1 von 8 24.02.2016 12:55 Rheumatoide Arthritis EbM-Guidelines 11.3.2014 Das Wichtigste in Kürze Epidemiologie Symptome Untersuchungen in der Grundversorgung Stufendiagnostik Grundsätze der medikamentösen Therapie Wahl der Medikation Therapiepause während einer Infektion Impfungen bei RA Laborkontrollen Weitere Quellen: Literatur Das Wichtigste in Kürze Ziel ist die frühe klinische Remission nach rascher Diagnose und schneller Einleitung einer antirheumatischen Therapie (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD). Die Diagnose basiert hauptsächlich auf der Anamnese und der Gelenkuntersuchung. Entzündliche Labormarker (CRP und BSG) können normal sein. Das antizyklische citrullinierte Peptid (anti-ccp) ist spezifischer für die rheumatoide Arthritis (RA) als die Rheumafaktoren. Bei starkem Verdacht auf RA (Polyarthritis) ist der Patient unverzüglich an einen Spezialisten zu überweisen. Die medikamentöse Kombinationstherapie ist wirksamer als die Monotherapie. Mehr als die Hälfte der Patienten mit früher RA erreicht mit der Kombinationstherapie eine Remission (Methotrexat + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin + Niedrigdosis-Prednisolon) 3. Bei unzureichendem Ansprechen auf die oben genannte Therapie erfolgt die Einleitung einer Therapie mit Biologika (Biomodulatoren, Biologicals). Mit Glukokortikoiden sollte möglichst nicht in der Grundversorgung begonnen werden, da sie die Diagnose verzögern und die Einstufung des Schweregrads der Erkrankung behindern können. Bei längerer Wartezeit auf einen Termin beim Spezialisten ist dies jedoch immer wieder unumgänglich. Epidemiologie Die jährliche weltweite Inzidenz der RA liegt bei etwa 3/10.000 Einwohnern. Das durchschnittliche Erkrankungsalter ist in den letzten Jahrzehnten angestiegen; zwei Drittel der Fälle betrifft jedoch Menschen im berufsfähigen Alter. Die Prävalenz ist bei Frauen 2 3-mal höher als bei Männern. Die Krankheitsaktivität nimmt während einer Schwangerschaft häufig ab; postpartal kommt es oft wieder zu Krankheitsschüben bzw. zum Beginn der Krankheit. Nahe Verwandte eines Betroffenen haben ein 2 4-fach erhöhtes Risiko einer RA. Zu den Risikofaktoren ist nur wenig bekannt; Rauchen erhöht das Risiko
2 von 8 24.02.2016 12:55 einer RA. Die RA ist mit erhöhter Mortalität assoziiert, in der Mehrheit der Fälle aufgrund einer kardiovaskulären Erkrankung sowie Infektionen. Auch die Inzidenz von Lymphomen und Leukämie ist höher als in der Allgemeinbevölkerung. Symptome Der Beginn der RA ist oft schleichend, manchmal auch plötzlich. Typisch sind die morgendliche Steifigkeit der Gelenke, Schmerzen, ein Gefühl der Starre und Schwellung. Der Ruheschmerz ist in den frühen Stadien hingegen nicht typisch. Je aktiver die Entzündung, desto länger dauert die morgendliche Steifigkeit; typischerweise zumindest eine Stunde, während die Morgensteifigkeit der Arthrose nur etwa 10 Minuten anhält. Die Symptomatik beginnt oft am Handgelenk, an Fingergelenken oder Fußballen; grundsätzlich kann aber jedes Gelenk betroffen sein. Mögliches Erstsymptom sind morgendliche Schmerzen an den Fußballen. Typisch ist die symmetrische Polyarthritis ( 3 Gelenkbereiche). Je mehr geschwollene Gelenke, desto wahrscheinlicher die Diagnose einer RA. Zusätzlich zu den Gelenksymptomen sind auch systemische Symptome möglich, z.b. Fatigue, Appetitverlust und Fieber. Obwohl die Klassifizierungskriterien der RA grundsätzlich eher für Forschungszwecke gedacht sind, können sie auch in der klinischen Praxis nützlich sein. Die neuen Klassifizierungskriterien (ACR/EULAR 2010) sind für die Diagnose der frühen RA sensibler als die früheren Kriterien. Untersuchungen in der Grundversorgung Siehe auch Artikel: Klinische Untersuchung von Patienten mit Gelenkentzündung in der Grundversorgung 1 Eine umfassende klinische Untersuchung der Gelenke (Inspektion und Palpation) ist für die Diagnose ungleich wichtiger als Blutwerte. Ein entzündetes Gelenk ist geschwollen, fühlt sich häufig warm an und ist meist schmerzempfindlich gegen Berührung oder Bewegung. Ein gesundes Gelenk ist nicht schmerzhaft bei der Palpation. Labortests: BSG, CRP, Basisblutbild mit Thrombozyten, ALT, Harnkultur, Rheumafaktoren und anti-ccp Antikörper. Weiters sind an Serum-TSH, Kreatinin und antinukleäre Antikörper zu denken (Zeichen für eine systemische Bindegewebserkrankung: weiße Finger, Empfindlichkeit gegenüber Licht, Leukopenie, Thrombozytopenie). In den Frühstadien zeigt bis zu ein Drittel der Patienten normale Befunde der Routinelabortests. 60 bis 70% der Patienten mit Früharthritis sind positiv auf Rheumafaktor, 40 bis 60% auf anti-ccp Antikörper (bis zu 90% bei RA mit typischen Symptomen). Anti-CCP Antikörper treten bei anderen Erkrankungen außer RA nur sehr selten auf. BSG- und CRP-Werte spiegeln die Krankheitsaktivität wider, sind aber nicht immer erhöht. Die Analyse der Gelenksflüssigkeit ist indiziert bei unbekannter Ätiologie der Entzündung; Voraussetzung ist ein für die Aspiration ausreichendes Synovialvolumen. Zellzahl + Differenzialblutbild und Kristalle bei trüber Flüssigkeit Bakterienfärbung und Kultur
3 von 8 24.02.2016 12:55 Die Synovia gilt ab einer Leukozytenzahl von > 2000 10 6 /l als entzündet und somit auch als Hinweis auf eine RA oder eine andere entzündliche Gelenkerkrankung. Bildgebung Fuß- und Handröntgen sollten je nach Notwendigkeit und nach regionalen Leitlinien erfolgen. Ultraschall ist zum Nachweis von Gelenkschwellung sowie Bursitis, Tendinitis und Tenosynovitis indiziert. Stufendiagnostik Bei starkem Verdacht auf RA (typische Polyarthritis vorwiegend an den kleinen Gelenken) ist der Patient unverzüglich an einen Spezialisten zu überweisen. In der Grundversorgung möglichst keine Einleitung oraler Glukokortikoide vor der Überweisung, es sei denn, die Wartezeit auf einen Termin ist lang und der Patient leidet unter der Symptomatik, die anders nicht beherrschbar ist. Ist die Entzündung oder Schwellung auf einzelne Gelenke beschränkt, kann der Allgemeinarzt die Behandlung und die Nachsorge übernehmen. Auch in diesen Fällen ist jedoch differenzialdiagnostisch an eine Gicht 2, reaktive Arthritis 3 oder andere Gelenkentzündungen zu denken und gegebenenfalls die entsprechende Behandlung einzuleiten (NSAR und intraartikuläre Glukokortidoidinjektionen). Grundsätze der medikamentösen Therapie Für die Bestätigung der Diagnose sowie die Einleitung der DMARD- Therapie ist der Rheumatologe zuständig. Zu den Verantwortungsbereichen des Allgemeinarztes zählen die frühe Diagnose, die sichere Implementierung der Behandlung (Tabelle 1) sowie die Identifizierung von Patienten mit unzureichender Medikation. Das Ziel der Behandlung ist die Remission, also Beschwerdefreiheit durch die Medikation. Die angemessene Wahl der Arzneimittel verhindert die Gelenkerosion, vermindert Invalidität und Bedarf an rekonstruktiver Chirurgie, verbessert Lebensqualität und funtionelle Kapazität. Da eine Voraussage des individuellen Krankheitsverlaufs in der Anfangsphase der RA nicht möglich ist, sollten alle Patienten sofort nach der Diagnosestellung routinemäßig eine DMARD-Therapie erhalten. Die frühe Behandlung soll die Gelenkzerstörung verhindern, die bei einer Verzögerung der Therapie einsetzen würde. Zur Einleitung der medikamentösen Therapie müssen die Kriterien der internationalen Klassifizierungskriterien für rheumatoide Arthritis nicht erfüllt sein (ACR/EULAR 2010) 1. Ein positiver Nachweis von anti-ccp Antikörper und/oder Rheumafaktor verweist auf eine schlechtere Prognose und ist daher eine Indikation für eine aggressive Therapie. Der Behandlungsansatz ist aktiv und dynamisch: Von Beginn an ist ein aggressives medikamentöses Regime einzuführen, wie etwa die Kombinationstherapie bei Polyarthritis. Zu Beginn sind zur Optimierung der Therapie häufige Kontrollen indiziert (alle ein bis drei Monate). Normalerweise kann der Therapieerfolg innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten beurteilt werden. Nach dieser Zeit sind unwirksame Medikamente zu ersetzen beziehungsweise mit einem anderen Wirkstoff zu kombinieren. Bei fehlendem Ansprechen auf die konventionelle
heumatoide Arthritis von 8 24.02.2016 12:55 DMARD-Therapie (einschließlich Methotrexat und Wirkstoffkombinationen) ist auf Biologika umzusteigen. Tabelle 1. Laborkontrolle während der medikamentösen Behandlung Arzneimittel Labortests Methotrexat Alle 6 Monate Kreatinin (bei Bedarf Kreatinin-Clearance oder anderer Test der glomerulären Filtration) Sulfasalazin Leflunomid, Blutdruck Ciclosporin Einmal alle 2 Wochen, 2 Kreatinin, Blutdruck Azathioprin Injizierbares Gold Einmal alle 2 Wochen, 2 Hb, weißes Blutbild + Differenzialblutbild, Thrombozyten, Monate lang Urinprotein Vor jeder Injektion Danach vor jeder 3. Injektion Urinprotein Hb, weißes Blutbild, Thrombozyten Goldtabletten Einmal pro Monat 3 Hb, weißes Blutbild + Differenzialblutbild, Thrombozyten, Urinprotein 3-monatigen Cyclophosphamid, Harnanalyse Chlorambucil
5 von 8 24.02.2016 12:55 Arzneimittel Labortests Biologika Einsatz meist zusammen mit Methotrexat, es gilt dasselbe Überwachungsprotokoll: In 6-monatigen Kreatinin (bei Bedarf Kreatinin-Clearance oder anderer Test der glomerulären Filtration) Schwellenwerte der Laboruntersuchungen: Weißes Blutbild Neutrophile Thrombozyten ALT > 3 > 1,0 > 100 < 2 Referenzwert Berücksichtigung der Baseline-Werte! Nach Erhöhung der Wirkstoffdosis Labortests alle 2 Wochen (3 ). Bei Abweichung der Ergebnisse vom Schwellenwert Abbruch der Medikation und Wiederholung der Tests nach 1 2 Wochen. Bei Entwicklung einer Agranulozytose Überweisung des Patienten an ein Krankenhaus. Bei ALT > 2 Referenzwert Konsil eines Spezialisten. Harnuntersuchungen: Bei positivem Urinprotein-Test nochmalige Untersuchung von Urinprotein und Sediment; ist Urinprotein immer noch positiv, Untersuchung des 24-h-Harns (bei > 0,5 g Überweisung zu einem Facharzt) Weitere Anweisung für Follow-up: Zu Beginn der Behandlung Überprüfung von BSG und CRP 2 nach je 4 Wochen, danach alle 2 3 Monate zusammen mit anderen Tests. Differenzialblutbild, zusätzlich zum weißen Blutbild, zumindest in der Anfangsphase der Behandlung. Wahl der Medikation Das Arzneimittel der ersten Wahl richtet sich nach dem klinischen Bild. Es ist keine Voraussage darüber möglich, welcher Wirkstoff für den einzelnen Patienten optimal ist. Das Ziel ist die Gabe der höchstmöglich effektiven Medikation von Beginn an; dies bedeutet üblicherweise eine Wirkstoffkombination. Antirheumatika in der klinischen Praxis DMARD in der klinischen Praxis Methotrexat 4, A Sulfasalazin 5, A Chloroquin-Präparate 6, B Leflunomid A Ciclosporin 7, B Azathioprin 8, C Gold parenteral (Aurothiomalat) 9, A Gold p.o. (Auranofin) 10, A Cyclophosphamid B Chlorambucil [D-Penicillamin A] Tumornekrosefaktor- (TNF)-Hemmer (Adalimumab A, Etanercept A, Golimumab A, Infliximab B und Certolitzumab pegol A) sowie andere Biologika (Abatacept B, Anakinra B, Rituximab, Tocilizumab A)
6 von 8 24.02.2016 12:55 Regeln für die Therapiewahl Methotrexat hat von allen konventionellen DMARD das beste kombinierte Effektivitäts- und Sicherheitsprofil. Die Kombinationstherapie (Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und Niedrigdosis-Prednisolon) führt in etwas mehr als der Hälfte der Patienten mit früher RA zur Remission. Bei milderer Erkrankung kann eine Monotherapie eingesetzt werden. Spricht die Krankheit auf konventionelle DMARD an, wird die Behandlung meist einige Jahre lang fortgesetzt. Bei anhaltender Asymptomatik ist auch die Reduktion der Dosis eines Medikaments beziehungsweise der Anzahl der Arzneimittel innerhalb der Kombinationstherapie möglich, unter kontinuierlicher Überwachung der Krankheitsaktivität. Biologika: Bei unzureichendem Ansprechen auf die konventionelle DMARD- Therapie ist ein TNF-Hemmer die erste Wahl. Patienten, die wiederum unzureichend auf zwei TNF-Hemmer ansprechen, gelten als Kandidaten für Wirkstoffe mit stationärer Verabreichung (Abatacept, Rituximab oder Tocilizumab). Anakinra wird nicht mehr weit verbreitet eingesetzt C. Die beste Evidenz der Effektivität der Biologika bezieht sich auf die radiografische Progression der RA. Ob Biologika oder kombinierte konventionelle DMARD als Erstlinien- Wirkstoffe effektiver sind, ist noch nicht ausreichend Evidenz basiert. Lebendviren-Impfstoffe sind während der Behandlung kontraindiziert. Prednison oder Prednisolon: Rasche Verbesserung der entzündlichen Symptomatik A. Zur Minimierung unerwünschter Wirkungen ist die niedrigstmögliche, effektive Dosis einzusetzen. Glukokortikoide können laut derzeitiger Evidenz das Fortschreiten der Gelenkerosion verhindern A. Häufig werden Glukokortikoide in Niedrigdosis (z.b. Prednison 5 7,5 mg) zusammen mit DMARD als Überbrückungstherapie eingesetzt, bevor die Wirkung des Antirheumatikums einsetzt. RA mit systemischen Symptomen rechtfertigt häufig den Einsatz von Hochdosis-Glukokortikoiden. Eine mehrjährige Glukokortikoid-Therapie kann zu schweren Nebenwirkungen führen 11. Zur Osteoporose-Prophylaxe erhalten alle Patienten Calcium 1 g + Vitamin D 800 IU täglich. Das Risiko einer Osteoporose B gilt für alle Patienten mit einer täglichen Dosis von 7,5 mg oder mehr: zu erwägen sind hier die Messung der Knochendichte sowie die Verschreibung einer Osteoporose-Medikation, in erster Linie Bisphosphonate p.o. Eine aktive RA und/oder signifikante Osteoporose, vorallem in Verbindung mit Frakturen, kann eine Indikation für die parenterale Behandlung darstellen (Bisphosphonat, Denosumab oder Terparatid). Bei aktiver RA und für Frauen in der Postmenopause kann die Medikation auch ohne Knochendichtemessung eingeleitet werden 12. Viele DMARDs müssen lange vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Patientinnen mit Kinderwunsch sind an eine spezialisierte Abteilung zu überweisen. Ziel ist hier die Wahl einer Therapie mit höchstmöglicher Sicherheit auch für das Kind.
7 von 8 24.02.2016 12:55 Die Patientin ist über die aktuelle Datenlage hinsichtlich der Teratogenität der gegen RA eingesetzten Arzneimittel zu informieren. Therapiepause während einer Infektion Konventionelle DMARD müssen während einer normalen Erkältung nicht abgesetzt werden; sind jedoch Antibiotika erforderlich, ist eine immunsuppressive Medikation (Methotrexat, Leflunomid, Azathioprin und Ciclosporin) zu unterbrechen. Biologika: Wird ein Patient unter Biologika-Therapie mit Fieber unbekannter Ursache vorstellig (einschließlich einer fieberhaften Erkältung) ist das Arzneimittel abzusetzen und die Ursache des Fiebers zu identifizieren. Bei Indikation für Antibiotika ist die Biologika-Therapie bis zur Behandlung der Infektion zu unterbrechen. Impfungen bei RA Es gelten die regionalen bzw. nationalen Leitlinien 1. Impfungen mit Lebendviren dürfen unter immunsuppressiver Therapie nicht verabreicht werden. Zwischen einer Impfung und dem Absetzen der immunsuppressiven Glukokortikoid-Therapie müssen 3 Monate liegen (eine Glukokortikoid- Therapie gilt ab einer Dauer > 2 Wochen und Prednison-Dosis > 20 mg/d oder Glukokortikoid-Pulstherapie als immunsuppressiv). Biologika sind vor einer Impfung abzusetzen (das jeweils erforderliche Zeitfenster ist wirkstoffspezifisch) und 2 4 Wochen nach der Impfung wieder einzuleiten. Totimpfstoffe können verabreicht werden, doch ist eine Impfung während einer akuten Krankheitsphase zu vermeiden. Laborkontrollen Laborkontrolle: siehe Tabelle 1 Anstieg der Aminotransferasen auf mehr als das Doppelte des oberen Grenzwerts: Medikation pausieren Methotrexat: meist ist eine Dosisreduktion ausreichend; eine Alternative ist die parenterale Verabreichung. Leflunomid und Azathioprin: engmaschige Kontrollen; wenn die Enzymreaktion persistiert, Medikation absetzen. Bei Leflunomid kann Cholestyrami versucht werden. Engmaschige Kontrollen bei Ciclosporin aufgrund der renalen Nebenwirkungen; wenn das Plasmakreatinin auf mehr als 30% über dem Ausgangswert ansteigt (Durchschnitt aus den ersten 2 3 Messungen), wird die Dosis halbiert. Weitere Quellen: Cochrane Reviews 1 Weitere Evidenz 1 Klinische Leitlinien 1, 1, 2 Weitere Internetquellen 1 Literatur 1 Literatur 1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ ym. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69(9):1580-8. PubMed
8 von 8 24.02.2016 12:55 2. de Hair MJ, Lehmann KA, van de Sande MG ym. The clinical picture of rheumatoid arthritis according to the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria: is this still the same disease? Arthritis Rheum 2012;64(2):389-93. PubMed 3. Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L ym. Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigatorinitiated, randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis 2012 Jun 30. [Epub ahead of print]. PubMed Autoren: Markku Hakala Review: Christian Benisch Artikel ID: ebd00385 (021.020) 2015 Duodecim Medical Publications Ltd