Lebensmitteltoxikologie Institut für Lebensmittelchemie und Toxikologie Prof. Dr. D. Marko
Lehrbücher zur Vorlesung G. Eisenbrand, M. Metzler, Toxikologie für Naturwissenschaftler und Mediziner. F. J. Hennecke 3. Auflage, Wiley-VCH 2005 W. Dekant, S. Vamvakas Toxikologie für Chemiker und Biologen. Spektrum Akademischer Verlag H. Greim, E. Deml Toxikologie. Eine Einführung für Naturwissenschaftler und Mediziner. Wiley-VCH H. Marquardt, S.G. Schäfer Lehrbuch der Toxikologie. BI Wissenschaftsverlag M. Amdur, J. Doull, Casarett and Doull s Toxicology. The Basic Science of Poisons. C. D. Klaassen Pergamon Press
Einführung und Resorption
Toxikologie Wissenschaft von den schädlichen Wirkungen chemischer Stoffe auf lebende Systeme (Mensch und Umwelt) Hat die Aufgabe Schadwirkungen von chemischen Substanzen zu erkennen, zu beschreiben, den Mechanismus und das Risiko zu ermitteln und die Schädigung zu verhindern Ist eine interdisziplinäre Wissenschaft Chemische, medizinische, biologische Fächer Unterteilt sich in verschiedene Bereiche wie Arzneimitteltoxikologie, Pestizidtoxikologie, Umwelttoxikologie, Lebensmitteltoxikologie usw.
Bezug der Toxikologie zu anderen Fächern Pathologie Physiologie Pharmakologie Gerichtsmedizin Beschreibung morphologischer Veränderungen Wirkungsorte Mechanismen auf Organ- und Zellebene Vergiftungs- Ursachen Giftnachweis Chemie Synthetika Naturstoffe Toxikologie Akute Vergiftung Therapie Giftinformation Innere Medizin Stoffkonzentration Metaboliten Molekularer Wirkmechanismus Metabolismus chemische Mutagenese Analytische Chemie Biochemie Genetik
Grundlagen Toxikokinetik und Toxikodynamik Toxikokinetik: Bewegung von toxischen Stoffen im Organismus Kinetisches Verhalten einer Substanz unabhängig von biologischer Wirkung Resorption Verteilung Biotransformation Speicherung Exkretion Toxikodynamik: Beschreibt Wirkungsart und Wirkungsstärke des Stoffes auf den Organismus TK + TD beschreiben Ausmaß toxischer Wirkung einer Substanz
Toxikokinetische und toxikodynamische Phase bei der Wechselwirkung einer Substanz mit dem Organismus Toxikokinetik resorptive Verfügbarkeit biologische Verfügbarkeit Toxikodynamik Resorption Verteilung Biotransformation Exkretion Rezeptor-Wechselwirkung Chemische Läsion Effekt
Abhängigkeit der biologische Wirkung eines Stoffes von seiner Aktivität (A) und Konzentration (K) sowie der Empfindlichkeit (E) des Organismus Gilt für reversible toxische Wirkungen:
Arten und Charakteristika von Wirkungen Unterscheidung nach zeitlichen und räumlichen Zusammenhang Exposition Wirkungsart Stoffbeispiel toxische Wirkung akut lokal (d.h. an der Chlorgas Lungenschaden Einwirkungsstelle) systemisch Arsenwasserstoff Hämolyse Quecksilbersalze Nierenschaden gemischt Stickoxide Lungenschäden Methämoglobinämie chronisch lokal Schwefeldioxid Bronchitis systemisch Benzol, Vinylchlorid Leukämie, Leberkrebs gemischt Tabakrauch Lungen-, Blasenkrebs Mechanismus der Wirkung: reversibel - irreversibel primär - sekundär
Abhängigkeit einer reversiblen und primären Substanzwirkung von der Konzentration des Stoffes am Wirkort Für primäre und reversible Wirkung besteht direkter Zusammenhang von Wirkungsdauer und Wirkungsstäre mit Konzentration des Wirkstoffes am Wirkort Wirkungsstärke Konzentration am Wirkort maximale Wirkungsstärke minimal wirksame Konzentration Wirkungsdauer Zeit
Dosis-Wirkungs-Kurven Quantitative Erfassung der Wirkung eines Stoffes auf den Organismus ED 50 = effektive Dosis für 50 % Wirkung Steile Kurve = Organismus reagiert empfindlich auf Veränderungen Dosis Flacher Verlauf = eher träge Reaktion des Organismus Wirkung Wirkung 100% 100% 50% 50% ED 50 ED 50 1 2 3 4 5 6 Dosis 0.1 1 10 100 log Dosis doppelt-linear halblogarithmisch
Wege der Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen Um toxische Wirkung zu entfalten muss der Stoff seinen Wirkort erreichen Orale Einnahme Inhalation Dermale Exposition Magen-Darm-Trakt Magen-Darm-Trakt Lunge Haut Galle Pfortaderblut Leber Blut und Lymphe Verschiedene Organe (Fettgewebe, Knochen, Auge) Sekretorische Drüsen Niere Lunge Fäces Harn Atemluft Sekrete
Möglichkeiten des Durchtritts von Stoffen durch biologische Membranen Stoffbewegung durch biolog. Membranen Besteht aus Lipiddoppelschicht
Das fluid mosaic-modell der Zellmembran eingelagerte Proteine können Hohlräume bilden Kanälchen für hydrophile Substanzen durch Lipidfilm
Möglichkeiten des Durchtritts von Stoffen durch biologische Membranen 1. 2. 3. 4. für Resorption von Fremdstoffen 1,2 geringe Rolle da Stoffe meist groß und unpolar und keine Affinität zu Carrierproteinen
Resorptionswege 1. Resorption aus dem Gastrointestinal-Trakt (Magen Darm Trakt) 2. Resorption über die Haut 3. Resorption aus der Lunge
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt) In welchem Abschnitt des GIT Resorption nach oraler Einnahme stattfindet abhängig von: 1.) Substanz 2.) Eigenschaften der verschiedenen Teile des GIT Oberfläche lokaler ph-wert Verweildauer Durchblutung
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt) Rachen (6,2-7,2) Speiseröhre (4-7,2) Magen (1,0-3,0 nüchtern bis 7,0) Duodenum (4,8-8,2) Rektum (7,8)
Einfluss des Ionisationsgrades auf die Resorption von Anilin und Benzoesäure ph-wert Anilin Benzoesäure (pka 5) (pka 4) in % nicht-ionisierter Form 1 0,01 99,9 2 0,1 99 3 1 90 4 10 50 5 50 10 6 90 1 7 99 0,1
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt) Rachen (6,2-7,2) Speiseröhre (4-7,2) Magen (1,0-3,0 nüchtern bis 7,0) Duodenum (4,8-8,2) Ileum, Jejunum (7,6) Rektum (7,8)
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt) Nichtionisierbare lipophile Fremdstoffe Dünndarm bevorzugter Ort der Resorption! Innere Oberfläche durch Auffaltung stark vergrößert und hohe Verweildauer Sehr polare Fremdstoffe Werden im GIT praktisch nicht resorbiert und verlassen nach oraler Einnahme den Körper mit Fäces
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt) Stoffe die im Magen oder Dünndarm resorbiert: über Pfortader zur Leber, Substanz passiert Leber bevor sie andere Organe erreicht! gut metabolisierbare Stoffe können bei erster Leberpassage vollständig verstoffwechselt werden First-Pass-Effekt
Verteilung im Organismus Blutkreislauf Kleiner Kreislauf: Resorbierte Substanz vollständig durch Lunge Großer Kreislauf: Stoff bevorzugt durch gut durchblutete Organe Wie Niere, Leber, Hirn Wichtig für Verteilung: 1) Durchblutung 2) Kapillartypen 3) Bindung an Plasmaproteine Parallel zur Umverteilung: Metabolismus Ausscheidung
Verteilung im Organismus 1. Durchblutung verschiedener Organe Durch- Organgewicht ml Blut Gesamtblut blutung (min x kg) (%) (% des KG) Lunge 5000 100 1 gut Nieren 4500 22 0,3 Herzmuskel 800 5 0,4 Magen, Darm, Leber 750 20 3,5 Gehirn 550 15 2 mittel Haut 50 5 7 Skelettmuskel 30 15 43 schlecht Fettgewebe 5 2 15 Bindegewebe 10 1 7
Verteilung im Organismus Blutkreislauf Aufnahme in Gewebe abh. Affinität zur Substanz z.b. sehr lipophile Stoffe zum Fettgewebe TCDD zur Leber Abgabe aus affinen Geweben oft verzögert Wiederholte Exposition Akkumulation ohne Affinität diffundiert Stoff nach Absinken der Blutkonz. ins Blut zurück und wird auf schlechter durchblutete Gewebe umverteilt
Verteilung im Organismus Umverteilung lipophiler Stoffe
Verteilung im Organismus 2. Unterschiedliche Kapillartypen Für Übertritt aus Blutkapillare in den Interzellularraum des Gewebes muss Substanz die Endothelzellen und Basalmembran des Blutgefäßes passieren! 1. Diskontinulierlich Endothelzellen als auch Basalmembran haben offene Lücken Auch polare Stoffe können leicht durchtreten 2. Fenestriert Öffnungen der Endothelzellen nur durch Membran verschlossene Kapillaren Auch weniger lipophile Substanzen gut durchlässig z.b. Schleimhaut Magen-Darm-Trakt
Verteilung im Organismus 2. Unterschiedliche Kapillartypen Für Übertritt aus Blutkapillare in den Interzellularraum des Gewebes muss Substanz die Endothelzellen und Basalmembran des Blutgefäßes passieren! 3.) Kontinuierlicher Typ Häufigste Kapillartyp Endothel und Basalmembran lückenlos Wenig durchlässig nur für lipophile Stoffe 4.) Kontinuierlich mit zusätzlich aufgelagerten Gliazellen Zusätzliche Diffusionsbarriere nur von Hochlipophilen Stoffen durchlässig Blut-Hirn-Schranke
Verteilung im Organismus Blut-Hirn-Schranke Gliazelle Tight junctions: feste Zell-Zell Verbindungen Gegensatz: Plazentaschranke gegnüber Fremdstoffen keine wirksame Barriere Wg. Zahlreicher Carrier die in Plazenta Versorgung des Fötus mit Nährstoffen gewährleisten
3. Bindung an Plasmaproteine Verteilung im Organismus Speicherung und Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X) und ihr Einfluß auf die systemische Verfügbarkeit Unpolare Stoffe in wässriger Phase des Blutplasmas nicht gut löslich reversible Bindung an Plasmaproteine v.a. Albumin durch Membran der Blutkapillare kann nur frei im Plasma gelöste Substanz diffundieren Durch Proteinbindung freie Konz. des Stoffes erniedrigt und Diffusion verlangsamt Für toxische Stoffe ist Plasmaprotein-Bindung ein Schutzmechanismus um Spitzenkonzentrationen im Blut zu senken
3. Bindung an Plasmaproteine Verteilung im Organismus Speicherung und Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X) und ihr Einfluß auf die systemische Verfügbarkeit Blutgefäß Plasmaprotein X X Ausscheidung X Speicherung im Fettgewebe Toxische Wirkung im Zielorgan