Klinik und Poliklinik für Kardiologie Forschungsgruppe Prof. Dr. C. Seiler, Chefarzt stv INFORMATIONSBLATT FÜR TEILNEHMER DER STUDIE: Akute Effekte von externer Gegenpulsation (ECP) im Vergleich zu Ausdauersport bei gesunden Personen Sehr geehrte Probandin, sehr geehrter Proband, Bezug nehmend auf unsere mündliche Erklärung und den offiziellen Richtlinien der Kantonalen Ethik- Kommission folgend, möchten wir Sie nachfolgend über die o.g. Studie orientieren. 1. Allgemeine Informationen zur klinischen Studie In dieser Studie wollen wir die Effekte der so genannten externen Gegenpulsation (ECP) mit denen von körperlichem Ausdauertraining vergleichen. ECP ist die englische Abkürzung für External Counter Pulsation : Damit ist eine Gegen-Pulsation zum Herzpuls, welche von ausserhalb des Körpers kommt, gemeint. Die ECP-Therapie erzeugt zwischen den Herzschlägen eine zweite Pulswelle in den Gefässen. Durch verstärkten Blutrückfluss zum Herzen infolge der Kompression der Beine (siehe Abbildung 1) kommt es damit zu einer erhöhten Durchblutung des Herzmuskels, ähnlich wie bei sportlicher Betätigung. Vom körperlichen Ausdauertraining weiss man, dass dieses die Durchblutung in allen Organen erhöht. In den das Herz versorgenden Gefässen, den Herzkranzgefässen, kommt es bei regelmässiger sportlicher Betätigung durch die vermehrten Fliess-Scherkräfte in den Gefässen zur Vergrösserung dieser und zu vermehrter Ausbildung von Brückengefässen zwischen den Arterien, den so genannten Kollateralen (siehe auch: Allgemeine Patienten-Information: koronare Kollateralen ). Diese Vergrösserungsvorgänge werden durch Signalstoffe im Blut (Proteine) und so genannte Gefäss-Vorläuferzellen gesteuert. In der ECP-Therapie bewirkt die Gegenpulsation zum Herzpuls ebenfalls eine Erhöhung der Fliess-Scherkräfte in den Gefässen. Aufgrund der bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse wird deshalb ein ähnlicher Wirkmechanismus von ECP und Ausdauertraining vermutet. Die genauen Effekte von ECP auf die Durchblutung verschiedener Organe und die Mechanismen auf der Ebene der Signalvermittlung durch Proteine und Mobilisierung von so genannten Gefäss-Vorläuferzellen (endotheliale Progenitorzellen) im Vergleich zu Ausdauersport sind bisher aber noch nicht untersucht worden. Jeder Teilnehmer ist sowohl für die ECP-Therapie als auch für Ausdauertraining mit einem Fahrradergometer vorgesehen. Der Zeitrahmen der Studie erstreckt sich insgesamt über zwei Wochen (exakter zeitlicher Ablauf siehe Abbildung 2): in der ersten Woche werden die Effekte von ECP, in der zweiten jene von sportlichem Ausdauertraining (oder umgekehrt) untersucht. Für die ECP-Therapie und Fahrradergometer-Belastung müssten Sie einmalig jeweils ca. 4 Stunden Zeit einplanen. Es ist vorgesehen, insgesamt 20 gesunde Testpersonen zu untersuchen. Diese klinische Studie wird im Rahmen der geltenden Gesetze und international anerkannter Gründsätze durchgeführt. 1
Abbildung 1: Ansicht der ECP-Therapie-Einheit und schematische Darstellung der Wirkung der Druckmanschetten auf die Beingefässe. Unten: Messung der Myokardperfusion unter ECP 2. Ziel der Studie Das Ziel dieser Studie ist es, die ursächlichen Mechanismen der Wirkung von ECP im Vergleich zu Ausdauersport auf der Ebene der Durchblutung von Herz, Gehirn und Nieren, der Signalvermittlung durch Proteine im Blut und der Gefäss-Vorläuferzellen zu erforschen. 3. Auswahl der Studienteilnehmer Sie wurden für die Studie angefragt, weil Sie eine gesunde volljährige Person sind, welche weder an Erkrankungen des Herzens und des Gefäss-Systems, noch relevanten Krankheiten anderer Organsysteme leiden. Die Ultraschalluntersuchung des Herzens, welche wir eingangs bei ihnen durchführen, muss normal sein. Bei Frauen im gebärfähigen Alter führen wir vor Studieneinschluss einen Schwangerschaftstest durch. 2
4. Freiwilligkeit der Teilnahme Ihre Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Sie haben ausserdem jederzeit die Möglichkeit, die Studie zu beenden. Einen allfälligen Widerruf Ihrer Einwilligung bzw. den Rücktritt von der Studie müssen Sie nicht begründen. 5. Studienablauf Siehe Abbildung 2. Diese Studie ist eine klinische Studie, in welcher jeder Teilnehmer in zwei Gruppen (ECP und Ergometer-Belastung) eingeteilt wird. Für die Bestimmung der Durchblutung des Herzmuskels, des Gehirns und der Nieren mittels Ultraschall benutzen wir das Kontrastmittel Perflutren (Luminity ). Die Dosierung beträgt 6ml/min, verdünnt in physiologische Kochsalzlösung (2.8x dem individuellen Körpergewicht des Probanden/Stunde). Die Gesamt-Zeit der Verabreichung beträgt ca. 15 Minuten bei ECP und ca. 5 Minuten bei der Ergometer-Belastung. Für die Blutentnahmen und die Verabreichung des Kontrastmittels legen wir Ihnen zu Beginn der Untersuchung eine periphere Venenkanüle am rechten Unterarm. In der ersten Woche werden die Effekte von ECP, in der zweiten jene der Ergometer-Belastung untersucht oder umgekehrt. Der Versuch selbst dauert jeweils ca. 4 Stunden. Abbildung 2: Zeitlicher Ablauf der Studie Der Luftdruck, mit dem die Manschetten des ECP-Gerätes aufgeblasen werden können, kann zwischen 80mm Hg und 300mmHg variiert werden. Bei der ECP-Therapie messen wir zu sieben Zeitpunkten (Vor der Therapie, unter 80mmHg, 160mmHg, 240mmHg, 300mmHg, direkt nach der Therapie und 30 Minuten nach der Therapie) jeweils die Durchblutung von Herz, Gehirn und Nieren, den Druck der Pulswelle und die Flussgeschwindigkeit des Blutes an der Halsschlagader und rechten Pulsader, die Durchblutung der seitlichen Fussmuskulatur, sowie die Sauerstoffsättigung und Temperatur an Finger und Zehen. Durchblutung und Blut-Flussgeschwindigkeit werden mit einen Ultraschallgerät, der Druck der Pulswelle mit einem aufsetzbaren Stift-Tonometer, Sauerstoffsättigung und Temperatur mit entsprechenden Sensoren bestimmt. Sämtliche Messungen werden 3
nicht-invasiv, d.h. von ausserhalb des Körpers ohne Eingriffe und somit gefahrlos durchgeführt. Die ECP- Therapie wird mit jeweils 15 Minuten bei 80mmHg, 160mmHg und 240mmHg und 90 Minuten bei 300mmHg durchgeführt. Die Ergometer-Belastung wird auf einem speziellen Halb-Liegevelo durchgeführt, welches es ermöglicht die apparativen Messungen vorher und während den letzten Minuten des Velofahrens durchzuführen. Insgesamt ist eine Belastungsdauer von 45 Minuten mit gleichbleibender Pulsrate vorgesehen: Als genügende Ausbelastung gilt eine Pulsrate von 220 minus dem Alter der Versuchsperson multipliziert mit dem Faktor 0.8 (Beispiel für eine 35 jährige Versuchsperson: 220 minus 35 = 185 x 0.8 = Ziel-Pulsrate von 148/Minute). Nach diesen 45 Minuten wird noch eine abschliessende Steigerung der Last von 25 Watt/Minute bis zur Erschöpfung durchgeführt. Die sechs Blutentnahmen (siehe auch Abbildung 2) sind jeweils vor, direkt nach der Therapie, sowie 1 Stunde, 2 Stunden, 1 Tag und 2 Tage danach vorgesehen: Es werden zu jedem Zeitpunkt ca. 8ml aus einer peripheren Armvene entnommen. Die Dauer der Blutentnahme selbst beträgt ca. eine Minute. Aus dem gewonnenen Blut werden jeweils die Anzahl der Gefäss-Vorläuferzellen, sowie die am Arterienwachstum beteiligten Proteine VEGF, b-fgf, PlGF, TNF-alpha, G-CSF, GM-CSF und MCP-1 bestimmt. Damit wir nicht allfällige Effekte von vorhergehendem Ausdauersport messen, ist es essentiell, 5 Tage vor Studieneinschluss und zwischen den beiden Studiengruppen keinen Ausdauersport zu betreiben. 6. Pflichten des Studienteilnehmers und des Prüfarztes Als Studienteilnehmer sind Sie verpflichtet, den medizinischen Anweisungen Ihres Prüfarztes zu folgen und sich an den Studienplan zu halten, ihn genau über festgestellte unerwünschte Wirkungen zu informieren, sowie ihn über die gleichzeitige Behandlung bei einem anderen Arzt und über die Einnahme von Arzneimitteln (von einem Arzt verordnete und selbstständig und ohne ärztliches Rezept gekaufte) aufzuklären. 7. Nutzen für die Teilnehmer Die Teilnahme an dieser klinischen Studie bringt Ihnen keinen Nutzen. Dank Ihrer Studienteilnahme können die Ergebnisse aber vielleicht anderen Personen zu Gute kommen. 8. Risiken und Unannehmlichkeiten Das für den Herzultraschall verwendete Kontrastmittel Luminity hat bisher keine schweren Nebenwirkungen verursacht. In sehr seltenen Fällen kann es zu leichten Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Gesichtsröte und Übelkeit führen. In seltenen Fällen kommt es zu allergischen Reaktionen wie Hautrötungen und Juckreiz. Diese Nebenwirkungen verschwinden wieder nach Beenden der Gabe des Kontrastmittels. Die Gegenpulsations-Therapie kann bei manchen Menschen vorübergehende Hautreizungen verursachen. Vorübergehende Allgemeinsymptome wie leichte Kopfschmerzen, Schwindel oder Muskelschmerzen sind ebenfalls manchmal festzustellen. Schwerwiegende andere Nebenwirkungen auf den Kreislauf sind in bisherigen Studien nicht aufgetreten. Bei Vorliegen von Gerinnseln in den Beinvenen kann es vorkommen, dass diese durch die Gegenpulsations-Theapie abgelöst werden und in die Lunge gelangen (sogenannte Lungenembolie). Um dies zu vermeiden, werden bei allen Probanden vorgängig mittels Ultraschall die Beinvenen nach solchen Gerinnseln abgesucht. Im Falle eines positiven Befundes wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Die Venenpunktionen der rechten Unterarmvene für das Legen der Kanüle und die Entnahme der Blutproben werden unter den gängigen Hygienestandards durchgeführt. Sie stellen keine relevante Gefahr oder Risiko für Sie dar. Die Gesamtmenge der Blutproben (6 bei ECP und 6 bei Ergometer-Belastung) beträgt über die beiden Wochen ca. 100ml und ist ungefährlich für gesunde Testpersonen. Die Ergometer-Belastung wird laufend mittels EKG, Blutdruck, sowie klinisch überwacht. Sie ist bei gesunden Versuchspersonen ungefährlich. Die apparativen Messungen mit Ultraschall, Tonometer, Temperatur- und Sauerstoff-Sättigungssensoren sind ebenfalls ungefährlich. 4
9. Neue Erkenntnisse Der Prüfarzt informiert Sie über alle neuen Erkenntnisse, die den Nutzen oder die Sicherheit des Studienablaufs und somit Ihre Einverständniserklärung beeinflussen können. 10. Vertraulichkeit der Daten In dieser Studie werden persönliche Daten von Ihnen erfasst. Diese Daten werden anonymisiert. Sie sind nur Fachleuten zur wissenschaftlichen Auswertung zugänglich. Im Rahmen von Inspektionen können die Mitglieder der zuständigen Behörden Einsicht in Ihre Originaldaten nehmen. Ebenso kann die kantonale Ethikkommission Einsicht in Ihre Originaldaten nehmen. Während der ganzen Studie und bei den erwähnten Kontrollen wird die Vertraulichkeit strikt gewahrt. Ihr Name wird in keiner Weise in Rapporten oder Publikationen, die aus der Studie hervorgehen, veröffentlicht. 11. Entgelt für die Teilnahme an der klinischen Studie Es ist keine Entschädigung vorgesehen. 12. Vergütung von Auslagen des Studienteilnehmers: Die in dieser Information erwähnten Untersuchungen sind für Sie kostenlos. Weder Ihnen noch ihrer Krankenkasse entstehen im Zusammenhang mit Ihrer Teilnahme zusätzliche Kosten. Auslagen, wie z.b. Reisespesen werden Ihnen vergütet (Übernahme des Fahrpreises des SBB-Tickets oder Erstattung von CHF 0,80 pro gefahrenem KM mit dem PW). 13. Unfreiwilliger Studienabbruch Ihre Teilnahme kann durch den Prüfarzt abgebrochen werden. Folgende Gründe können beispielsweise dazu führen: Auftreten von relevanten allergischen Hautreaktionen oder sonstigen Hautschädigungen durch die ECP-Therapie. Auftreten von Unverträglichkeitsreaktionen durch das Ultraschall-Kontrastmittel. Auftreten von Brustschmerzen, schweren Erregungsrückbildungsstörungen im EKG, Blutdruckanstieg über 250mm Hg, Blutdruckabfall, oder Herzrhythmusstörungen während der Ergometer-Belastung. 14. Versicherungsschutz Das Inselspital ersetzt Ihnen Schäden, die Sie gegebenenfalls im Rahmen des klinischen Versuchs erleiden. Zu diesem Zwecke wurde von uns eine Versicherung (Winterthur AG) abgeschlossen. Stellen Sie während oder nach dem klinischen Versuch gesundheitliche Probleme oder andere Schäden fest, so wenden Sie sich bitte an den verantwortlichen Prüfarzt. Er wird in diesem Falle für Sie die notwendigen Schritte einleiten. 15. Kontaktpersonen Bei Unklarheiten, Notfällen, unerwarteten oder unerwünschten Ereignissen, die während der Studie oder nach deren Abschluss auftreten, können Sie sich jederzeit an die untenstehende Kontaktperson wenden: Dr. med. Steffen Gloekler Stefano de Marchi Wissenschaftlicher Assistenzarzt, DHGE Wissenschaftlicher Assistenzarzt, DHGE Universitätsspital Universitätsspital CH-3010 Bern CH-3010 Bern Tel. 031 632 12 76, Sucher 7185 Tel. 031 632 21 11, Sucher 7906 Fax 031 632 42 99 Fax 031 632 42 99 E-mail steffen.gloekler@insel.ch E-mail stefano.demarchi@insel.ch Prof. Dr. med. Christian Seiler Chefarzt stv Kardiologie, DHGE 5
Universitätsspital CH-3010 Bern Tel. 031 632 21 11, Sucher 7187 Fax 031 632 42 99 E-mail christian.seiler@insel.ch Der unterzeichnende Chefarzt ist über die Studie Akute Effekte von externer Gegenpulsation im vergleich zu Ausdauersport bei gesunden Personen vollumfänglich orientiert worden und erklärt sich mit der Durchführung einverstanden. Bern, 16.7.2007 Prof. Dr. med. Bernhard Meier Chefarzt Kardiologie, DHGE Universitätsspital 3010 Bern 6