Zur Bedeutung der Liquordiagnostik für die Demenzabklärung Dr. Elmar Kaiser, Universitätsklinik Heidelberg Bis Mitte der 1990er Jahre galt die Liquordiagnostik im Rahmen der Abklärung von leichter kognitiver Beeinträchtigung und Alzheimer-Demenz als verzichtbar. Ihre Indikation war vor allem auf den Ausschluss entzündlicher Prozesse beschränkt. Dies änderte sich erst, nachdem die wesentlichen Bestandteile der neuritischen Plaques sowie der Alzheimerschen Fibrillen das Amyloid-beta und das Tauprotein in Liquorproben nachgewiesen wurden und relativ einfache Nachweisverfahren (ELISA) zu ihrer Bestimmung allgemein verfügbar waren. Neben Routine- und Speziallaborbestimmungen aus Blut, Serum und Plasma sowie cerebraler Bildgebung (CCT, cmrt, PET-CCT) hat sich die Liquordiagnostik mittlerweile als eine weitere Methode zur Differentialdiagnostik von Gedächtnisstörungen und Demenzerkrankungen etabliert (Blennow et al., 2006). Voraussetzungen Zur Gewinnung von Liquor ist eine Lumbalpunktion erforderlich, die insbesondere im Rahmen der differentialdiagnostischen Abklärung an Gedächtnisambulanzen universitärer Zentren erfolgen kann. Hauptvoraussetzungen für die Durchführung der Lumbalpunktion sind eine aktuelle Bildgebung des Gehirns ohne erkennbare Kontraindikationen für die geplante diagnostische Maßnahme, die vorübergehende Pausierung blutverdünnender Medikamente beziehungsweise eine entsprechende Umstellung bei Einsatz von oraler Antikoagulation und das Fehlen ausgeprägter orthopädischer Veränderungen im Bereich der Wirbelsäule. Schließlich ist das Einverständnis des Patienten für die genannte Maßnahme nach ausführlicher Aufklärung durch den Arzt, der die Punktion vornimmt, erforderlich. Punktion zwischen den Lendenwirbelkörpern Die Punktion selbst erfolgt nach vorheriger gründlicher Desinfektion der Punktionsstelle meist zwischen dem vierten und fünften Lendenwirbelkörper mit entsprechenden Punktionsnadeln. Eine Lokalanästhesie ist dafür im Regelfall nicht erforderlich. Die Punktionsstelle liegt unterhalb des Rückenmarkendes, daher ist eine Verletzung dieser Struktur praktisch ausgeschlossen. Nach Abnahme einiger Milliliter Liquor, der im natürlichen Zustand farblos und klar erscheint, ist die Lumbalpunktion nach wenigen Minuten abgeschlossen. Nach Entfernung der Punktionsnadel erfolgt häufig noch eine Blutentnahme aus einer Vene. Danach sollte der Patient sich weitgehend ruhig verhalten und viel Flüssigkeit trinken, um auf diese Weise das Risiko von sogenannten postpunktionellen Beschwerden (zum Beispiel Kopfschmerzen oder Schwindel) möglichst gering zu halten. Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 1/6
Untersuchung im Labor Gemäß aktueller Empfehlungen sollte die Liquorprobe zügig in einem entsprechenden Labor weiterverarbeitet werden (Kaiser et al., 2007). Neben den in der Liquordiagnostik etablierten Verfahren der Bestimmung von Zellzahl, Protein- und Glucosekonzentration, intrathekaler Immunglobulinsynthese, oligoklonalen Banden, Beurteilung der Funktion der Blut-Liquor-Schranke, der Cytologie sowie der Erregerdiagnostik gewinnt auch die Bestimmung von sogenannten Neurodegenerationsmarkern mittels ELISA-Messverfahren weiter an Bedeutung (Blennow und Zetterberg, 2010). Zu den Neurodegenerationsmarkern zählen Abbauprodukte von Gerüstbausteinen (Neurofilamenten) der Nervenzellen (Tau-Proteine beziehungsweise deren phosphorylierten Formen). Außerdem kann auch eine Bestimmung der Konzentration von Amyloid-beta (1-42) erfolgen, einem Eiweiß, dem in der Pathogenese der Alzheimer- Demenz eine hohe Bedeutung zukommt (Schröder et al., 1997). Die Konzentration aller genannten Neurodegenerationsmarker und deren Verhältnis zueinander kann Aufschluss über das Ausmaß neurodegenerativer cerebraler Veränderungen geben. Abb. 1: Liquorkonzentrationen von Tau- und Phospho-Tau-(181) Protein bei gesunden Probanden, Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz; nach Mattsson et al., JAMA (2009). Frühdiagnostik Insbesondere für die Frühdiagnostik von Demenzerkrankungen existiert in Form der Liquordiagnostik eine Methode zum Nachweis eines hirnorganischen Abbauprozesses noch vor Nachweis weitreichender atrophischer Prozesse in der cerebralen Bildgebung (Mattsson et al., 2009), (Abb. 1). Gerade in Bezug auf die Gruppe derjenigen Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 2/6
Patienten mit einer sogenannten leichten kognitiven Beeinträchtigung, die als Risikogruppe für die Entwicklung einer manifesten Demenzerkrankung angesehen werden kann, ist die Liquordiagnostik eine sinnvolle ergänzende diagnostische Methode (Abb. 2). Abb. 2: Liquorkonzentrationen von Tau-Protein und Verlauf der leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB; nach Schröder und Pantel, 2010). Auch bei manifesten Demenzerkrankungen kann sie differentialdiagnostisch nützlich sein etwa zum Nachweis einer im Gegensatz zu Alzheimer-Demenzen meist rasch Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 3/6
verlaufenden Creuzfeldt-Jakob-Erkrankung. Weiter konnte gezeigt werden, dass sich auch Depressionen und die damit einhergehenden neurokognitiven Einschränkungen (sogenannte Pseudodemenzen) von manifesten Demenzerkrankungen mittels der Liquordiagnostik besser abgrenzen lassen (Schönknecht et al., 2005 und 2007), (Abb. 3). Abb. 3: Liquorkonzentrationen von Tau-Protein bei gesunden Probanden (controls), depressiven Patienten (depression), Patienten mit stabiler leichter kognitiver Beeinträchtigung (non-converters) und Patienten mit Konversion zur manifesten Alzheimer-Demenz (converters). Abb. nach Schönknecht et al., 2007. Der kombinierte Einsatz von bildgebenden Verfahren (z.b. cmrt) und Liquordiagnostik ist hinsichtlich der Erhöhung der diagnostischen Aussagekraft im Rahmen der Frühdiagnostik von Demenzerkrankungen vielversprechend (Thomann et al., 2009). Eine spezifische Messmethode der Liquordiagnostik, mit der sich das Risiko einer Demenzerkrankung mit nahezu hundertprozentiger Sicherheit voraussagen ließe, existiert derzeit in Bezug auf die Alzheimer-Demenz nicht. Die Suche nach einem solchen spezifischen Demenzmarker bleibt weiter von Bedeutung (Kaiser et al., 2010). In Form des Liquorproteins 14-3-3 existiert solch ein Biomarker mit hoher Spezifität zum Beispiel für die Creuzfeldt-Jakob-Erkrankung (Ladogana et al., 2009). Fazit Der Stellenwert der Liquordiagnostik für die Differentialdiagnostik neurokognitiver Defizite, insbesondere auch in der Frühdiagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz, wird in den kommenden Jahren voraussichtlich weiter wachsen. Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 4/6
Insbesondere bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung sollte die Liquordiagnostik grundsätzlich erwogen werden, um das mögliche Konversionsrisiko zu manifesten Demenzerkrankungen besser einschätzen zu können. Limitierungen bestehen selbstverständlich angesichts der zwar hohen, aber nicht hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität der Methode. Es bleibt daher wichtig, die diagnostische und prognostische Einschätzung der neurokognitiven Defizite multimodal abzuklären und die Liquordiagnostik weiterhin auch mit anderen diagnostischen Methoden zu kombinieren (Eckerström et al., 2010). Literatur Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer`s disease. Lancet 2006; 368:387-403. Blennow K, Zetterberg H. Is it time for biomarker-based diagnostic criteria for prodromal Alzheimer`s disease? Alzheimers Res Ther (2010); 2:8. Eckerström C, Andreasson U, Olsson E, Rolstad S, Blennow K, Zetterberg H, Malmgren H, Edman A, Wallin A. Combination of hippocampal volume and cerebrospinal fluid biomarkers improves predictive value in mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord (2010); 29: 294-300. Kaiser E, Schönknecht P, Thomann P, Hunt A, Pantel J, Schröder J. Influence of delayed CSF storage on concentrations of phospho-tau-protein (181), total-tau-protein and beta-amyloid (1-42). Neurosci Lett. (2007); 417:193-5. Kaiser E, Schönknecht P, Kassner S, Hildebrandt W, Kinscherf R, Schröder J. Cerebrospinal fluid concentrations of functionally important amino acids and metabolic compounds in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer s disease. Neurodegenerative Dis (2010); 7:251-259. Ladogana A, Sanchez-Juan P, Mitrová E, Green A, Cuadrado-Corrales N, Sánchez-Valle R, Koscova S, Aguzzi A, Slkaviadis T, Kulczycki J, Gawinecka J, Saiz A, Calero M, van Duijn CM, Pocchiari M, Knight R, Zerr I. Cerebrospinal fluid biomarkers in human genetic transmissible spongiform encephalopathies. J Neurol (2009); 256:1620-8. Mattsson N, Zetterberg H, Londos E, Andreasen N, Lanari A, Jonsson M, Herukka SK, van der Flier WM, Evers M, Rich K, Kaiser E, Rosén E, Aarsland D, Jelle-Visser P, Schroeder J, Marcusson J, de Leon M, Hampel H, Scheltens P, Pirttilä T, Wallin A, Parnetti L, Joenhagen ME, Minthon L, Winblad B, Blennow K. CSF Biomarkers and Incipient Alzheimer Disease in Patients With Mild Cognitive Impairment. JAMA (2009); 302:385-93. Thomann PA, Kaiser E, Schönknecht P, Essig M, Schröder J. Correlation of CSF Levels of Total Tau Protein and Phospho-Tau Protein (181) with Cerebral Atrophy in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer s Disease. Journal of Psychiatry and Neuroscience. J Psychiatry Neurosci. (2009); 34:136-42. Schönknecht P, Pantel J, Kruse A, Schröder J. Prevalence and natural course of aging-associated cognitive decline in a population-based sample of young-old subjects. Am J Psychiatry (2005); 162:2071-7. Schönknecht P, Pantel J, Kaiser E, Thomann P, Schröder J. Increased tau protein differentiates mild cognitive impairment from geriatric depression and predicts conversion to dementia. Neurosci Lett (2007), 416: 39-42. Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 5/6
Schröder J, Pantel J, Ida N, Essig M, Hartmann T, Knopp MV, Schad LR, Sandbrink R, Sauer H, Masters CL, Beyreuther K. Cerebral changes and cerebrospinal fluid beta-amyloid in Alzheimer`s disease: a study with quantitative magnetic resonance imaging. Mol Psychiatry 1997; 2:505-7. Schröder J und Pantel J. Die leichte kognitive Beeinträchtigung. Klinik, Diagnostik, Therapie im Vorfeld der Alzheimer Demenz. Schattauer Verlag Stuttgart, erscheint im Herbst 2010. Weitere Informationen zum Thema Demenz finden Sie unter www.wegweiser-demenz.de 6/6