Synaptische Transmission Wie lösen APe, die an den Endknöpfchen der Axone ankommen, die Freisetzung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt aus (chemische Signalübertragung)? 5 wichtige Aspekte: 1) Struktur der Synapsen 2) Synthese, Verpackung und Transport von Neurotransmittern 3) Freisetzung von Neurotransmittern 4) Aktivierung von Rezeptoren 5) Wiederaufnahme der Neurotransmitter Ad 1) Struktur der Synapsen: -Axodendritische Synapsen (meist an dendritischen Dornen!) - Axosomatische Synapsen - Dendrodendritische Synapsen - Axoaxonale Synapsen (wichtig für präsynaptische Hemmung!)
Synaptische Transmission Axodendritische Synapse
Synaptische Transmission Es gibt weiters so genannte direkte Synapsen und indirekte Synapsen: bei indirekten Synapen liegt der Ort der Neurotransmitterfreisetzung in einiger Entfernung vom Rezeptorort! (Neurotransmitter werden aus Varikositäten entlang des Axons und seiner Äste freigesetzt; diese werden dann weit auf umgebende Ziele verteilt!) bei direkten Synapsen liegt der Ort der Neurotransmitterfreistzung und der postsynaptische Rezeptorort nahe beieinander!
Synaptische Transmission Ad 2) Synthese, Verpackung und Transport der Neurotransmitter Es gibt grundsätzlich verschiedene Typen kleiner Neurotransmitter und grosse Neurotransmitter, die immer Peptide sind! Die kleinen Neurotransmitter werden in den Endknöpfchen synthetisiert und in synaptische Vesikel verpackt (Funktion des Golgi- Apparats) Die Peptide allerdings (die grossen Neurotransmitter!) werden im Zellkörper von Ribosomen zusammengesetzt (Vergleich mit Genexpression!)! Der Golgi-Apparat im Zellkörper verpackt die Peptide dann ebenso in Vesikel! Die Vesikel werden dann über Mikrotubuli zu den Endknöpfchen gebracht! (ca. 40cm/Tag!) Die grösseren Vesikel mit Peptiden lagern sich nicht so nahe an der präsynaptischen Membran an wie die kleinen Vesikel! Manche Neuronen synthetisieren beide Neurotransmitter-Typen (Koexistenz!)
Synaptische Transmission Ad 3) Freisetzung der Neurotransmitter (Exocytose): Im Ruhezustand sammeln sich mit Neurotransmittern gefüllte Vesikel an der präsynaptischen Membran! An der präsynaptischen Membran gibt es viele spannungsgesteuerte Calciumkanäle! Bei Eintreffen eines APs in einem Endknöpfchen einer axonalen Endigung, öffnen sich diese Calciumkanäle und Ca 2+ -Ionen strömen ins Innere des Endknöpfchens! Dieser Ca 2+ -Ionen-Einstrom lässt die gefüllten Vesikel mit der Membran verschmelzen und ihren Inhalt in den synaptischen Spalt freisetzen! Es gibt einen wichtigen Unterschied zwischen der Freisetzung kleiner Neurotransmitter und der Freisetzung grosser Neuropeptide: Kleine Neurotransmitter werden impulsartig im Zusammenhang mit dem Eintreffen der APe freigesetzt, während Neuropeptide allmählich freigesetzt werden!
Synaptische Transmission
Synaptische Transmission Ad 4) Rezeptoraktivierung: PSPe (EPSPs und IPSPs!) werden durch die Bindung von Neurotransmittern an Rezeptoren der postsynaptischen Membran erzeugt! Ein Rezeptor besteht aus einem Protein mit Bindungsstellen für nur bestimmte Neurotransmitter! Ein Neurotransmitter braucht immer einen spezifischen Rezeptor, um Wirkung zu zeigen! Meist kann ein Neurotransmitter aber an mehrere verschiedene Rezeptoren binden! (Subtypen des spezifischen Rezeptors!) 2 Typen von Rezeptoren: Die Bindung an einen so genannten ionotropen Rezeptor öffnet sofort den daran gekoppelten Ionenkanal, sodass unmittelbar ein PSP induziert wird!
Synaptische Transmission Die Bindung an einen so genannten metatropen Rezeptor, welcher immer an der Außenseite eines Signalproteins angekoppelt ist, veranlasst die Abspaltung einer Untereinheit eines innen angekoppelten G-Proteins. Die abgespaltete Unterheit kann dann innen entlang der Membran an nahe gelegene Ionenkanäle binden, oder sie kann die Synthese eines sekundären Botenstoffs auslösen! Der sekundäre Botenstoff diffundiert dann durch das Zytoplasma und kann beispielsweise in den Zellkern eindringen und Genexpression beeinflussen!
Synaptische Transmission Weiters gibt es auch so genannte Autorezeptoren! Autorezeptoren sind metatrop und gehen eine Bindung mit Neurotransmittern des eigenen Neurons ein (präsynaptisch!). Sie können die Freisetzung der Neurotransmitter in den synaptischen Spalt reduzieren oder verstärken! Wichtige Hinweise: Kleine (niedermolekulare) Neurotransmitter werden eher an direkten Synapsen ausgeschüttet und aktivieren eher ionotrope Rezeptoren, oder direkt auf Ionenkanäle wirkende metatrope Rezeptoren! Sie sind in schnelle Sigalübertragung eingebunden! Neuropeptide werden eher diffus freigesetzt (indirekte Synapsen) und binden an metatrope Rezeptoren, die über sekundäre Botenstoffe wirken! Sie sind in langsame und lang anhaltende Signalübertragung eingebunden!
Synaptische Transmission Ad 5) Wiederaufnahme, Abbau und Recycling der Neurotransmitter Damit ein Neurotransmitter nicht unaufhörlich aktiv bleibt gibt es eine so genannte Wiederaufnahme (oft) und einen Enzymatischen Abbau (selten) von Neurotransmittern! Die Wiederaufnahme der Neurotransmitter in die präsynaptischen Endknöpfchen findet sofort nach ihrer Freisetzung statt! Im Zuge eines enzymatischen Abbaus werden die Neurotransmitter in der Synapse aufgespalten und ihre Abbauprodukte wieder in die Endknöpfchen aufgenommen!
Synaptische Transmission Was machen Gliazellen, von denen es ja 10 mal mehr gibt als Neuronen? Astrocyten setzen auch chemische Botenstoffe frei, haben auch Rezeptoren für Neurotransmitter, leiten Signale weiter und sind an der Wiederaufnahme von Neurotransmittern beteiligt! Astrocyten sind mit Neuronen über so genannte Gap junctions verbunden Gap junctions sind enge Räume zwischen Zellen, die über röhrenförmige und mit Cytoplasma gefüllte Kanäle verbunden sind! Elektrische Synapsen! Zusätzliche Information: Elektrische Synapsen sind im Nervensystem wirbelloser Tiere weit verbreitet!
Neurotransmitter Was für Neurotransmitter gibt es? Es gibt 4 Klassen kleiner (niedermolekularer) Neurotransmitter: - Aminosäuren - Monoamine - Lösliche Gase - Acetylcholin Es gibt auch die bereits erwähnten hochmolekularen Neuropeptide! 1) Aminosäuren: Die meisten schnell reagierenden, direkten Synapsen basieren auf Aminosäuren (Proteinbausteine!) als Neurotransmitter! Die bekanntesten 4 sind: Glutamat, Aspartat, Glycin und Gamma-Amino-Buttersäure (GABA)
Neurotransmitter Glutamat ist der am weitesten verbreitete exzitatorische Neurotransmitter im ZNS der Säugetiere! GABA ist der am weitesten verbreitete inhibitorische Neurotransmitter im ZNS der Säugetiere! 2) Monoamine: Jedes Monoamin wird aus einer bestimmten Aminosäure synthetisiert! Monoamine kommen in kleinen Neuronengruppen, deren Zellkörper sich hauptsächlich im Hirnstamm befinden, vor! Es gibt 4 Monoamine-Neurotransmitter: Dopamin, Adrenalin (od. Epinephrin), Noradrenalin (od. Norepinephrin und Serotonin!
Neurotransmitter Die Monoamine lassen sich strukturell in 2 Gruppen einteilen: Catecholamine Dopamin Noradrenalin Adrenalin Indolamine Serotonin Die Catecholamine werden alle aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert! Serotonin wird aus der Aminosäure Tryptophan synthetisiert! Erinnerung: Parkinson!
Neurotransmitter 3) Lösliche Gase: Stickstoffmonoxid (NO) Kohlenmonoxid (CO) Beide löslichen Gase werden im Cytoplasma entsprechender Neuronen produziert und diffundieren direkt durch die Zellmembran in benachbarte Zellen! Sie lösen die Produktion eines sekundären Botenstoffes aus und werden rasch deaktiviert (wenige Sekunden!), indem sie in andere Moleküle umgewandelt werden! Sie sind an der so genannten retrograden Transmission beteiligt: Das heisst, sie regulieren postsynaptisch die Aktivität präsynaptischer Neuronen, indem sie Feedbacksignale abgeben!
Neurotransmitter 4) Acetylcholin (Ach): Acetylcholin ist der Neurotransmitter neuromuskulärer Synapsen, vieler Synapsen des autonomen (PNS) und auch des zentralen Nervensystems! Neuropeptide: Es gibt an die 100 verschiedene Neuropeptide! Ein Beispiel sind die so genannten Endorphine (endogene Opiate!) Endorphine aktivieren neuronale Systeme, die an der Schmerzunterdrückung beteiligt Sind (Analgesie!) und auch solche, die das Erleben von Freude vermitteln!
Pharmaka und Drogen Pharmakologie synaptischer Übertragung: Durch die neurowissenschaftliche Erkenntnis über die prinzipiellen Mechanismen synaptischer Übertragung ergaben sich viele Möglichkeiten, Substanzen zu entwickeln, die diese modifizieren! Die Untersuchung von Pharmaka, die synaptische Übertragung verändern und so auf psychologische Prozesse einwirken, ist weit verbreitet! Pharmakologische Substanzen wirken immer entweder erleichternd (Agonist) oder hemmend (Antagonist) auf eine synaptische Übertragung! Bevor wir 5 Beispiele psychoaktiver Substanzen besprechen, schauen wir zuerst noch einmal auf einzelne Schritte, die alle Neurotransmitter betreffen und für ein Verständnis einer pharmakologischen Wirkung von Bedeutung sind!
Pharmaka und Drogen
Pharmaka und Drogen 5 Beispiele psychoaktiver Substanzen: (Empfehlung: Enzyklopädie der psychoaktiven Pflanzen, von Christian Rätsch) Kokain, Benzodiazepine, Atropin, Curare und Botulinustoxin (Botox) 1) Kokain (ein Agonist): Kokain erhöht die Aktivität von Dopamin und Noradrenalin, indem es die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Endknöpfchen hemmt! Als Konsequenz ist die Wirkung von Dopamin und Noradrenalin an den postsynaptischen Rezeptoren länger anhaltend! Psychische Effekte Euphorie, Appetitverlust und Schlaflosigkeit!
Pharmaka und Drogen 2) Benzodiazepine (Agonisten): Benzodiazepine binden an den ionotropen GABA A -Rezeptor an einer anderen Stelle als die normalen GABA-Moleküle und verstärken so den inhibitorischen Effekt (als zusätzliche Rezeptorwirkung; fördern den Einstrom von Cl - -Ionen und helfen so bei der Hyperpolarisation)!
Pharmaka und Drogen 3) Atropin (ein Antagonist!): Atropin ist der pharmakologisch aktive Bestandteil der Tollkirsche (Atropa belladonna)! Atropin bindet an den muskarinergen Rezeptor (ein Subtyp des Acetylcholinrezeptors) und wirkt so als Rezeptorblocker für Acetylcholin! Da es viele cholinerge Gedächtnisprozesse gibt, lösen hohe Dosen von Atropin Gedächtnisbeeinträchtigungen hervor! 4) Curare (ein Antagonist): Curare bindet an den nikotinergen Rezeptor (ein weiterer Subtyp des Acetylcholinrezeptors) und blockiert so die Übertragung an neuromuskulären Synapsen! Curare führt zu Lähmungen und kann über die Hemmung der Atmung zum Tod führen! 5) Botulinustoxin (Botox, ein Antagonist): Botulinustoxin ist genauso wie Curare ein nikotinerger Antagonist! Es blockiert auch die Übertragung an der neuromuskulären Synapse und führt zu Lähmungserscheinungen!