Moderne Diagnostik und Therapie der Präkanzerosen der Zervix uteri K.U. Petry Klinikum Wolfsburg
Achim Schneider Klinische HPV-Basisforschung mit zur Hausen und Laparoskopisch assistierte radikale Trachelektomie Gissmann Laparoskopisch Testung in Jena assistierte (AJOG 1996;174:1534) radikale Schauta- Eine Amreich der wenigen Operation Studien zur Nutzlosigkeit der Laparoskopische Kolposkopie als radikale primärer Hysterektomie Vorsorgetest nach Wertheim Grundlagen für eine neue Terminologie in der Sentinel-Lk beim Zervixkarzinom Erste Studie weltweit zur Krebsvorsorge mit HPV- Kolposkopie (IFCPC & EFC 2010 in Berlin) Scheungraber C; JLow Genit Tract Dis 2009;13:13
Lebensrisiko für Erkrankung am Zervixkarzinom Ohne Vorsorge 3-5 % Mit Vorsorge 0,5-1,3 % 0,9% RKI 2004
Modell der Vorsorge bis 2007 Vertragsärzte: Z y t o l o g i e P a p I / I I P a p I I w P a p I I I / I I I D e r s t m a l i g P a p I I I / I I I D r e z i d i v i e r e n d P a p I V / V R o u t i n e 1 J a h r v i e r t e l j ä h r l. W i e d e r h o l u n g o d e r O P O P o d e r O b s e r v a t i o n O p e r a t i v e T h e r a p i e ( s o f o r t )? 95-98% 1-3% <0,5% <0,2% OP / operative Therapie = > 90% Messerkonisation
HPV Prävalenz und invasives Zervixkarzinom HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 neg other HPV Walboomers J.Pathol.1999;189:12 n= 1035 invasive Zervixkarzinome / 5 Kontinente
Entstehung des Zervixkarzinoms Alter, STD Immundefizienz HPV-Typ Geburtenzahl Rauchen Chronische HPV-Infektion CIN I, CIN II 10-40% 10-25% HPV-Typ + Last Alter Immunodefizienz Geburtenzahl, Pille Rauchen HPV-Infektion CIN III Sexualverhalten 30-80% Integration von HPV-DNA Genetische Faktoren? Normales Epithel > 7 Jahre KREBS Petry, Wolfsburg Deutsches Ärzteblatt (2006) 103:2946
Ziele der Krebsvorsorge 1. Schutz der 3-5% aller Frauen mit einem Risiko für das Zervixkarzinom vor dem Zervixkarzinom (durch Therapie von CIN) 3. Schutz aller anderen Frauen vor unnötiger Diagnostik und unnötigen Behandlungen (durch weniger aber bessere Vorsorgeuntersuchungen)
022 Langzeitschutz durch HPV Test und Zytologie im primären Screening Dillner J et al, BMJ 2008
Bessere Detektion von CIN3+ in allen randomisiert-kontrollierten Studien Land n HPV besser als Zytologie ab Niederlande 18.403 30 J Schweden 12.527 32 J Finnland 108.425 35 J Italien 94.370 35 J England 24.510 NA Kanada 10.154 30 J 000
Baseline results: relative sensitivity for CIN2+ Cytology best HPV best Ratio (95% CI) Developing countries Sankar, 2005 0.88 (0.76, 1.03) Industrialised countries, CP Ronco, 2006* Bulkmans, 2007 Mayrand, 2007 Naucler, 2007 Ronco, 2008* Leinonen, 2009 Subtotal (I 2 = 0.0%, p = 0.847) 1.43 (1.00, 2.04) 1.64 (1.17, 2.31) 1.69 (0.83, 3.45) 1.42 (1.06, 1.91) 1.92 (1.28, 2.87) 1.45 (1.13, 1.86) 1.53 (1.33, 1.75) Industrialised countries, LBC Kitchener, 2009 1.06 (0.87, 1.28) Overall (I 2 = 76.9%, p = 0.000).3.5 1 2 3 Detection rate ratio Arbyn, Lancet Oncol 2009 *Age >=35 years
HPV- vs cytology based screening CIN3+ in 2 nd round among in women with negative screen test at baseline HPV best Cytology best Ratio (95% CI) Bulkmans, 2007 Naucler, 2007 Höchstes Evidenzniveau Ronco, 2010* (Phase 1 &2) Kitchener, 2009 Overall (I 2 =0.0%, p=0.93) 0.43 (0.28, 0.66) 0.53 (0.29, 0.96) 0.48 (0.21, 1.11) 0.52 (0.28, 0.97) 0.47 (0.35, 0.63) Arbyn, Lancet Oncol 2009 Ronco, Lancet Oncol 2010.3.5 1 2 3 Detection rate ratio *Age >=35 years
Weniger Zervixkarzinome durch HPV-Screening 9 8 7 6 5 4 3 CX-Ca, 1. Runde CXCA, 2.Runde 2 1 0 Zyto-Screening HPV-Screening p=0,004 für Runde 2 030
Bessere Prävention der CXCa- Mortalität durch HPV-Testung n=131,746 Inzidenz FIGO II-IV HPV Zyto VIA Kontrolle 14,5 # 23,2 32,2 33,1 Mortalität 12,7 # 21,5 20,9 25,8 Sankaranarayanan,R et al.; NEJM (2009);360:1385 # signifikante Senkung von Inzidenz und Mortalität im Vergleich mit Kontrollgruppe 031
Bessere Entdeckung von CIN3/Ca Pap I oder Pap II Pap IV oder V N=142, 141 HC2+ Pap IIw Pap III Pap IIID
Aktueller Stand HPV Screening? WHO: at least as good as cytology European guidelines 2010: recommended in women 30/35+ years in organized screening programs Standard in Tschechien und Wolfsburg Geplant in Italien, Türkei, Georgien Möglich in Niederlande, Dänemark, England, Finnland, Schweden, Kanada
Diagnostik und Therapie der zervikalen Präkanzerosen Goldstandard der Abklärung unklarer Vorsorgebefunde ist die Kolposkopie mit gezielten Biopsien Die Messerkonisation zur Abklärung von Pap IIw/k; Pap III und Pap IIID ist obsolet Standardtherapie bei CIN sind HF- Schlingenresektion oder Laserkonisation S2-LL der DGGG und S2-LL der AGO-OK Uterus
Pap 2w / Pap 3d Kontrolle, sofortige Kolposkopie mit Biopsie oder Konisation? 4.439 Frauen (20-59 J.) mit Pap 3d / Verdacht auf leichte Dysplasie 2223 Frauen mit zytologischen Kontrollen alle 6 Monate 2216 Frauen sofortige Intervention Kolposkopie nach 3 Jahren oder bei Progress 1000 Kolposkopie mit Biopsie(n) 983 LLETZ TOMBOLA-Studien; BMJ 2009 043+044
Kolposkopie mit Biopsien oder sofortige Konisation? Zwischen beiden Gruppen ergab sich kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von CIN2 oder CIN3+ (RR 1,03; 0,79-1,34) Bei 31% der Frauen mit sofortiger Konisation wurden keinerlei Atypien festgestellt
Normale Portio / 6 Monate nach Konisation Bei <5% aller Pap 3/3d/4a erfolgte in Deutschland eine Kolposkopie mit Biopsien. EJGO (2008)29:345
Perinatal mortality and cold knife conization RR (95 CI) Perinatal mortality 2,87 1,42-5,81 Preterm delivery <28.weeks 5,33 1,63-17,4 M.Arbyn, BMJ 337:1284 (2008)
Fazit Management auffälliger Abstriche Abklärung durch Kolposkopie mit Biopsien Therapie (LLETZ) nur bei gesicherter CIN2+
Typ I Epithelgrenze ektozervikal Typ II Epithelgrenze endozervikal einsehbar Klassifikation der Transformationszone = Zylinderepithel Aktuelle/originäre Epithelgrenzen
Typ I Transformation Zone
Pap IIId
Typ III - aktuelle Epithelgrenze nicht einsehbar
Management histologisch gesicherter cervikaler Präkanzerosen CIN 1 CIN 2 CIN 3/PapIVa TZ-Typ 1 (ausschl. Ectocervix) TZ-Typ 2 (Epithelgrenze max. 7mm endocervikal) TZ-Typ 3 (Endocervikal nicht abgrenzbar) Observation Observation (Laservap.) Observation Observation o. LEEP Observation Laserkoni (Laserkoni) LLETZ +/- Laservap. LLETZ Laserkoni Therapieampel 2010 TZ= Transformationszone (mit Läsion)
LLETZ (LEEP)/type II TZ Kupet
6 months after LLETZ
Ist ein solcher Eingriff in LA zumutbar? Befragung von 387 Patientinnen 6 Mon-3Jahre nach LETZ (204 Antworten) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 den gleichen Eingriff (187) Eingriff in Vollnarkose (17)
Fazit Zytologie bleibt (noch) Screening Standard in Deutschland HPV-Test zur Triage von 2w/3d Befunden und zur Erfolgskontrolle nach Therapie etabliert HPV-Screening wird in Teilen Europas zum neuen Standard werden State of the art Abklärung auffälliger Vorsorgebefunde mittels Kolposkopie + Biopsien State of the art Therapie gesicherter CIN2+ sind LETZ und Laserkonisation