Selektive Lasertrabekuloplastik U.-P. Best 1, H. Domack 1, H.-J. Hofstetter 2, V. Schmidt 1 Zusammenfassung: Die Selektive Lasertrabekuloplastik SLT ist eine Weiterentwicklung der Argonlasertrabekuloplastik ALT und zählt als eine potentiell früh anwendbare Lasertherapie. Die nicht-thermische Technik der SLT ist praktisch nebenwirkungsfrei und vermeidet die Komplikationen einer medikamentösen Behandlung. Für die frühen Glaukomformen stellt die SLT eine Alternative zur Tropfentherapie dar, für fortgeschrittene Glaukome bietet die SLT eine Option zur zusätzlichen Druckreduktion. Summary: Selective laser trabeculoplasty SLT is a new method to reduce intraocular pressure in eyes with primary open angle glaucoma. The laser parameter of a Q-switched, frequency-doubled Nd:YAG-laser are set to selectively target pigmented trabecular meshwork cells without visible damage to the adjacent non-pigmented tissue. SLT acts non-thermal, the intracellular microdisruptions triggered by the laser are confined to the targeted cells, the laser pulses are so short that heat caused within the targeted cells doesn't have time to spread to the surrounding tissue. SLT has shown reasonable efficacy in lowering IOP in eyes with ocular hypertension and primary open angle glaucoma, SLT achieves about the same level of IOP reduction compared with ALT. As a result of the preservation of the structure of the trabecular meshwork and low rate of complications, SLT is a safe alternative to ALT. The exact biological effect induced with SLT is still not yet understood. Geschichte der Argonlasertrabekuloplastik ALT Seit G. Meyer-Schwickerath 1949 den Fokus der Sonne als Lichtquelle benutzt hat und 1960 der erste HeNe-Gaslaser hergestellt wurde, hat sich die Licht- bzw. Lasertechnik auch in der Medizin ständig weiterentwickelt. Ihre Applikation in den Kammerwinkelstrukturen des vorderen Augenabschnitts mit der Intention der Augendrucksenkung wurde erstmals von Worthen und Wickham 1973 beschrieben. Im gleichen Jahr wollte Hager mit Hilfe eines Argonlasers punktförmige Öffnungen im Trabekelwerk erzeugen ( Laser-Trabekulopunktur ), damit einen direkten Abflussweg von der vorderen Augenkammer zum Schlemm'schen Kanal herstellen und so den intraokularen Druck senken. Histologische Untersuchungen ergaben, dass dies nicht erreicht werden konnte, der Druck wurde damit nicht gesenkt. 1979 berichteten Wise und Witter eine moderate Drucksenkung nach Argonlaser-Bestrahlung des trabekulären Maschenwerks in Patienten mit chronischem Offenwinkelglaukom. In den Folgejahren etablierte sich die Argonlasertrabekuloplastik sukzessive als eine Behandlungsmodalität für Augen mit medikamentös unkontrolliertem Glaukom. Im 1990 veröffentlichten Glaucoma 1
Laser Trial (GLT), einer groß angelegten multizentrischen Studie, wurde über einen Beobachtungszeitraum von zwei Jahren der Therapieerfolg nach ALT mit dem Therapieerfolg einer medikamentösen Therapie mit Timolol Augentropfen als Erstbehandlung verglichen. Dabei war der Erfolg der ALT gegenüber der medikamentösen Therapie bezüglich Visus und Gesichtsfeld in etwa gleich, die mittlere Senkung des intraokularen Druckes betrug nach primärer ALT 9 mm Hg gegenüber 7 mm Hg unter einer initialen medikamentösen Therapie. Wirkungsmechanismus der Lasertrabekuloplastik LTP Zum Wirkungsmechanismus der ALT gibt es zwei unterschiedliche Theorien: Die erste mechanische Theorie basiert auf einer thermischen koagulativen Schrumpfung von kollagenen Elementen, einer konsekutiven Trennung der trabekulären Septen und Ausweitung der intertrabekulären Räume und Kammerwasserkanäle im benachbarten nichtbehandelten Trabekelwerk. Dadurch soll sich der Abflusswiderstand zum Schlemm schen Kanal hin erniedrigen. Die zweite zelluläre oder biologische Theorie basiert auf der Photokoagulation von pigmentierten melaninbeladenen Zellen im Trabekelmaschenwerk. Diese absorbieren das Licht und antworten, indem sie eine Zytokinproduktion auslösen, welche dann Makrophagen anlockt. Die aktivierten Makrophagen nehmen Melaningranula auf und transportieren sie in den Schlemm schen Kanal ab, sie induzieren eine Reinigung und Erneuerung im Trabekelmaschenwerk, so dass es wieder effektiver arbeiten kann und den Druck reguliert. Diese Kette von biologischen Ereignissen und induzierten zellulären Photoaktivierungen verbessern den Kammerwasserabfluss im Trabekelmaschenwerk. Die zugrundeliegenden exakten Wirkungsmechanismen der Lasertrabekuloplastik sind im einzelnen derzeit noch nicht bekannt. Der Argonlaser ist ein Dauerstrichlaser, ein cw-laser, er arbeitet im continuous wave mode. Die eingestrahlte Laserenergie wird hauptsächlich im Melanin absorbiert und dort in Wärme umgewandelt, diese führt zu einer umschriebenen thermischen Zerstörung. Die ALT wirkt nicht selektiv auf die melaninhaltigen pigmentierten Trabekelzellen, sie schädigt auch die unpigmentierten Trabekelzellen. Eine Argonlasertrabekuloplastik verursacht so einen koagulativen Schaden im Trabekelwerk. Die thermische Proteindenaturierung führt zu ausgedehnten Vernarbungen im trabekulären Maschenwerk, periphere vordere Synechien im Kammerwinkelbereich sind möglich. Eine Wiederholung der Argonlasertrabekuloplastik ist nicht sinnvoll, da sie wegen der eingetretenen Vernarbung oft zu keiner weiteren Drucksenkung mehr führt. In unserer Augenklinik führen wir gelegentlich noch Argonlasertrabekuloplastiken durch, dabei halten wir uns an die Originalmethode nach Wise: Wir platzieren 70, 50 µm große, 100 ms andauernde Lasereffekte von 500-1.200 mw und einer Wellenlänge von 514 nm in das vordere Drittel des Trabekelmaschenwerks, in den Übergangsbereich vom vorderen unpigmentierten zum hinteren pigmentierten Trabekelwerk, das heißt etwas hinter die Schwalbe-Linie. Wir wählen die ALT-Laserleistung so, dass ein kleiner Aufhellungsherd beziehungsweise ein kleines Gasbläschen entsteht. Im Falle eines nur gering pigmentierten Trabekelwerks benötigen wir eine höhere Energieeinstellung, bei stark pigmentiertem Gewebe entsprechend eine niedrigere. Wir behandeln die gesamte 360-Grad-Zirkumferenz des Kammerwinkels. Unmittelbar im Anschluss an die ALT verabreichen wir dem Patienten 250 mg Acetazolamid als Tablette. Engmaschige Druckkontrollen empfehlen wir besonders in Fällen mit fortgeschrittener glaukomatöser Optikusschädigung, schwerem Gesichtsfeldverlust, Exfoliations-Syndrom und bei funktionell letzten Augen. 2
Weiterentwicklung der ALT zur SLT Über die Jahre haben Forscher die Laserparameter der ALT weiter modifiziert mit dem Ziel, die therapeutisch erwünschten Wirkungen weiter zu maximieren und die nachteiligen Effekte gleichzeitig zu minimieren. 1995 initiierte Latina (Boston Massachusetts) eine neue Methode der Lasertrabekuloplastik, bei der ein frequenzverdoppelter gütegeschalteter gepulster Neodym:Yttrium-Aluminum-Garnet-Laser selektiv auf die pigmentierten Zellen des Trabekelmaschenwerks gerichtet ist, ohne mechanische oder thermische Schäden an den benachbarten unpigmentierten Maschenwerkstrukturen zu verursachen; 1998 wurde die erste prospektive klinische SLT-Studie veröffentlicht, 2001 erfolgte die FDA-Zulassung. Die Selektive Lasertrabekuloplastik SLT stellt eine innovative Weiterentwicklung der Argonlasertrabekuloplastik ALT dar. Dabei erzeugt ein frequenzverdoppelter gütegeschalteter gepulster Nd:YAG-Laser eine Wellenlänge von 532 nm (grün) und einen Fleckdurchmesser von 400 µm. Die Impulsdauer ist mit 3 ns extrem kurz, die Leistung mit 10 6 10 10 Watt extrem hoch. Diese Parameter sind fest vorgegeben, lediglich die Energie kann zwischen 0,2 2 mj eingestellt werden. Der SLT-Laser ist ein gepulster Laser, er arbeitet im pulse mode. Die thermische Relaxationszeit definiert die absolute Zeit, die eine Chromophore benötigt, um elektromagnetische Energie in thermische Energie zu konvertieren. Melanin hat eine thermische Relaxationszeit von annäherungsweise einer Mikrosekunde, die Pulsdauer der SLT beträgt nur drei Nanosekunden. Die Laserimpulse sind viel kürzer als die thermische Relaxationszeit des Melanin. Das bedeutet, Melanin kann in dieser kurzen Pulszeit die elektromagnetische Energie nicht in thermische Energie umwandeln. Da keine Hitze entsteht, kommt es auch zu keiner Hitzeableitung nach außen auf das Trabekelwerk. Die ultrakurzen Laserimpulse wirken selektiv auf die pigmentierten melaninhaltigen Zellen im Trabekelmaschenwerk, Kolateralschäden werden vermieden. Dieses Prinzip wird als selektive Photothermolyse bezeichnet. Das Fehlen von mechanischen, strukturellen und thermischen Schäden im Trabekelwerk macht die SLT potentiell wiederholbar. Unsere Lasertrabekuloplastiken führen wir meist als Selektive Lasertrabekuloplastiken aus. Zunächst ermitteln wir die optimale Energieeinstellung für den individuellen Patienten. Nach Aufsetzen eines Gonioskops geben wir einen einzelnen Testschuss mit 0,7 mj in der 12-Uhr- Position auf das Trabekelwerk. Falls beim ersten Probeschuss eine Kavitationsblase zu beobachten ist, dann reduzieren wir die Energie für den nächsten Schuss stufenweise so weit, bis die Blasenbildung gerade aufhört. Falls der erste Schuss keine Blasenbildung erzeugt, dann erhöhen wir die Energie für den jeweils nächsten Testschuss so lange, bis gerade eine Blasenformation zu beobachten ist, dann schalten wir eine Stufe zurück. Die ideale Einstellung liegt unmittelbar unterhalb der niedrigsten noch blasenbildenden Stufe, dabei beträgt die Energie zumeist 1,0-1,3 mj. Mit der so ermittelten Idealenergie platzieren wir 50 Lasereffekte auf das Trabekelwerk zirkulär über 360 Grad, da die 360 Grad-Behandlung am effektivsten wirkt. Die 400 µm großen Laserspots sollen nicht überlappen, sondern nebeneinander liegen. Während den Herdapplikationen wird permanent auf eine mögliche Blasenbildung geachtet, falls Bläschen auftreten, dann wird die Impulsenergie stufenweise verringert bis keine mehr auftreten. Beim Vorgehen von 12 Uhr nach 6 Uhr muss die Energieeinstellung während der Behandlung meistens etwas reduziert werden, da das untere Trabekelwerk oft eine stärkere Pigmentierung aufweist. Unten kann eine Blasenbildung bereits bei niedrigeren Energiestufen auftreten. Eine gelegentliche singuläre Blasenbildung während der Behandlung ist ohne Bedeutung. Unmittelbar nach der SLT erhält der Patient 250 mg Acetazolamid oral. 3
Alternative Lasersysteme für die Lasertrabekuloplastik Continuous wave - Laser mit Rot- und Infrarot-Wellenlängen können ebenfalls den Augendruck senken. Mit der Entwicklung und zunehmenden Verbreitung des Diodenlasers entstand die Diodenlasertrabekuloplastik DLT. Die DLT ist eine Variation der Argonlasertrabekuloplastik mit einigen Vorteilen der SLT ohne die Nachteile der ALT. Obwohl eine etwas höhere Laserleistung eingesetzt wird (800 1.300 mw gegenüber 500-1.200 mw bei der ALT) erscheinen die Herde (100 µm, 0,1 s) weniger intensiv, es entstehen kaum Kavitationsblasen. Die DLT wird subjektiv weniger unangenehm empfunden als die ALT, sie verursacht eine geringere Vorderkammerreaktion ohne Synechierisiko, die Blutkammerwasser-Schranke wird in Flare-Messungen innerhalb der ersten Woche weniger stark gestört als nach ALT. Die histologischen Veränderungen und die Augeninnendrucksenkung sind nach DLT und ALT jedoch in etwa identisch. 2008 erhielt ein Titanium:Sapphir Laser die US-amerikanische FDA-Zulassung zur Titanium:Sapphir Lasertrabekuloplastik TLT. Das Lasersystem ist auch zum Einsatz in der EU und in Kanada lizenziert. Die TLT erzielt eine ähnliche Drucksenkung wie die ALT, sie dringt tief ins Gewebe ein und soll fast keine nachweisbaren Schäden im Trabekelmaschenwerk hinterlassen. Direkter Vergleich ALT versus SLT Bei der ALT hat man einen winzigen Laserherd (Durchmesser 50 µm), den man exakt fokussieren muss. Bei der SLT hat man einem großen Laserspot (Durchmesser 400 µm), der mit jedem einzelnen Schuss die gesamte Breite des Trabekelmaschenwerks bestrahlt. Die SLT minimiert den thermischen Schaden der durch die ALT gesetzt wird. Ein Schuss mit dem SLT-Laser übermittelt nur 1/6.000 der Energie, die bei einem ALT-Schuss übertragen wird. Die Expositionsdauer ist während der SLT (3 ns) wesentlich kürzer als während der ALT (100 ms). In den feinen Strukturen des trabekulären Maschenwerks verursachen die ultrakurzen Impulse auch bei Wiederholung keine evidenten thermischen Schäden oder Narben. Eine Wiederholung der Argonlasertrabekuloplastik ist nicht sinnvoll, da sie wegen der eingetretenen Vernarbungen oft zu keiner weiteren Drucksenkung mehr führt. Die Selektive Lasertrabekuloplastik hingegen kann beliebig oft wiederholt werden. Periphere anteriore Synechien nach Argonlasertrabekuloplastik werden mit einer Häufigkeit von 17 % - 47 % angegeben. Anteriore Synechien und eine verstärkte anteriore Uveitis können entstehen, wenn die ALT-Herde zu weit posterior platziert wurden, bei engem Kammerwinkel oder wenn die Leistung zu hoch gewählt wurde. In der Mehrzahl der Fälle wird der Kammerwasserabfluss durch die Synechien nicht beeinträchtigt. Eine geringe transitorische anteriore Uveitis ist auch nach korrekter Platzierung der ALT-Herde relativ häufig. Nach SLT wurden periphere vordere Synechien noch nicht beschrieben. Subjektiv verspüren die Patienten die SLT-Effekte praktisch nicht. Sie verspüren während der Behandlung kaum einen Unterschied zwischen dem reinen SLT-Zielstrahl und den Effekten des SLT-Therapiestrahls, lediglich grüne Lichtblitze werden wahrgenommen. Die ALT- Effekte hingegen werden deutlich verspürt, in einzelnen Fällen fast vergleichbar mit den Effekten einer Argonlaserphotokoagulation der Retina. Wenige Stunden nach SLT und nach ALT ist ein kurzer transitorischer Tensioanstieg möglich, insbesondere in Augen mit stark pigmentiertem Trabekelwerk, Pigmentglaukom und 4
Pseudoexfoliationsglaukom. Zur Vorbeugung empfehlen einige Autoren in solchen Augen eine SLT mit unterschwelliger Energieeinstellung, oder die Behandlung von zunächst nur einer Hälfte des Trabekelwerks, nach frühestens zwei Wochen dann gegebenenfalls auch der zweiten Hälfte. In den letzten Jahren ist die Zahl der durchgeführten Argonlasertrabekuloplastiken gesunken, nicht zuletzt wegen ihrer schädigenden Wirkungen auf die Kammerwinkelstrukturen und ihrer Nichtwiederholbarkeit. Neuere Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die SLT ein wünschenswerter Ersatz für die ALT darstellen könnte. Ergebnisse Der drucksenkende Effekt der Lasertrabekuloplastik ALT und SLT ist abhängig vom Pigmentierungsgrad des Trabekelwerks. Bei Patienten mit stark pigmentiertem Trabekelwerk, wie beim Pseudoexfoliationsglaukom und beim Pigmentglaukom, kann die LTP einen besseren Effekt erzielen als bei Patienten mit nur schwach pigmentiertem oder unpigmentiertem Trabekelwerk, dies wird mit einer besseren Absorption des Laserlichts an pigmentierten Strukturen erklärt. Die SLT scheint weniger von der Pigmentierung des Trabekelmaschenwerks abzuhängen als die ALT. In der Literatur wird das chronische Offenwinkelglaukom mit pigmentiertem Trabekelwerk als Hauptindikation für die Argonlasertrabekuloplastik angegeben. Beim Pseudoexfoliationsglaukom ist nach einer anfänglich guten Drucksenkung ein schneller Wiederanstieg möglich, engmaschige Kontrollen sind angeraten. Ganz vereinzelt wurden Fälle berichtet, in denen nach SLT ein anhaltender paradoxer Augendruckanstieg eintrat, und zwar in Augen mit stark pigmentiertem Trabekelwerk beziehungsweise Pigmentglaukom. Für diese Fälle empfehlen einzelne Autoren nur eine 180 -SLT, oder eine 360 -SLT verteilt auf zwei Sitzungen in einem zeitlichen Abstand von wenigstens zwei Wochen. Die SLT ist in phaken und pseudophaken Augen gleichermaßen wirksam, die ALT scheint in phaken Augen wirksamer zu sein als in pseudophaken Augen. Die SLT ist wirksam in pseudophaken und phaken Patienten, die ALT scheint in pseudophaken Augen weniger wirksam zu sein als in phaken Augen. Eine nach einer LTP durchgeführte Katarakt-Operation scheint den drucksenkenden Effekt der vorausgegangenen LTP nicht zu schmälern. Jüngere Menschen vor dem 40. Lebensjahr sprechen nicht gut auf eine ALT an, außer bei einem Pigmentglaukom. Mittlerweile haben wir 837 Lasertrabekuloplastiken durchgeführt: 694 Selektive Lasertrabekuloplastiken (SLT-Lasersystem Otello von A.R.C. und beziehungsweise Selecta II von Lumenis) und 143 Argonlasertrabekuloplastiken (Argonlaser Argus von Aesculap Meditec). Nach SLT ergibt sich ein sehr ähnlichen zeitlicher Drucksenkungsverlauf wie nach ALT. Nach sechs bis zwölf Wochen wird die maximale Drucksenkung erreicht, dann beginnen die Drucke wieder geringfügig anzusteigen. Unsere durchschnittlichen Augeninnendrucksenkungen betragen zwei Monate nach SLT 11,4 % (2,3 mm Hg) und zwei Monate nach ALT 12,0 % (2,5 mm Hg), siehe Abbildung 1. Dabei erreichen einzelne Augen eine Drucksenkung von über 30 % des Ausgangswerts, das Gros der Augen zeigt eine Drucksenkung zwischen 20 % und 10 %, einige liegen unter 10% oder sind Non-Responder. Die Verteilung der Drucksenkungen folgt einer Gauß schen Normalverteilung. Eine SLT kann den intraokularen Druck nicht dauerhaft senken, bei nachlassender Wirkung kann sie von Zeit zu Zeit wiederholt werden. Man muss unterscheiden zwischen der 5
erstmaligen Behandlung eines zuvor noch nie behandelten Trabekelwerkareals und der Wiederbehandlung eines früher schon einmal behandelten Trabekelwerkareals. Über das Drucksenkungsverhalten nach wiederholter SLT existieren derzeit noch keine aussagekräftigen Studien, es ist auf alle Fälle niedriger als nach der erstmaligen SLT. Die nicht-thermische Technik der SLT hat ihren Stellenwert als sichere und praktisch nebenwirkungsfreie Behandlungsmethode zur Senkung des Augeninnendrucks, sie vermeidet die Komplikationen einer medikamentösen Behandlung. Sie ist eine gute Option bei bestehender Compliance-Problematik. Für die okuläre Hypertension und die frühen Glaukomstadien stellt sie eine interessante Alternative zur Tropfentherapie dar, für die fortgeschrittenen Glaukome bietet sie eine Option zur zusätzlichen Druckreduktion. Die Vorstellung, bei einem neu diagnostizierten beginnenden Chronischen Offenwinkelglaukom oder bei einer Okulären Hypertension, mit der SLT einige medikamentenfreie Jahre hinzuzugewinnen, klingt sehr vielversprechend. Man muss sie nur hin und wieder auffrischen. Ihr Einsatz könnte Behandlungskosten senken, wenn die Tropfentherapie anschließend reduziert oder ganz weggelassen werden kann. Literaturverzeichnis auf Anfrage bei den Verfassern. Dr. med. Ulrich-Peter Best 1 Dr. med. Harry Domack 1 Dr. med. Hans-Joachim Hofstetter 2 Hr. Viktor Schmidt 1 1) Augenklinik und Augenlaserklinik Mainfranken, Am Oberen Marienbach 1, 97421 Schweinfurt 2) Martin-Luther-Straße 1, 97688 Bad Kissingen E-Mail: Dr.UP.Best@web.de 6
23 mm Hg 22 21 20 19 18 17 0 1 3 6 12 24 Monate Abbildung 1: Zeitabhängiger Druckverlauf nach Selektiver Lasertrabekuloplastik SLT (untere Kurve) und nach Argonlasertrabekuloplastik ALT (obere Kurve). 7