HLA-B*5701 und Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität Milos Opravil Infektiologie USZ
Einflüsse der Genetik auf HIV Natürlicher Verlauf der HIV-Infektion Infektion Spezifische Nebenwirkungen einzelner Medikamente Pharmakologie der HIV-Medikamente
HIV-Infektion Infektion und "predictive genetics"
HIV und Aids in der Schweiz Schätzung der Anzahl lebender Personen mit positivem HIV-Test und/oder Aids nach Ansteckungsweg (verschieden farbige Bereiche). Die Kurve, die den oberen Rand eines Bereiches bildet, zeigt alle Personen mit positivem HIV-Resultat, die Kurve des unteren Randes diejenigen ohne Aids.
Verlauf der HIV-Erkrankung 10 6 Akutes HIV-Syndrom 1400 HIV-1 RNA (Kopien/mL) 10 5 10 4 10 3 Asymptomatisches Stadium Symptome Opportunistische Erkrankungen: = AIDS 10 2 // 0 2 4 6 2 4 6 8 10 12 1200 1000 800 600 400 200 CD4-Lymphozyten (Zellen/µl) Wochen // Jahre.
Risiko der Progression zu Aids über 3 Jahre MACS Study; basierend auf CD4-Zellzahl und HIV-RNA zu Beginn der Beobachtung adaptiert nach Mellors et al., Ann Intern Med 1997;126:946
Individuell variabler Verlauf der Infektion Verlauf / HIV RNA abhängig von: Genetik des Wirts Polymorphismus der Chemokin-Rezeptoren CCR2, 5, SDF HLA Haplotypen HIV-Spezifität der T-Zellen Neutralisierende Antikörper Virale Faktoren ("Virulenz") nef Deletion Subtypen, Mutationen Ausbreitung bei Primoinfektion Diversität der Viren Funktion des Immunsystems Ko-Infektionen, Impfungen Tuberkulose, CMV, HCV Weitere prognostische Faktoren Alter, Anämie
HLA-Allele Allele und Progression zu CD4 <200/µl HLA-B*57 HLA-B*35-Px HLA-B*27 alle anderen Gao X et al. Nat Med 2005
J Fellay, CROI 2008
J Fellay, CROI 2008
Indikationsgebiete der anti-hiv Therapie Erwachsene HIV-Primärinfektion: zu erwägen etablierte HIV-Infektion bei Immunschwäche (CD4 < 250-350) oder klinischer Symptomatik Kinder [andere CD4 Normwerte] Schwangerschaft Mutter: prä- und peripartal (ab 13. - 30. SSW) Ziel: HIV-RNA ab 36. SSW nicht nachweisbar Kind: postpartal (1-6 Wochen) [+ kein Stillen] Postexpositionsprophylaxe (PEP) nosokomiale Verletzung andere, z.b. sexuelle HIV-Exposition
NEJM 1999; 340:1614
Antiretrovirale Medikamente Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitoren (NRTI) AZT = Zidovudin Retrovir AZT 3TC = Lamivudin 3TC d4t = Stavudin Zerit ddi = Didanosin Videx / Videx EC ddc = Zalcitabin Hivid Combivir Kivexa ABC = Abacavir Ziagen FTC = Emtricitabin Emtriva TDF = Tenofovir Viread Truvada Trizivir grau: wenig verwendet als anti-hiv-mittel; kursiv: in CH nicht im Handel Non-Nucleosid RT Inhibitoren (NNRTI) Efavirenz Stocrin Nevirapin Viramune Delavirdin Rescriptor Etravirin (TMC125) Intelence Fusions- & Entry-Inhibitoren Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Maraviroc (CCR5) Celsentri/Selzentry Integrase-Inhibitor Raltegravir Isentress Protease Inhibitoren (PI) Saquinavir [+RTV] Invirase Indinavir [ev.+rtv] Crixivan Ritonavir Norvir Nelfinavir Viracept Amprenavir Agenerase Lopinavir [inkl. RTV] Kaletra Atazanavir [+RTV] Reyataz Fos-Amprenavir [+RTV] Telzir Tipranavir [+RTV] Aptivus Darunavir [+RTV] Prezista
Initiale antiretrovirale Kombinationenen NRTI + NRTI + NNRTI oder PI Tenofovir* Emtricitabin* Efavirenz* (Nevirapin*) oder oder oder Zidovudin Lamivudin* Atazanavir/rtv* oder oder Abacavir* Truvada* od. Kivexa* od. Combivir Zu berücksichtigen: Lopinavir/rtv oder Fosamprenavir/rtv oder Saquinavir/rtv * 1x tägliche Dosierung: Vorteile bei Einnahmedisziplin Efavirenz: kontraindiziert bei Schwangerschaft und Frauen mit Kinderwunsch Nevirapin: nicht empfohlen bei Frauen mit CD4 >250/µl und Männern mit CD4 >400/µl
Behandlungsziel der anti-hiv Therapie Anhaltende und möglichst m vollständige Suppression der HIV-Replikation in allen Kompartimenten des Organismus (Blut, lymphatisches Gewebe, ZNS)
Toxizität t der antiretroviralen Medikamente Nukleosid-Analoga NNRTI Proteaseinhibitoren Klassen-spezifisch Hemmung der mitochondrialen DNA-Polymerase γ Hemmung der Replikation der mtdna Periphere Fettatrophie (Lipodystrophie) Hautexanthem (Überempfindlichkeitsreaktion) Hepatotoxizität Cytochrom P450-Interaktionen (v.a. Induktion) Erhöhung der Blutfette, Zunahme des zentralen Fetts, Glukosetoleranz Hepatotoxizität Cytochrom P450-Interaktionen (v.a. Hemmung)
Lipodystrophie als Folge von HAART Before treatment start, 3 years ago (a). Atrophy of peripheral subcutaneous fat (b) and central adiposity (c) after 2 years of treatment with ritonavir + saquinavir. A Carr et al., AIDS 1998;12:F51 F58
Potentiell gefährliche & schwere Toxizität Problem Medikament Risiko Leberversagen NVP, EFV Hepatopathie, Frau Laktatazidose, d4t, ddi > AZT Frau, Schwanger- Leberversagen schaft, Ribavirin (HCV) Exanthem NVP>EFV; NVP: Frau, schwarz APV,ATV,ABC APV: Sulfonamide Stevens-Johnson NVP > EFV Frau, schwarze Rasse Hypersensitivität ABC HLA, ART-naiv Anämie, Lc-penie AZT (d4t) Aids, Co-Medikation Nierensteine IDV hohe Spiegel, wenig Flüssigkeitszufuhr Nierenversagen IDV, TDF Alter, Niereninsuff. Pankreatitis ddi Alkohol, Triglyceride Neuromuskuläre d4t lange Therapiedauer Schwäche Myokardinfarkt PI, ABC(?) Dauer ART, Risikofakt.
Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität
Major symptoms associated with hypersensitivity Fever ~80% Other symptoms e.g. respiratory (~30%), musculoskeletal, mucosal symptoms HSR Rash ~70% Generalised malaise, fatigue and headache ~50% Gastrointestinal (nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain) >50% Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:1603 1614. 20
Symptoms reported with a frequency of 10% (n = 1,803) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 96% of cases have fever, rash or both Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:1603 1614. 21 Cases (%) Fever Rash Nausea/vomiting Malaise/fatigue Myalgia arthralgia Headache Diarrhoea Pruritus Abdominal pain Dyspnoea Cough
Physical and laboratory findings Physical findings Laboratory abnormalities Fever Rash: urticarial, maculopapular Mucous membrane lesions (pharyngitis, conjunctivitis) Lymphadenopathy Haematological: lymphopaenia and thrombocytopaenia Elevated LFTs AST/ALT Increased serum creatinine and CPK Chest X-Ray normal or diffuse or lobular infiltrates Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:1603 1614. 22
Time to onset of abacavir hypersensitivity Number of hypersensitivity cases 140 120 100 80 60 40 20 0 Median time to onset is 11 days 93% of cases occurred within the first 6 weeks of starting ABC 1 3 5 7 9 11131517192123252729313335373941 Time to onset (days) Hetherington SV, et al. Clin Ther 2001; 23:1603 1614. 23
Summary of characteristics of abacavir hypersensitivity Symptoms occur at any time; most common in first 6 weeks Symptoms worsen with continued dosing Abacavir Hypersensitivity Median time to onset 11 days Symptoms begin to resolve 24 48 hours after stopping drug Symptoms rapidly reappear on re-challenge Re-challenge reaction may include anaphylaxis, hypotension, liver, renal or respiratory failure, death DO NOT RE-CHALLENGE European Summary of Product Characteristics for Ziagen, February 2007. 24
Frequency of suspected abacavir hypersensitivity in selected, blinded clinical trials Blinded clinical study Abacavir Groups Zidovudine or Indinavir CNA3005 19/268 (7%) 6/265 (2%) CNA30024* 27/324 (8%) 10/325 (3%) ACTG5095** 37/383 (10%) 28/382 (7%) Total Cases 83/975 (8.5%) 44/972 (4.5%) *Cases in 30024 as reported by investigators in the abacavir CRF module. **Data in A5095 as reported by Gulick RM, et al. 45 th ICAAC, 2005. Abstract H-416A. Not every hypersensitivity is due to abacavir! Hernandez J, et al. ADR/Lipodystrophy 2003
ABC HSR & HLA-Prädisposition Mallal S et al. Lancet 2002;359:727
HLA-B*5701 carriage frequency Most are heterozygote; codon is dominant US Caucasian ~8% US Asian ~1% US African- American ~2.5% US Hispanic ~2% MEDITERRANEAN 1 2% W. EUROPE 5 7% UK ~8% MIDDLE EAST 1 2% (NB 5 7% in Ashkenazi Jews) INDIA 5 20% CHINA 0% (NB 2.5% in N.E. provinces) JAPAN 0% THAILAND 4 10%* AUSTRALIA ~8% S. AMERICAN Caucasian 5 7% *THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6%; Thai Dai Lue (N.E. Thai) ~11%; Southern Thai Muslim 3% Sub-Saharan AFRICA <1% Nolan D, et al. J HIV Ther 2003; 8:36 41. 27
Hapten hypothesis of abacavir HSR Abacavir Immunologically reactive metabolite Signal 2 (co-stimulation) Hsp, CD40, TNF-α Signal 1 (drug-derived antigen) MHC APC (antigen presenting cell) Signal 3 (polarising cytokines) IL-1, IL-12 Protein conjugate Antigen HLA-B*5701 Required for antigen presentation? CD4+/CD8+ T cell Patch Test Skin biopsy histology identical to rash Cytokine release symptoms of hypersensitivity Target tissue Naisbitt D, et al. Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3:22 29. 28
Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität und HLA-B*5701 PREDICT-1 Studie (1956 HIV-Infizierte vor ABC Beginn):
Abacavir-Hypersensitivit Hypersensitivität und HLA-B*5701 5.6% pos. für HLA-B*5701 Mallal S et al. N Engl J Med 2008;358:568
SHAPE: Study of abacavir HSR in white and black patients Inclusion criteria: Cases with retrospectively-identified clinically suspected abacavir hypersensitivity Documented abacavir use and hypersensitivity event Within 6 weeks of treatment initiation Symptoms in 2 categories (rash, fever, GI, constitutional) Improvement or resolution upon discontinuation of abacavir HLA-B*5701 determination and abacavir skin patch testing Controls Retrospectively identified with no evidence of abacavir hypersensitivity after 12 weeks of abacavir use No skin patch testing Saag M et al. CID 2008; 46:1111 8 31
SHAPE: results White Subjects SPT-positive HSR n = 42 SPT-negative HSR n = 85 a All HSR n = 130 a Controls n = 202 HLA-B*5701-positive 42 15 57 8 HLA-B*5701-negative 0 69 72 194 Sensitivity (95% CI) 1.0 (0.92, 1.0) - 0.44 (0.35, 0.53) - Specificity (95% CI) - - - 0.96 (0.92, 0.98) SPT positive HSR n = 5 Black Subjects SPT-negative HSR n = 63 All HSR n = 69 b Controls n = 206 HLA-B*5701-positive 5 5 10 2 HLA-B*5701-negative 0 59 59 204 Sensitivity (95% CI) 1.0 (0.48, 1.0) - 0.14 (0.07, 0.25) - Specificity (95% CI) - - - 0.99 (0.97, 1.00) a One subject did not have HLA-B*5701 result, three subjects did not have results for patch tests b One subject had unknown skin patch test Immunologically-confirmed HSR cases (SPT+) Odds ratio = 1945 [110, 334352; White]; 900 [38,21045; Black] All clinically-suspected HSR cases Odds ratio = 19 [8, 48; White]; 17 [3, 164; Black] Saag M et al. CID 2008; 46:1111 8 32
Sensitivität t der HLA-B*5701 Testung Klinische Diagnose vs. immunologisch (skin patch test) bestätigte Reaktion Saag M et al. CID 2008; 46:1111 8
Results from PREDICT-1 and SHAPE studies demonstrate: the presence of the HLA-B*5701 allele is associated with increased risk of abacavir hypersensitivity, regardless of race screening for HLA-B*5701 before starting treatment with abacavir may identify patients at increased risk of a hypersensitivity reaction avoiding treatment with abacavir in subjects with the HLA-B*5701 allele was shown to significantly reduce the incidence rate of clinically diagnosed cases of hypersensitivity HLA-B*5701-negative patients are highly unlikely to experience an abacavir hypersensitivity reaction HLA-B*5701-positive patients are likely to experience an abacavir hypersensitivity reaction (~50% risk) 34
Möglichkeiten der HLA-B*5701 Testung SBT = sequence based typing: HLA Typisierung (auf 4 Stellen genau) SSP = sequence specific primer amplification: PCR SSOP = sequence specific oligonucleotide probe Flow cytometry: Screening mit monoklonalen AK gegen B17 (B57-58) zur Identifizierung von Patienten, die weiter abgeklärt werden müssen z.z. nicht in Routine HCP5 single nucleotide polymorphism genotyping: HCP5 SNP dient als Marker für HLA-B*5701 noch keine Routine Skin patch test: nicht für Screening geeignet, reaktiv nach vorheriger Sensibilisierung, Goldstandard für Bestätigung einer erfolgten Reaktion
Möglichkeiten der HLA-B*5701 Testung HCP5 single nucleotide polymorphism genotyping: Colombo/Rauch et al, CROI 2008, poster 981
HLA-B*5701 B*5701-Test in der Klinik Test sollte erfolgen vor geplantem Therapiebeginn mit: Ziagen Kivexa Trizivir ev. bei allen HIV-Patienten Bestimmung nur 1x im Leben In Zürich: Bestimmung aus EDTA-Blut innerhalb von 1 Woche Kosten 180-200 Fr.
Pharmakogenetik / "toxicogenetics"
M. Ingelman-Sundberg, NEJM 2008
Genetische Marker von Nebenwirkungen bei HIV Nevirapin-Hypersensitivität HLA-Cw8 positiv prädiktiv HLA-DRB1*0101 negativ prädiktiv Hyperbilirubinämie unter Atazanavir (Gilbert Syndrom): UGT1A1*28, Promoter Region Hypertriglyzeridämie unter Ritonavir: APOC3-482 C>T, -455 T>C, 3238 C>G APOE ε2 und ε3 Haplotypen Hohe AUC von Efavirenz und Nevirapin mit mehr Toxizität: gewisse Allele von CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 Tenofovir-Nierenschaden (Tubulopathie): gewisse Allele von MRP2 und MRP4 Schnelleres Auftreten von Lipoatrophie: TNF-α -238G/A Promoter Polymorphismus
25 SNPs that may explain some important toxicities J Fellay, CROI 2008
Grenzwerte für f r Medikamentenspiegel (Th.-naiv) Medikament Min. Talspiegel (mg/l) Risiko für Toxizität (mg/l) (Fos)Amprenavir 0.4 Atazanavir 0.15 0.85 (Tal: Ikterus) Indinavir 0.1 10 (Spitze: Niere) Nelfinavir 0.8 Lopinavir 1.0 Ritonavir 2.1 Saquinavir 0.1 Tipranavir * 20.5 Efavirenz 1.0 4.0 (Tal: ZNS) Nevirapine 3.0 * Therapie-erfahren; bei Resistenz sollten generell höhere Spiegel angestrebt werden, ansteigend je nach Ausmass der Resistenz
Zusammenfassung Moderne HIV-Therapie bewirkt dramatische Reduktion der Erkrankungen und der Todesfälle Für die Patienten und Ärzte nicht einfach "lebenslange" Behandlung hohe Anforderungen an Einnahmetreue Toxizität ständig wechselnde Empfehlungen Medikamentöse Interaktionen HLA-B*5701 gehört heute zum Standard vor Einleitung einer Therapie mit Abacavir (ev. bei allen Patienten) Weitere genetische Untersuchungen weniger etabliert Verständnis über den Einfluss genetischer Faktoren wird weiter zunehmen