Rheumatoide Arthritis

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1 Zertifizierte Fortbildung Rheumatoide Arthritis Der Wirkstoff Certolizumab Pegol l. S. fotolia.com; r. S. fotolia.com

2 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e Unter CME.springer.de können Leser von APOTHEKE + MARKETING Fortbildungspunkte sammeln: dazu einfach online die Fragen zu dem folgenden, praxisrelevanten Beitrag beantworten. Detaillierte Hinweise zur kostenlosen Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung finden Sie auf Seite 52, in den Fragebogen einlesen können Sie sich auf Seite 51. CME cme.springer.de Die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung ist die Rheumatoide Arthritis, auch chronische Polyarthritis genannt. Sie betrifft etwa Menschen in Deutschland. Die Ursachen der Erkrankung sind noch nicht vollständig verstanden, die Behandlung ist schwierig und oftmals unbefriedigend. Seit einigen Jahren erweitern Biologicals das Therapiespektrum um einen Ansatz, der früher im Pathomechanismus der Krankheit eingreift. Historie: Hat man noch in den 80er-Jahren einen medikamentösen Therapiebeginn erst nach der Manifestation der Symptome empfohlen, so stehen wir heute einem völlig neuen Therapiekonzept der Rheumatoiden Arthritis (RA) gegenüber. Sowohl die Erkenntnis des progressiven Verlaufs vor allem in der Anfangsphase der Erkrankung als auch die Möglichkeit, mit den so genannten Biologicals grundsätzlich in das Krankheitsgeschehen einzugreifen, eröffneten neue Behandlungskonzepte. Bei der Entstehung und Progredienz chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie der RA oder von Morbus Crohn spielt das pro-inflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) eine wichtige Rolle. Dessen biologische Aktivität zu hemmen, war einer der Forschungsschwerpunkte der vergangenen zehn Jahre. Arzneistoffe, die diese Aufgabe erfüllen, stehen in Form von rekombinanten TNF-αspezifischen Antikörpern (Infliximab, Remicade 1999; Adalizumab, Humira 2003) und löslichen TNF-α-Rezeptoren (Etanercept, Enbrel 2000) zur Verfügung. Mit Certolizumab Pegol* befindet sich nun seit Oktober 2009 ein weiterer monoklonaler Antikörper auf dem Markt, der sich als Schrittinnovation in die Gruppe der TNF-α-Inhibitoren einreiht. Im Gegensatz zu konventionellen Antikörpern besitzt Certolizumab Pegol keinen Fc-Teil, sondern besteht nur aus einem PEGylierten Fab- Fragment, welches das Antigen bindet. Vergleicht man einen Antikörper mit einem Ypsilon, so wurde mit Fc das Bein entfernt, so dass nur die Arme d. h. das Fab- Fragment übrig bleiben. Nebenwirkungen, die mit dem Fc-Teil in Verbindung gebracht werden, sollen vermieden werden. Um bessere pharmakokinetische Eigenschaften zu erzielen, wurde das Molekül mit zwei Polyethylenketten modifiziert (Pegylierung). Der Arzneistoff wird zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn (nur Schweiz und USA) sowie bei Rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt. In Deutschland ist Certolizumab Pegol in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA erwachsener Patienten, die apotheke+marketing

3 P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g auf langwirksame Antirheumatika als Basistherapeutika nicht ansprechen, zugelassen. Eine Monotherapie ist möglich, wenn MTX nicht vertragen wird bzw. für die weitere Behandlung nicht geeignet ist. Medizinische Chemie TNF-α Der Entzündungsbotenstoff Tumornekrosefaktor-α spielt bei der Rheumatoiden Arthritis eine wichtige Rolle. RA Rheumatoide Arthritis Die Erkrankung wird heute bereits im Frühstadium behandelt. Zytokinungleichgewicht Die Zytokine sind aus der Balance geraten, wenn entzündungsfördernde Botenstoffe die entzündungshemmenden überwiegen. Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab-Fragment, welches in Escherichia coli exprimiert wird. Die anschließende Konjugation mit zwei Polyethylenglycol-Ketten (PEG) dient der Stabilisierung und als Schutz vor einem schnellen Abbau. Durch die PEGylierung ist es gelungen, ein hinreichend stabiles und somit therapeutisch anwendbares Fab-Fragment zu erhalten. Wirkmechanismus TNF-α stellt bei inflammatorischen autoimmunen Vorgängen ein Schlüsselzytokin dar. Eine Reihe von chronisch-entzündlichen Krankheiten, u. a. die RA, stehen in Zusammenhang mit einer Überproduktion des Tumornekrosefaktors. Die bei der RA vorliegende immunologische Entgleisung ist in der Abbildung als Zytokinungleichgewicht schematisch dargestellt. Die im Gelenk freigesetzten Botenstoffe lassen sich funktionell in pro-inflammatorische und anti-inflammatorische Zytokine unterteilen. Zu den proinflammatorischen Zytokinen zählen u. a. TNF-α sowie die Interleukine IL-1, IL-2 und IL-6. Sie regulieren den Einstrom und die Aktivierung inflammatorischer Effektorzellen sowie die Proliferation von Chondrozyten und Fibroblasten. Anti-inflammatorische Zytokine wie die Interleukine IL-4, IL-10 und TNF-ß bilden den natürlichen Gegenpart zur erstgenannten Gruppe, indem sie sie gezielt blockieren. Charakteristisch für das Krankheitsbild der RA ist eine Störung der physiologischen Homöostase zugunsten der entzündungsfördernden Botenstoffe. Durch eine Blockade von TNF-α kann sowohl die Produktion und Sekretion von IL-1 und IL-6 als auch die Leukozytenmigration und die Expression von Adhäsionsmolekülen gehemmt werden. Wesentliche Schritte in der Reaktionskaskade werden unterbrochen. Zytokin-Ungleichgewicht bei RA TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 löslicher TNF-Rezeptor IL-10 IL-1 Rezeptor Antagonist Entzündungsreaktionen Certolizumab Pegol neutralisiert die pro-inflammatorische Wirkung von TNF-α. pro-inflammatorisch Klinische Pharmakologie anti-inflammatorisch Pharmakodynamik Certolizumab Pegol ordnet sich in der Systematik des anatomisch-therapeutischen Code (ATC) in die pharmakotherapeutische Gruppe der TNF-α-Inhibitoren der Indikationsgruppe Immunsuppressive Substanzen ein (ATC-Code L04AB05). Es bindet mit hoher Affinität an das humane pro-inflammatorische Zytokin TNF-α und neutralisiert dessen pathophysiologische Wirkung bei Entzündungsreaktionen. Eine dosisab- l. S. o. Ramona Heim / fotolia.com; l. S. u. fotolia.com; r. S. o. fotolia.com; r. S. u. fotolia.com 46 apotheke+marketing

4 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e hängige Inhibition konnte sowohl für membranassoziierten als auch für löslichen TNF-α gezeigt werden. Die Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Bildung von TNF-α und IL-1b in humanen Monozyten wird durch den Arzneistoff gehemmt. Certolizumab Pegol enthält keine (Fc)-Region und bewirkt in vitro daher weder eine komplement- noch eine antikörpervermittelte Zytotoxizität. Weiterhin induzierte Certolizumab Pegol in vitro weder eine Apoptose von Mono- oder Lymphozyten noch eine neutrophile Degeneration. In den Zulassungsstudien konnte für Patienten mit einer aktiven RA gezeigt werden, dass in Kombination mit MTX das Fortschreiten der Gelenkschäden radiologisch nachweisbar reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert wurde. Pharmakokinetik Maximale Certolizumab-Pegol-Plasmakonzentrationen wurden nach subkutaner Injektion nach 54 bis 171 Stunden gemessen. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 Prozent nach subkutaner Applikation. Durch die Konjugation des Antikörper-Fab- Fragmentes an Polyethylenglykol wird Certolizumab langsamer vom Körper abgebaut und die Halbwertszeit verlängert. Für alle untersuchten Dosierungen betrug die Halbwertszeit im Mittel 14 Tage. Der Abbau des Fab-Fragmentes erfolgt proteolytisch zu Peptiden und Aminosäuren, die dekonjugierte PEG-Komponente wird rasch aus dem Plasma eliminiert und in unbekanntem Ausmaß über die Niere ausgeschieden. Halbwertszeit Der neue Antikörper weist eine sehr lange Halbwertszeit von durchschnittlich 14 Tagen auf. Dosierung Die empfohlene Anfangsdosis für erwachsene Patienten beträgt 400 mg in den Wochen null, zwei und vier, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 200 mg alle zwei Wochen bei fortgesetzter MTX-Behandlung. Certolizumab Pegol wird nach entsprechender Einweisung vom Patienten selbst subkutan appliziert, wobei die Fertigspritze so gestaltet wurde, dass auch RA-Patienten sie ohne Anstrengung halten und den Inhalt injizieren können. Gegenanzeigen Certolizumab Pegol darf nicht angewendet werden bei einer vorliegenden aktiven Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z. B. Sepsis oder opportunistischen Infektionen. Weiterhin stellt eine mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz sowie die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile eine Kontraindikation dar. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten sowohl auf aktive als auch auf latente Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Während und nach der Behandlung sind die Patienten auf die Entwicklung einer Infektion zu überwachen. Wechselwirkungen Da der Tumornekrosefaktor Entzündungen vermittelt und die Immunantwort der Zellen moduliert, besteht die Möglichkeit, dass TNF-α-Antagonisten einschließlich Certolizumab Pegol eine Immunsuppression verursachen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Impfstoffen darf demnach nicht erfolgen. Die parallele Anwendung der Biologika Anakinra (Kineret ) und Certolizumab Pegol bzw. Abatacept (Orenica ) und Certolizumab Pegol führte in den klinischen Studien zu schweren Infektionen und Neutropenien und wird ausdrücklich nicht empfohlen. Da keine ausreichenden Daten zur Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva vorliegen, ist hier generell Vorsicht geboten. Nebenwirkungen Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien unter Certolizumab Pegol beobachtet wurden, zählen bakterielle und virale Infektionen, Blutbildveränderungen, Kopfschmerzen, arterielle Hypertonien, Hautausschläge, Leberprobleme und Reaktionen an der Einstichstelle. Gegenanzeigen Kontraindiziert ist der neue Arzneistoff bei schweren Infektionen wie einer aktiven Tuberkulose. Nebenwirkungen Als häufigste Nebenwirkungen traten bakterielle und virale Infektionen sowie parasitäre Erkrankungen auf. apotheke+marketing

5 P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g Wie auch bei anderen TNF-α-Inhibitoren traten in den klinischen Studien als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Infektionen (Tuberkulose, invasive opportunistische Infektionen), Malignome (einschließlich Lymphome) und Herzversagen auf. Schwangerschaft Während einer Schwangerschaft soll die neue Substanz nicht angewandt und aufgrund der langen Halbwertszeit noch mindestens fünf Monate ein Konzeptionsschutz angewandt werden. Pharmakoökonomie Wie mit allen TNF-α-Blockern ist auch eine Therapie mit Certolizumab Pegol teuer. Die Jahrestherapiekosten liegen bei mehr als Euro. Prävalenz Die Prävalenz einer Rheumatoiden Arthritis liegt bei 0,5 bis ein Prozent. Schwangerschaft und Stillzeit Certolizumab Pegol könnte während der Schwangerschaft die normale Immunantwort von Neugeborenen beeinträchtigen. Da die Datenlage hierzu nicht ausreichend ist, wird die Anwendung vorsichtshalber ausgeschlossen. Da die Elimination des Arzneistoffs bis zu fünf Monate dauern kann, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und mindestens fünf Monate nach der Therapie auf eine sichere Kontrazeption achten. Da Immunglobuline bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung zur Therapiefortsetzung muss unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für Mutter und Kind getroffen werden. Pharmakoökonomische Aspekte Bei der Verwendung von klassischen Basistherapeutika machen die Kosten für Arzneimittel mit Ausnahme von Ciclosporin etwa 15 Prozent der Gesamtkosten der RA aus. Die jährlichen Kosten einer Dreifachtherapie mit MTX, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin, deren Wirksamkeit empirisch am besten belegt ist, belaufen sich beispielsweise auf ca. 800 Euro (Stand Januar 2010). Die Therapie mit TNF-α-Antagonisten ist im Vergleich dazu teuer. Legt man Herstellerempfehlungen für die Dosierung zugrunde, belaufen sich die jährlichen Therapiekosten auf mehr als Euro. Auch Certolizumab Pegol reiht sich mit einmal zwei Fertigspritzen (N2) und einem AVP mit MwSt. von 1615,60 Euro (PZN ) bzw. drei Mal zwei Fertigspritzen (N3) und einem AVP mit MwSt. von 4651,02 Euro (PZN ) in diese Größenordnung ein (Stand Januar 2010). Trotz der hohen indirekten Kosten, die die Krankheit für die Volkswirtschaft durch Arbeitsausfall, Frühverrentung oder vorzeitigen Tod verursacht, können TNF-α- Blocker derzeit nicht in der Regelversorgung der GKV empfohlen werden. Die gültigen Leitlinien der Fachgesellschaften zur Therapie sehen den Einsatz von TNF-α-Blockern erst vor, wenn sich mindestens zwei konventionelle Basistherapeutika, eines davon Methotrexat, als unwirksam erwiesen haben. Die TNF-α-Inhibition stellt sich zwar als effektive Behandlungsmethode dar, ihre breite Anwendung hängt letztlich von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft ab. Klinik Diagnostik/Krankheitsbild Die Rheumatoide Arthritis (früher: chronische Polyarthritis) ist mit einer Prävalenz von 0,5 bis ein Prozent die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung der Gelenke. Dabei sind Frauen zwei- bis dreimal so häufig betroffen wie Männer. Ein erster Erkrankungsgipfel fällt in das dritte bis vierte Lebensjahrzehnt, danach erhöht sich die Anzahl der Erstmanifestationen erst wieder ab dem 60sten Lebensjahr. Etwa die Hälfte der Betroffenen ist innerhalb von zehn Jahren nach Krankheitsbeginn arbeitsunfähig. Trotz großer Fortschritte in Ätiologie und Pathogenese ist die eigentliche Krankheitsursache noch immer unbekannt. Eine genetische Disposition sowie eine Fehlsteuerung des Immunsystems gelten als gesichert. Daneben sind wahrscheinlich auch akute Auslöser, wie beispielsweise bakterielle oder virale Infektionen, sowie Umweltfaktoren beteiligt. Die RA führt zu schmerzhaften, geschwollenen Gelenken mit Bewegungseinschränkungen und fortschreitender Gelenkzerstörung. Die Diagnose beruht in erster Linie auf der Anamneseerhebung und der körperlichen Untersuchung. Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) unterstützen die Untersuchung, sind aber für die frühe Diagnose der RA weniger geeignet. Die Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit und des C-reaktiven Proteins sind unspezifische Entzündungszeichen, die im Verdachtsfall durch die Bestimmung des l. S. o. fotolia.com; l. S. u. fotolia.com; r. S. o. fotolia.com; r. S. u. Nilesh Bhange / photos.com PLUS 48 apotheke+marketing

6 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis (ACR)* 1. Morgensteifigkeit (mindestens eine Stunde anhaltend) 2. Arthritis (Schwellung) in mindestens drei Gelenkregionen: in Mittel- oder Grundgelenken der Finger, Hand-, Ellenbogen-, Knie-, Sprung- oder Mittelfußgelenke 3. Arthritis der Hand 4. symmetrische Gelenkentzündung 5. Rheumaknoten 6. Rheumafaktor positiv 7. radiologische Veränderungen: Erosion oder gelenknahe Osteoporose in den Gelenken der Hand *mindestens vier Kriterien müssen zutreffen Rheumafaktors und des Antikörpers gegen cyclische citrullinierte Peptide verifiziert werden müssen. Die Röntgenuntersuchung beider Hände und Füße mit dem Nachweis von typischen Erosionen ist beweisend für die Diagnose. Ein Fehlen schließt aber insbesondere eine frühe RA nicht aus. Therapie Das Therapiekonzept der RA unterlag in den letzten Jahren einem Wandel. Das früher übliche Pyramidenschema, welches stark wirksame Mittel erst nach Versagen schwächerer vorsah, wurde durch die möglichst frühzeitige Anwendung von Basistherapeutika abgelöst. Aufgrund der hohen Krankheitsaktivität im Frühstadium befürworten internationale Leitlinien einen Therapiebeginn innerhalb der ersten drei Monate nach Diagnosestellung. Klinische Therapieziele sind die Schmerzstillung, die Verbesserung oder zumindest der Erhalt der Funktionalität, die Verbesserung der Entzündungssymptomatik der Gelenkinnenhaut (Synovitis) und das Verhindern der Zerstörung von Knochenmaterial. Das komplexe pathologische Geschehen bei der RA macht vielfältige medikamentöse Therapieansätze möglich. Krankheitsmodifizierende Wirkstoffe (DMARD) werden durch Glucocorticoide und symptomatisch wirksame nicht steroidale Antirheumatika (NSAR, COXIBe) und Opioidanalgetika ergänzt. Unter DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs, Basistherapeutika) fasst man Arzneimittel zusammen, die die Progredienz der Erkrankung aufhalten bzw. verzögern sollen und somit die Funktionsfähigkeit der Gelenke erhalten können. Gegenüber den klassischen Basistherapeutika (MTX, Sulfasalazin, Goldverbindungen, Chloroquin, u. a.) mit unselektiver Wirkung und einem stark verzögerten Wirkeintritt (vier bis 16 Wochen) bedeutet die Behandlung mit Zytokinantagonisten eine selektive Hemmung pathophysiologischer Mechanismen verbunden mit einem im Vergleich raschen Wirkeintritt von zwei bis drei Wochen. Neben TNF-α-Inhibitoren stehen hier auch IL-1- und IL-6-Antagonisten zur Verfügung. Sie bilden die Gruppe der so genannten Biologicals. Pharmazeutische Technologie Da Certolizumab Pegol als Protein rasch im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden würde, muss es wie alle monoklonalen Antikörper gespritzt werden. Eine Fertigspritze enthält 200 mg Certolizumab Pegol und sollte kühl (zwei bis acht Grad Celsius) und idealerweise lichtgeschützt gelagert werden. Klinische Pharmazie Zulassungsrelevant sind zwei randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studien RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), in denen Patienten ab 18 Jahren mit aktiver RA untersucht wurden. In beiden Studien RAPID 1 und RAPID 2 konnte Frühstadium Die Behandlung einer Rheumatoiden Arthritis mit Basistherapeutika wird heute bereits innerhalb der ersten drei Monate nach Diagnosestellung begonnen. DMARDs Grundlage der Behandlung einer Rheumatoiden Arthritis bilden Disease modifying drugs. Zulassung Die Zulassung des Medikaments beruht auf den beiden internationalen doppelblinden placebokontrollierten Phase- III-Studien RAPID 1 und RAPID 2. apotheke+marketing

7 P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g Studien In beiden Studien wurde Certolizumab Pegol subkutan in Kombination mit MTX für mindestens sechs Monate verabreicht. Morbus Crohn Eine Zulassung von Certolizumab Pegol für diese Indikation liegt für die Schweiz und die USA vor. gezeigt werden, dass Certolizumab Pegol in Kombination mit MTX das Fortschreiten der Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert. Certolizumab Pegol wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX für mindestens sechs Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens zehn mg pro Woche für zwei Monate peroral gegeben wurde. Studie RAPID 1 mit 982 Patienten RAPID 1 wurde über 52 Wochen mit 982 Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einem von drei Behandlungsschemata zugewiesen: 199 Patienten erhielten Placebo jeweils alle zwei Wochen, 393 Patienten erhielten Certolizumab Pegol 400 mg in den Wochen null, zwei und vier, dann 200 mg alle zwei Wochen, weitere 390 Patienten Certolizumab Pegol 400 mg alle zwei Wochen. In den Verumgruppen konnte nach 24 Wochen eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate erreicht werden als unter Placebo. Entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) konnte eine 20-prozentige Verbesserung bei 59 Prozent bzw. 61 Prozent vs. 14 Prozent der Patienten gezeigt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen nach 52 Wochen differieren nur geringfügig und bestätigen damit die ermittelte Ansprechrate. Eine offene Verlängerungsstudie von RAPID 1 zeigte, dass bei Patienten, die auf die Certolizumab-Pegol-Behandlung angesprochen hatten, die Verbesserungen über zwei Jahre anhielten. Weiterhin wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch nach 24 und 52 Wochen beurteilt, wobei festgestellt werden konnte, dass mit Certolizumab Pegol behandelte Patienten eine geringere Progredienz der strukturellen Schädigung aufwiesen als Patienten, die Placebo erhielten. Auch diese Wirkung wurde über zwei Jahre aufrechterhalten. Studie RAPID 2 mit 619 Patienten In der RAPID-2-Studie wurden über 24 Wochen 619 Patienten untersucht. Dabei erhielten ebenfalls zwei Patientengruppen unterschiedliche Certolizumab-Pegol-Erhaltungsdosen (jeweils 246 Patienten 200 mg bzw. 400 mg), eine dritte Gruppe (127 Patienten) erhielt Placebo. Signifikant mehr Patienten in den Gruppen unter Certolizumab Pegol 200 mg und 400 mg erreichten ein ACR20-Ansprechen im Vergleich mit Placebo. Die Responseraten betrugen 57 Prozent (200 und 400 mg) bzw. neun Prozent (Placebo). Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab Pegol betrug in den placebokontrollierten Phase-III-Studien 7,7 Prozent. Bei Patienten, die gleichzeitig mit MTX behandelt wurden, war die Antikörperentwicklungsrate niedriger als bei Patienten ohne MTX-Begleitbehandlung. Postuliert wird, dass etwa 15 Prozent der Patienten innerhalb von sechs Monaten unter dem empfohlenen Dosisschema ohne Begleittherapie mit MTX Antikörper entwickeln. Die Wirksamkeit von Certolizumab Pegol bei Patienten mit Morbus Crohn untersuchen die Studien PRECISE 1 und PRECISE 2. Eine Zulassung für diese Indikation liegt für die Schweiz und die USA vor. Dr. Kathrin Fritzsche Stadtapotheke Zeulenroda, Zeulenroda-Triebes Kontakt: kathrin.fritzsche@1-2-arznei.de *Certolizumab Pegol: Handelsname Cimzia Online punkten Den Fragebogen zu diesem Text finden Sie online zur Beantwortung unter CME.springer.de bzw. zum Einlesen auf Seite 51. Bitte beachten Sie dabei, dass die Reihenfolge der Fragen online individuell zusammengestellt ist und von der gedruckten Version abweicht. Die Teilnahme an der Fortbildung ist nur online möglich. Genauere Hinweise zur Teilnahme finden Sie auf Seite 52. RB-Pictures / fotolia.com 50 apotheke+marketing