH-Test sinnvoll. Bestätigt sich die mangelnde Suppression, so verringern wir das Injektionsintervall des Depot-GnRHa-Präparates von 4 Wochen (alle 28 Tage) auf 3 Wochen (alle 21 Tage). Bei eindeutigem klinischem Stopp der Pubertätsachse ist ein GnRH-Test nicht unbedingt erforderlich. Ist im weiteren Therapieverlauf klinisch eine suffiziente Suppression der HHG-Achse gegeben, kann auf weitere Blutentnahmen verzichtet werden Kurzfristige Nebenwirkungen der Therapie mit GnRH-Agonisten Die Therapie wird insgesamt gut vertragen. Nach der ersten Injektion mit einem GnRHa kann es zu einer Abbruchblutung kommen. Einige Kinder klagen kurzzeitig über Kopfschmerzen oder Hitzewallungen, die jedoch nicht zum Abbruch der Therapie führen. Lokale Nebenwirkungen sind in ca. 10% der Fälle sterile Abszesse, in diesen Fällen sollte gegebenenfalls das Präparat gewechselt werden. Sehr selten sind anaphylaktische Reaktionen. 26

29 4. Therapieausblick In anderen europäischen Staaten und in den USA stehen GnRH-Agonisten in anderen Depotformen zur Verfügung. So ist in Frankreich die Verabreichung von 3-Monatsdepotpräparaten zugelassen. In den USA wird teilweise ein 12-Monatsdepotpräparat implantiert. Ein möglicher neuer Therapieansatz, der auf einem anderen endokrinologischen Therapieprinzip basiert als die bisherige Therapie, ist die Gabe von GnRH-Antagonisten, die die HHG-Achse unmittelbar nach Verabreichung supprimieren (z. B. Degarelix). Der Vorteil solcher Präparate wäre das Vermeiden der kurzzeitigen Aktivierung ( flare-up ) der HHG-Achse und potentiell der damit verbundenen Nebenwirkungen. Möglicherweise könnte ein weiterer Vorteil in einer effektiveren Suppression der HHG-Achse bestehen (höherer Endlängenzugewinn). Klinische Studien für die ZPP liegen hierzu bislang nicht vor Beendigung der Therapie Harte auxologische Kriterien, die klar vorgeben, wann die Therapie beendet werden muss, gibt es nicht (15). Einige Studien haben sich bemüht, eine Korrelation zwischen dem chronologischem Alter bzw. Knochenalter bei Therapieende und dem Zuwachs von Länge bis zum Erreichen der Endlänge herzustellen. Diese kommen jedoch zu gegensätzlichen Ergebnissen (24), was dazu verleitet, zunächst die Abwesenheit einer entsprechenden Korrelation zu vermuten. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die maximale pubertäre Wachstumsrate mit dem Alter abnimmt, so dass die Therapie nicht unbegrenzt lange fortgeführt werden kann. Das chronologische Alter, die Dauer der Therapie, das Knochenalter, die Zielgröße und die Wachstumsgeschwindigkeit sind Parameter, die in die Entscheidung einbezogen werden sollten. Bei unseren Patienten wird die Therapie in den meisten Fällen im Alter von 11 Jahren und bei einem Knochenalter von ca. 12 Jahren beendet (19). Dabei spielt die Überlegung, dass Mädchen ein ähnliches Menarchealter wie ihre Altersgenossinnen haben sollten, eine wichtige Rolle. 27

30 4.2. Langzeitnebenwirkungen der Therapie mit GnRH-Agonisten Aussagekräftige Daten zu Langzeitnebenwirkungen nach GnRHa-Therapie bei Jungen und Männern gibt es nicht, daher beziehen sich die folgenden Aussagen ausschließlich auf Mädchen und Frauen. Unsere eigenen Untersuchungen (25) und Literaturdaten (26) zeigen, dass die Reproduktionsfunktion nach Therapie der ZPP mit GnRHa nicht beeinträchtigt zu sein scheint und ehemalige Patientinnen normal schwanger werden und Kinder gebären können. Viele Mädchen mit ZPP sind sowohl vor als auch nach der Therapie übergewichtig. In unserem eigenen Kollektiv lag der BMI-SDS im Mittel bei +2 SDS bei Therapiebeginn und hat sich während und nach Beendigung der Therapie nicht signifikant verändert (19;25). Die Therapie mit GnRHa selbst scheint daher keinen Einfluss auf das Gewicht zu haben bzw. das Übergewicht nicht zu verstärken. Die Knochendichte nimmt während der Therapie ab, erreicht aber nach Absetzten der Therapie Werte im Altersnormbereich (26). 28

31 5. Referenzen 1. Forest MG, De Peretti E, Bertrand J 1976 Hypothalamic-pituitary-gonadal relationships in man from birth to puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 5: Carel JC, Leger J 2008 Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med 358: Zachmann M, Prader A, Kind HP, Hafliger H, Budliger H 1974 Testicular volume during adolescence. Cross-sectional and longitudinal studies. Helv Paediatr Acta 29: Largo RH, Prader A 1983 Pubertal development in Swiss boys. Helvetica paediatrica Acta 38: Marshall WA, Tanner JM 1969 Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44: Marshall WA, Tanner JM 1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45: Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG, Hasemeier CM 1997 Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the pediatric research in office settings network. Pediatrics 99: Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A 2009 Recent decline in age at breast development: the Copenhagen Puberty Study. Pediatrics 123:e932-e Sorensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A 2010 Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index. J Clin Endocrinol Metab 95: Kahl H, Schaffrath Rosario A, Schlaud M 2007 Sexuelle Reifung von Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Ergebnisse des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS). Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 50: Ong KK, Emmett P, Northstone K, Golding J, Rogers I, Ness AR, Wells JC, Dunger DB 2009 Infancy weight gain predicts childhood body fat and age at menarche in girls. J Clin Endocrinol Metab 94: Karaolis-Danckert N, Buyken AE, Sonntag A, Kroke A 2009 Birth and early life influences on the timing of puberty onset: results from the DONALD (DOrtmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed) Study. Am J Clin Nutr 90(6):

32 13. Krstevska-Konstantinova M, Charlier C, Craen M, Du CM, Heinrichs C, de Beaufort C, Plomteux G, Bourguignon JP 2001 Sexual precocity after immigration from developing countries to Belgium: evidence of previous exposure to organochlorine pesticides. Human Reproduction 16: Bourguignon JP, Rasier G, Lebrethon MC, Gerard A, Naveau E, Parent AS 2010 Neuroendocrine disruption of pubertal timing and interactions between homeostasis of reproduction and energy balance. Mol Cell Endocrinol 324(1-2): Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR, Antoniazzi F, Berenbaum S, Bourguignon JP, Chrousos GP, Coste J, Deal S, de Vries L, Foster C, Heger S, Holland J, Jahnukainen K, Juul A, Kaplowitz P, Lahlou N, Lee MM, Lee P, Merke DP, Neely EK, Oostdijk W, Phillip M, Rosenfield RL, Shulman D, Styne D, Tauber M, Wit JM 2009 Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 123: e752-e Greulich WW, Pyle SI 1959 Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist Stanford University Press, Stanford, CA 17. Chalumeau M, Hadjiathanasiou CG, Ng SM, Cassio A, Mul D, Cisternino M, Partsch CJ, Theodoridis C, Didi M, Cacciari E, Oostdijk W, Borghesi A, Sippell WG, Breart G, Brauner R 2003 Selecting girls with precocious puberty for brain imaging: validation of European evidence-based diagnosis rule. J Pediatr 143: Salardi S, Orsini LF, Cacciari E, Bovicelli L, Tassoni P, Reggiani A 1985 Pelvic ultrasonography in premenarcheal girls: relation to puberty and sex hormone concentrations. Arch Dis Child 60: Heger S, Partsch CJ, Sippell WG 1999 Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84: Cassio A, Cacciari E, Balsamo A, Bal M, Tassinari D 1999 Randomised trial of LHRH analogue treatment on final height in girls with onset of puberty aged years. Arch Dis Child 81: Kluge N 2007 Frühschwangerschaften. Ungeschützter Geschlechtsverkehr im frühen Jugendalter. Beiträge zur Sexualwissenschaft und Sexualpädagogik. ter_geschlechtsverkehr_ju.pdf. 30

33 22. Kulle AE, Riepe FG, Melchior D, Hiort O, Holterhus PM 2010 A novel ultrapressure liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone in pediatric blood samples: age- and sex-specific reference data. J Clin Endocrinol Metab. 95: Lahlou N, Carel JC, Chaussain JL, Roger M 2000 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GnRH agonists: clinical implications in pediatrics. J Pediatr Endocrinol Metab 13 Suppl 1: Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL 2004 Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Update 10: Heger S, Muller M, Ranke M, Schwarz HP, Waldhauser F, Partsch CJ, Sippell WG 2006 Long-term GnRH agonist treatment for female central precocious puberty does not impair reproductive function. Mol Cell Endocrinol : Pasquino AM, Pucarelli I, Accardo F, Demiraj V, Segni M, Di Nardo R 2008 Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 93:

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35 Notizen

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39 PD Dr. med. Sabine Heger Kinderkrankenhaus auf der Bult Janusz-Korczak-Allee Hannover Tel.: +49 (0)511/ Heger@hka.de

40 biomedpark Medien GmbH, Heidelberg ISBN