Planung, Organisation und Verantwortlichkeiten in klinischen Studien am Beispiel der DSHNHL-Studien Viola Pöschel DSHNHL-Studienzentrale Homburg/Saar Klinik für Innere Medizin I 66421 Homburg
Planung einer klinischen Studie ist langwierig manchmal frustrierend gleicht emotional einer Achterbahnfahrt
Fragen zu Beginn der Planung einer Investigator Initiated Trial (IIT) Welches Patientenkollektiv? Fragestellung langfristig wissenschaftlich interessant? Primäres Studienziel? Sekundäre Studienziele? Wie viele Patienten sind notwendig, um welchen Unterschied aufzuzeigen? Studiendesign? Rekrutierungsdauer? Finanzierung? (u.a. Krebshilfe, BMBF, Industriepartner) Internationale Studiengruppen als Partner?
Lange bevor das Studienprotokoll geschrieben wird Diskussion in der DSHNHL Studienleitung DSHNHL Panel Vorstellung Studientreffen
Protokoll mehrfaches Review zum Schutz der Rechte, Sicherheit und des Wohlergehens der Patienten ethische Aspekte z. B. Nutzen-Risiko-Verhältnis gesetzliche und sicherheitsrelevante Vorgaben z. B. SAE-Management wissenschaftlich-medizinische Aspekte z.b. Berücksichtigung aktuellster wissenschaftlicher Aspekte, Referenzbeurteilung zur Qualitätssicherung wissenschaftlich-technische Aspekte z. B. Datenvalidität / -management
Referenzbeurteilungen in der Optimal-Studie Pathologie Radiologie Nuklearmedizin Strahlentherapie
Konsequenz aus einer deutlich abweichenden Referenzhistologie Falls eine Therapieänderung notwendig ist, wird der Patient NICHT aus der Studie ausgeschlossen innerhalb der Studie weiter dokumentiert und ausgewertet (Intention To Treat)
Referenzradiologie Bilder vom initialen Staging Restagings 1. Follow-up Progress/Rezidiv werden überprüft
Referenznuklearmedizin FDG-PET Staging FDG-PET definitives Restaging Final PET-Panel-Votum: lokaler Nuklearmediziner sowie 2 Mitglieder der Referenznuklearmedizin (binäre Entscheidung)
Timelines definitives PET Teilweise zeitkritisch, v.a. bei Favourable Patients ->enger Kontakt zwischen Zentren, NUK lokal, RefNUK und DSHNHL-Studienzentrale
Referenzstrahlentherapie Erstellt bei Bestrahlungsindikation einen Bestrahlungsempfehlung
Das alles kostet Zeit & Geld
Budgetplanung I Finanzierung: z. B. über Krebshilfeantrag (Bearbeitung ca. 6 Monate) Prüfplanerstellung inkl. CRF Projektmanagement Referenzbeurteilung zur Qualitätssicherung inkl. Infrastruktur Regulatorische Kosten Versicherung Monitoring Personalkosten in der Studienzentrale
Budgetplanung II Prüfersuche Prüferhonorare Datenmanagement inkl. Queries SAE-Management Biometrie Sachkosten wie Druck, Labor, IT Archivierung Bericht Audit / Inspektionen Und vieles mehr
Teilnehmende Zentren Festlegung teilnehmende Zentren, Kooperation mit ausl. Partnern - Interesse des Zentrums? - Prüfer/Stellvetreter - Ausreichend Patienten in Indikationsgebiet? - Ausreichend Mitarbeiter mit ausreichend Erfahrung? - Mitarbeiter ausreichend geschult? - Ausreichend Kapazität (zeitl., räumlich, technisch)? - Einholung notwendiger Formulare (Eignung des Prüfzentrums, Interessenskonflikt, Lebensläufe, Qualifikationsnachweise) Abschluss notwendiger Verträge (inkl. Apotheke/NUK): liegen oft (lange) in der Verwaltung
Wer wird Prüfer? Prüfer Prüfer ist ein für die Durchführung der klinischen Prüfung... in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf... für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. AMG 4 (25) modifiziert Leiter der klinischen Prüfung (LKP): in multizentrischen Prüfungen benennt der Sponsor einen Prüfer zum Leiter der klinischen Prüfung. AMG 4 (25) modifiziert
Einreichung Ethik und BOB (eine Auswahl) I Bestätigung EudraCT Begleitschreiben Prüfplan Sponsor (Vertreter) Prüfstellen / Prüfer mit Stellvertreter / LKP Nicht-ärztliche Prüfer Prüferinformation Charakterisierung Prüfmedikament
Einreichung Ethik und BOB (eine Auswahl) II Gegenstand & Ziele der Prüfung Anzahl, Alter & Geschlecht der Patienten Auswahl der Patienten inkl. statistische Begründung Begründung Geschlechtsverteilung Nachbetreuung nach Ende der klinischen Prüfung Ablehnungen Bestätigung Aufklärung Datenschutz
schrittweise Einreichung bei der Ethik und der zuständigen Bundesoberbehörde
Optimal>60 Studie 35 Ethikkommissionen, 3. Welle Ethikeinreichung aktuell geplant 81 aktive Zentren -> 133 Zentren mehr als 1 Tonne Papier, Unmengen an Toner für jedes Zentrum 3 ISF (Hämatologie, Apotheke, Nuklearmedizin), 4 Ordner ->330 Ordner zu erstellen und verschicken, alle spiegelbildlich in unserer Studienzentrale tage-/wochenlange Scan- und Kopierarbeiten sowie Telefonate mit den beteiligten Zentren absoluter Ausnahmezustand
Wir sollten allmählich darüber nachdenken, Bäume nachzupflanzen, so viele Wälder haben wir schon abgeholzt
TMF (Trial Master File) ICH-GCP Kap. 8: Essentiellen Dokumente: die Unterlagen, die einzeln und zusammen eine Bewertung der Durchführung der klinischen Prüfung sowie der Qualität der erhobenen Daten ermöglichen. Anhand dieser Unterlagen läßt sich die Einhaltung von GCP und aller geltenden gesetzlichen Bestimmungen durch Prüfer, Sponsor und Monitor belegen. Die gesamte Ablage zu einer klinischen Prüfung ist der Trial Master File (TMF). Ende Archivierung Beginn Planung Auch hier gilt: Was nicht dokumentiert ist, wurde nicht gemacht! Trial Master File Durchführung
Essential Documents Prüfplan inkl. Amendments Patienteninformation und -einverständnis Versicherung Genehmigungen Ethik, Bundesoberbehörden Anzeigen Landesbehörden Unterlagen Prüfer, Stellvertreter Mitglieder der Prüfgruppe Verträge mit Sponsor, Firmen, Prüfzentren, Apotheken, NUK DSMC: Zusammensetzung und Treffen Muster-CRF ausgefüllte CRF Monitoringberichte Studienbericht etc
Investigator Site File (ISF) Fast alle Essential Documents spiegelbildlich im Prüfzentrum (ISF) und beim Sponsor (TMF) (ICH-GCP Kapitel 8)! Ausnahmen: z.b. Patientenidentifikationsliste (ISF), unterschriebene Patienteneinverständniserklärung (ISF), Monitoringberichte (TMF)
CRF-Erstellung Medizinisch-inhaltlich Layout
Gesetzliche Vorgaben und SOP
Sponsor Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt. AMG 4 (24) modifiziert Bei uns: Universität des Saarlandes Verträge: Übernahme der Sponsorschaft und Aufgabendelegation
Gesetzliche Vorgaben zur Durchführung einer Studie nach Arzneimittelgesetz Zum Schutz des Menschen in der klinischen Prüfung 40 Allgemeine Voraussetzungen Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur durchgeführt werden, wenn und solange...
Durchführung einer Studie nach Arzneimittelgesetz AMG 40 (1) (mod.) Der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Personen bei der Durchführung der klinischen Prüfung die Anforderungen der Guten Klinischen Praxis einhalten.
Patientenaufklärung und -einwilligung Gemäß AMG 40 kann eine klinische Prüfung nur durchgeführt werden, wenn und solange die betroffene Person nach 40 (2) aufgeklärt worden ist und schriftlich eingewilligt hat (soweit es sich nicht um Minderjährige oder nicht geschäftsfähige Personen handelt)
Patientenaufklärung AMG 40 (2) Satz 1: Aufklärung durch Prüfer (der Arzt ist) oder ein Mitglied der Prüfgruppe (das Arzt ist) über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung sowie über das Recht die Teilnahme jederzeit zu beenden Aushändigung einer allgemein verständlichen Aufklärungsunterlage Ausreichend Bedenkzeit Einwilligung kann jederzeit mündlich oder schriftlich gegenüber dem Prüfer oder einem Mitglied der Prüfgruppe widerrufen werden
Patientenaufklärung AMG 40 Absatz 2a: die betroffene Person ist über Zweck und Umfang der Erhebung und Verwendung personenbezogener Daten zu informieren, d. h.: Einsichtnahme durch Überwachungsbehörden oder Beauftragte des Sponsors zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der klin. Prüfung zur wissenschaftlichen Auswertung pseudonymisiert an die Biometrie im Falle eines Zulassungsantrags pseudonymisiert an die zuständigen Behörden im Falle von unerwünschten Ereignissen des zu prüfenden Arzneimittels pseudonymisert an Sponsor und BOB unwiderruflich ist [Zitat mod.].
Vorzeitige Beendigung der Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie Patient selbst Behandelnder Arzt Leiter der klinischen Prüfung Sponsor Federführende Ethikkommission Zuständige Bundesoberbehörde
SOP - Was und warum? Standard Operating Procedure : Arbeitsanweisung, welche das Vorgehen innerhalb eines Arbeitsprozesses beschreibt Gesetzliche Vorgaben (AMG und GCP-V) Hilfe bei Einarbeitung neuer Mitarbeiter Voraussetzung bei Zertifizierungen
SOP-Pool Master-SOP die SOP zur SOP Qualitätsmanagement Prüfplanerstellung Einreichung Ethik- und Bundesoberbehörden Versicherung (S)AE/SUSAR-Management Datenmanagement, Archivierung Monitoring Mastervorlagen für Verträge uvm.
SOP umschreiben ihr jeweiliges Umfeld müssen kontinuierlich überprüft und ggf. angepasst werden Cave: Oktober 2012 Änderung der GCP-V am 19.10.12 16. AMG-Novelle trat am 26.10.12 in Kraft SOP sind niemals endgültig UND müssen vor allem gelebt werden!!!!!
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!