Germany STEERING COMMITTEE

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1 Klinischer Prüfplan (M39045) Intergruppen-Studie für die First Line- von Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell Non-Hodgkin Lymphom mit einem CHOP-ähnlichen Chemotherapie-sschema mit oder ohne anti-cd20-antikörper Rituximab (IDEC-C2B8) Germany STEERING COMMITTEE Prof. Dr. M. Pfreundschuh, hauptverantwortlicher Intergruppen-Untersucher Prof. Dr. M. Loeffler, koordinierender Biometriker Dr. M. Rashford, Medizinischer Manager bei Hoffman-La Roche AG GERMANY PD Dr. L. Trümper, hauptverantwortlicher Untersucher der Studiengruppe Dr. U. Riedel, Medizinischer Manager bei Roche Grenzach

2 WICHTIGE ADRESSEN DEUTSCHLAND Internet: Intergruppen Hauptverantwortlicher Untersucher: Hauptverantwortlicher Untersucher der Studiengruppe: Medizinischer Konsiliardienst: Studiensekretariat: Meldung von Patienten Dokumentation & Datenmanagement: Referenzpathologie: Roche Medical Manager Berichte von schweren Nebenwirkungen (SAE- Reporting) Monitoring: Prof. Dr. med. M. Pfreundschuh Med. Klinik I, Homburg Tel.: 06841/ , Fax: Priv.-Doz. Dr. med. L. Trümper Med. Klinik I, Homburg Tel.: 06841/ , Fax: Priv.-Doz. Dr. med. L. Trümper Dr. R. Schmits Med. Klinik I, Homburg Tel.: 06841/ , Fax: Frau W. Beck, Frau V. Barnstorf Med. Klinik I, Homburg Tel.: 06841/ , Fax: Frau S. Müller Frau B. Mann Universität Leipzig, Liebigstraße Leipzig Tel.: 0341/ , Fax: 0341/ Prof. Dr. med. A. C. Feller (Leiter des Panels) Institut für Pathologie Medizinische Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160, Lübeck Tel. 0451/ ;-2705, Fax: 0451/ Frau Dr. U. Riedel Hoffmann-La Roche AG Grenzach-Wyhlen Tel , Fax -No.: Dr. K. Fehnle P. Bartsch Algora Clinical Research Organization Albert Schweitzer-Str. 62/I München Tel , Fax -No.:

3 BEI NOTFÄLLEN: Eine schwere Nebenwirkung (SAE) muss innerhalb eines Arbeitstages (SOFORT) telefonisch oder mittels Telefax dem lokalen Vertreter von Roche gemeldet werden. Jeder Vertreter von Roche informiert Basel, den hauptverantwortlichen Intergruppen-Untersucher und das Intergruppen- Datenzentrum in Leipzig (und auch Genentech, falls der Patient das zu untersuchende Medikament erhalten hat). ÜBERSICHT ÜBER DEN THEARAPIEPLAN SPONSOR: PROJEKT PHASE: INDIKATION: ZIELE: STUDIENPLAN: GEPLANTE PATIENTENZAHL: ZAHL VON ZENTREN: SELEKTIONSKRITERIEN FÜR PATIENTEN: STUDIEN-BEHANDLUNG: VERGLEICHSBEHANDLUNG: HAUPT-PARAMETER FÜR WIRKSAMKEIT: HAUPTPARAMETER FÜR SICHERHEIT: VORGEHEN: STATISTISCHE ANALYSE: DAUER DER STUDIE Hoffmann-La Roche AG, Basel. IIIb Unbehandeltes diffuses grosszelliges B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom. Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit des Rituximab-Antikörpers bei Patienten mit diffusem grosszelligem non-hodgkin s B-Zell-Lymphom in Kombination mit einem CHOP-ähnlichen Standard-Chemotherapie- sschema Phase-III, multizentrischr (Intergruppen), offenr, randomisierte Studie. 820 Patienten. Teilnehmende Zentren der nationalen Studiengruppen, welche gemäss den Regeln lokaler Regierungen registriert sind und den initialen Überwachungsbesuch absolviert haben. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit unbehandeltem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin- Lymphom. Rituximab Ampullen mit 500 mg und 100 mg. Der Antikörper wird in einer Dosierung von 375 mg/m² i.v. alle drei Wochen unmittelbar der CHOPähnlichen Chemotherapie verabreicht. CHOP-ähnliche Chemotherapie ohne Rituximab. TTTF (Zeit bis zum Versagen der Therapie [ time to treatment failure ]): primärer Endpunkt; sekundäre Endpunkte: Häufigkeit vollständiger Remission, Überleben, Beeinflussung des Tumors; krankheitsfreies Überleben, Progressionsrate Nebenwirkungen, schwere Nebenwirkungens. Die Patienten erhalten randomisiert eine CHOP-ähnliche Chemotherapie mit oder ohne den anti-cd20-antikörper Rituximab. Patienten mit primärem Bulky Disease oder extranodaler Beteiligung sollen zusätzlich eine Radiotherapie mit 36 Gy an den betroffenen Gebiete erhalten. Die beiden sarme werden bezüglich Zeit bis zum Versagen der Therapie (TTTF) mittels log-rank-test verglichen. Die Studie beginnt im März Unter der Annahme einer zu erwartenden Rekrutierung von 400 Patienten pro Jahr, werden 820 Patienten innerhalb von ungefähr zwei Jahren randomisiert sein. Die minimale Nachuntersuchungszeit nach Abschluss der Rekrutierungsphase beträgt 3 Jahre, mit einer Gesamtstudienzeit von 5 Jahren.

4 Studienpopulation Männliche oder weibliche Patienten zwischen 18 und 60 Jahren mit einer histologischen Diagnose von unbehandeltem, diffusem, grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom gemäss REAL- Klassifizierung. Die Diagnose muss durch histologische Untersuchung von repräsentativem, nicht länger als 6 Monate der Rekrutierung für die Studie entnommenem Material (Lymphknoten, Knochenmark, oder nicht-lymphatischen [ extranodalen ] Organen) gestellt werden. Der B-Zell- Ursprung der malignen Proliferation muss durch positive Färbung für das CD20-Antigen der Randomisierung verifiziert werden. Einschlusskriterien - CD20-positives, diffuses, grosszelliges B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom - Alter 18 und 60 Jahre - ECOG Performance Status Stadium II bis IV oder Stadium I bei Bulky Disease gemäss Ann Arbor - International Prognostic Index (IPI) 0, 1, d.h.: 0 Stadium: I, II UND Performance status: 0,1 UND LDH oberer Normalwert 1 Stadium: I, II UND Performance status: 0,1 UND LDH > oberer Normalwert 1 Stadium: I, II UND Performance status: 2,3 UND LDH oberer Normalwert 1 Stadium III, IV UND Performance status: 0,1 UND LDH oberer Normalwert Ausschlusskriterien - Lebenserwartung weniger als 3 Monate - fehlende schriftliche Einverständniserklärung (informed consent) des Patienten - Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der letzten 12 Wochen - Frühere Teilnahme an dieser Studie - sekundäres Lymphom nach angehender Chemotherapie oder Radiotherapie im Zusammenhang mit anderen malignen Erkrankungen - primäres Lymphom des ZNS oder primäres gastrointestinales (MALT-) Lymphom - frühere lymphom-spezifische (einschliesslich angehender mit einem murinen Antikörper, aber ohne pre-phase -) - bekannte Allergien gegen Fremdeiweisse - gleichzeitig bestehende Erkrankungen, welche die Anwendung der im Studienplan beschriebenen Therapie verbieten - aktive Infektionen, welche die systemische Verabreichung von Antibiotika oder antivirale erfordern

5 Ausschlusskriterien: Fortsetzung - nicht kompensierte Herzinsuffizienz - dilatative Kardiomyopathie - koronare Herzerkrankung mit ST-Senkung im EKG - Myokardinfarkt während der letzten 6 Monate - chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie - schwere nicht kompensierte Hypertension - schwerer nicht kompensierter Diabetes mellitus - Niereninsuffizienz (Kreatinin mehr als doppelt so hoch wie der Normalwert), nicht im Zusammenhang mit dem Lymphom stehend - Leberinsuffizienz mit Transaminase-Werten höher als das Dreifache der Normalwerte und/oder Bilirubinspiegel von > 2.0 mg/dl, nicht im Zusammenhang mit dem Lymphom stehend - klinische Zeichen von cerebraler Dysfunktion - Frauen während der Laktationsphase, Schwangerschaft oder im gebärfähigen Alter ohne Verwendung einer zuverlässigen kontrazeptiven Methode - schwere psychiatrische Erkrankung - bekannte Infektion mit HIV oder aktiver chronischer Hepatitis B oder C - Post-Transplantations-Lymphoproliferative Erkrankung (PTLD)

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7 BEURTEILUNGSSCHEMA CHOEP-21 Phase Basisline Therapie Antwort Therapie Antwort Ther. Resp. Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5 Zyklus 6 Tag -10 to CHO(E)P-21 X X X X X X Radiotherapie X Rituximab 6 X X X X X X Anamnese X X X X X X Physikalische Unters. X X X X X X X X X ECOG-Performance St. X X X X X X Knochenmarksbiopsie X X 1 CT-Scans X X X X ausführliche Laborwerte X 2 X 3 X 3 X 3 Hämatologie-Labor X X 5 X X 5 X X 5 X X 5 X X 5 X X 5 Thorax-Röntgen X X X X Stadieneinteilung X X X X EKG X Toxizitätsbeurteilung X X X X X X X X X X X Nebenwirkungen X X X X X X X X X X X X X X X mit Rituximab und Chemotherapie bleiben während der ganzen synchronisiert. Verzögerungen bei der Chemotherapie beeinflussen daher auch die mit Rituximab. Interim Radiotherapie Ende der 1 Nur bei CR-Patienten mit initialer Beteiligung des Knochenmarks 2 Differentialblutbild, FACS-Analyse auf B/T-Lymphozyten (nicht obligatorisch), Natrium, Kalium, Calcium, Phosphat, Serum Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Gesamteiweiss, Protein-Electrophorese, quantitative Analyse von Serum Immunglobulinen, Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin, LDH, ß2-Microglobulin, aktivierte partiellethromboplastinzeit (aptt), International Normalized Ratio (INR), Urinstatus. 3 Differentialblutbild, FACS-Analyse auf B/T-Lymphozyten (nicht unbedingt verlangt), Calcium, Serum Kreatinin, Gesamteiweiss, Protein-Elektrophorese, Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin, LDH, Urinstatus 4 Haemoglobin, Thrombozyten, Leukozyten und Differentialblutbild 5 Beurteilungen nach Chemotherapie. Zeiten der Beurteilungen können nach klinischen Gesichtspunkten gewählt werden. 3 Beurteilungen sind durchzuführen.

8 6 Rituximab wird nach Prednison/Prednisolon und Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Etoposid verabreicht. THERAPIE Arm A: CHOEP-21: Cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. Tag 1 Doxorubicin 50 mg/m² i.v. Tag 1 Vincristin 2 mg (abs.) i.v. Tag 1 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tage 1 to 3 Prednison 100 mg/d p.o. Tage 1 to 5 Recycle: d 22 Gesamtzahl von Zyklen 6 Arm B: CHOEP-21 + Rituximab: Rituximab 375 mg/m² i.v. Tag 1 Cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. Tag 1 Doxorubicin 50 mg/m² i.v. Tag 1 Vincristin 2 mg (abs.) i.v. Tag 1 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tage 1 to 3 Prednison 100 mg/d p.o. Tage 1 to 5 Recycle d 22 Gesamtzahl von Zyklen: 6 NACHSORGE (FOLLOW-UP) -BEURTEILUNG F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 Monate Anamnese X X X X X X X X X X X X X X Körperliche Unters. X X X X X X X X X X X X X X ECOG-Performance X X X X X X X X X X X X X X Laboruntersuchungen 1 X X X X X X X X X X X X X X Ultraschall² X X X X X X X CT-Untersuchungen 3 X X X X X X X Nach Abschluss von Chemotherapie und Verabreichung von Rituximab werden Nachfolgeuntersuchungen während der ersten zwei Jahre alle 3 Monate, im dritten, vierten und fünften Jahr alle 6 Monate und anschliessend jährlich durchgeführt. 1 Haemoglobin, Thrombozyten, Leukozyten und Differentialblutbild, LDH 2 nicht obligatorisch. Untersuchung her betroffener Gebiete, und zusätzlicher Gebiete nach Belieben des behandelten Arztes 3 obligatorisch für her betroffene Gebiete wo anwendbar, und zusätzliche Gebiete nach Belieben des behandelten Arztes

9 FLOW CHART Alter Jahre, unbehandeltes, CD20-positives, diffuses, grosszelliges B- Zell Non-Hodgkin-Lymphom Stadieneinteilung ARM A Randomisierung ARM B 6 X CHOPähnliche Chemotherapie 6 X CHOPähnliche Chemotherapie + 6 X Rituximab alle 3 Wochen PD Stadieneinteilung PD keine CR/CRu Stadieneinteilung (inkl. PR) CR, CRu mit - initialer Tumorbulk - geplante E-Läsionen CR - kein initialer Tumorbulk - keine geplanten E-Läsionen Radiotherapie der betroffenen Gebiete Gy Ausserhalb des Protokolls: second line Therapie Zusätzliche Stadieneinteilung keine CR/CRu Nachfolgeuntersuchungen keine CR/CRu zur Überlebensbeurteilung