Welche Tumoren/Patientinnen sind wirklich endokrin resistent? Was bedeutet es für die Klinik? Peter A. Fasching UCLA David Geffen School of Medicine Dep. Hem/Onc UCLA
Endokrine Resistenz wo müssen wir hinschauen? Primär r kein Ansprechen Primäres, res, sichtbares Ansprechen Gründe liegen im Host Gründe liegen im Tumor Entwicklung einer echten Resistenz Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
Auftreten einer primären Resistenz Smith et al, JCO2008 Auftreten einer klinsiche messbaren response in der neoadjuvanten Situation Ca. 65% primäre Resistenz gegen eine antihormonelle Therapie
Primäre Resistenzt in der metastatierten Situation Mouridsen et al. 2003 Auftreten einer klinsiche messbaren response in der metastasierten Situation Ca. 70%-80% primäre Resistenz gegen eine antihormonelle Therapie
Auftreten einer sekundären Resisten TTP Mouridsen et al. 2003 Fast alle Patientinnen entwickeln eine Sekundäre Resistenz
Beeindruckende Persistenz der sekundären Resistenz Chia et al. 2008
Endokrine Resistenz wo müssen wir hinschauen? Primär r kein Ansprechen Primäres, res, sichtbares Ansprechen Gründe liegen im Host Gründe liegen im Tumor Entwicklung einer echten Resistenz Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
Genexpressionsprofile aus gesundem Stroma SNP Chips für Pharmakogenetik Genkopienvariationen Genexpressionsprofile aus dem Tumor CYP2D6 Testung bei Tamoxifen Epigentik Chip Epigenetik Chip SNP Chip aus Tumor Proteomics aus Tumor (z,b. PAI)
Endokrine Resistenz wo müssen wir hinschauen? Primär r kein Ansprechen SNP Chips für Pharmakogenetik CYP2D6 Testung bei Tamoxifen Gründe liegen im Host Epigenetik Chip Primäre Resistenz
CYP2D6 - Genotyp als Prädiktor für eine Tamoxifen-Wirksamkeit (Schroth et al. JCO 2007, Goetz et al, JCO 2007)
Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13) Schroth et al., JAMA. 2009;302(13)
Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles, ITPC Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13)
Lets move forward!!!
Ig-Superfamily Receptors Chemokine-R S S S S S S Hematopoetin Receptors Death-R IFN-R TNFR TRAF P P P P Growth Factor Receptors ER E P IGF-1 IGF-2 IGF-1R P G-Protein src PI3K P P src Shc GRB2 P P Caspasen NF-κB Pathway PTEN PI3,4P2 PI3,4,5P3 RAS Apoptose AKT RAF MDM2 FOXO GSK3 mtor MEK P53 BAD CyclinD1 c-myc P70-S6K 4EBP1 MAPK ER + E E Promotor 2 AF2 E Elk1 AF1 Promotor 2 motor Pro- 2 Exon Exon Exon Exon Exon 3 UTR TF DNA 5 Genes 3
Wie viele Genetische Varianten gibt es eigentlich Ca. 3,3 Milliarden Basenpaare mit ca. 24.000 Genen und ca. 16.000 splice Varianten
Unterschiede zwischen Wie viele SNPs gibt es eigentlich den Menschen in den in 3,3 Mrd Basenpaaren? einem Basenpaar Personen SNPs Polymorph 4 + 5?????? 240 10.000.000 3.100.000 1000 >12.000.000 >3.500.000
Ausflug in das Genom
Wie kann ich das wissen Nutzen? Eine kleine Geschichte aus der Druckindustrie
Wie kann ich 1 Mio Testergebnisse darstellen? SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 50% Rückfall nein 90% 50% SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 10% Rückfall nein 90% 90% SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 20% Rückfall nein 90% 80% P=0,0000001 P=0,9 P=0,001
Wie kann ich das grafisch darstellen?
P=0,00001 P=0,0001 P=0,001 P=0,01 P=0,1 P=1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
GWAS von insgesamt 5000 Patientinnen in der MA27 Studie
Networking im Rahmen der Deutschen und interantionalen Studien Prognose GWAS Finland, Sweden, England, Germany, Singapore CALGB 40101 Pain Discovery Study, UCLA, LA GWAS der Ma27 Studie NCCTG N9831 Herceptin +/- PreFace Success A Success B Success C planb Geparquinto Pharmacoeconomy
Endokrine Resistenz wo müssen wir hinschauen? Primär r kein Ansprechen Primäres, res, sichtbares Ansprechen Gründe liegen im Tumor Entwicklung einer echten Resistenz Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
Genexpressionsprofile aus gesundem Stroma Genkopienvariationen Genexpressionsprofile aus dem Tumor Epigentik Chip SNP Chip aus Tumor Proteomics aus Tumor (z,b. PAI)
Fragen Was sind die Mechanismen dieser Resistenz Wie können wir diese Resistenz überkommen?
Fragen Was sind die Mechanismen dieser Resistenz Könnte die Hochregulation von Growth factor Pathways zu einer Hypersensitivität für Östrogen führen?
Hypothese (nach Santen RJ) E + ER Growth factor Pathway Cell growth Östrogen-Entzug E + ER Growth factor Pathway Cell growth
Zellmodell MCF-7 LTED Östrogenentzug
Hochregulierung von ER und HER2 Santen et al. Normale MaCa Zelllinie Zelllinie Nach E2- Entzug
PTEN PI3,4,5P3 PI3,4P2 PI3K P P P P Shc P P src GRB2 RAS AKT RAF MDM2 FOXO GSK3 mtor MEK P53 BAD CyclinD1 c-myc P70-S6K 4EBP1 MAPK ER + E E Promotor 2 AF2 E Elk1 AF1 Promotor 2 motor Pro- 2 Exon Exon Exon Exon Exon 3 UTR TF DNA 5 Genes 3
Fragen Welche weiteren Proteine sind involved?
Weitere Genregulation durch Östrogendeprivation Santen et al. 2008, Martin et al. 2006
Zellkulturmodell TAM, Letrozol, Kontrolle Brodie et al. 2007
The tumor is smart Osborn CK et al. 2007 +Pertuzumab +Pertuzumab + Trastuzumab +Pertuzumab + Trastuzumab + Gefitinib
Frage Wie können wir das Wissen benutzen, um Therapieeffektie zu erklären? Trastuzumab
TAnDEM Studiendesign HER2-positives, hormonrezeptorpositives metastasiertes MaCa (n=208 * ) R Anastrozol 1 mg tägl. + Trastuzumab 4 mg/kg Loading Dose 2 mg/kg qw bis zum Progress Anastrozol 1 mg täglich bis zum Progress Crossover auf Trastuzumab wurde allen Patientinnen mit Progress unter Anastrozol aktiv angeboten * Eine Patientin erhielt keine Studienmedikation und wurde von der Analyse ausgeschlossen Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3
TAnDEM Progressionsfreies Überleben (PFS) 1,0 Ereignisse Medianes PFS 95% CI p-wert Wahrscheinlichkeit 0,8 0,6 0,4 0,2 87 99 4,8 Monate 2,4 Monate 3,7-7,0 2,0-4,6 0,0016 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,4 Monate Monate No. at risk A+H 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3
Frage Wie können wir das Wissen benutzen, um Therapieeffektie zu erklären? mtor
Präklinische Daten Boulay et al. 2005
Neoadjuvante Studie Baselga et al. 2009
Klinsches Ansprechen
Zusammenfassung Die Pathways der Signaltransduktion sind weitgehend bekann und diagnostisch erfassbar. Präklinsche Modelle scheinen sich in die Praxis übertragen zu lassen. Diagnostische Tests können mit den Therapien mitentwickelt werden. Mitarbeit in Studien ist wichtiger denn je.