Neuronale Grundlagen bei ADHD. (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) Mechanismen der Ritalinwirkung. Dr. Lutz Erik Koch

Neuronale Grundlagen bei ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) Mechanismen der Ritalinwirkung Dr. Lutz Erik Koch

Die Verschreibung von Ritalin bleibt kontrovers

Jeden Tag bekommen Millionen von Kindern in den USA eine Dosis Ritalin - In manchen Schulen bis zu 20% der Jungs - Manche Kinder erhalten Ritalin seit dem 2. Lebensjahr

Here is the problem: ADHD Control

Wirkungsweise von Ritalin im Gehirn

Ritalin moduliert dopaminerge Neurotransmission

Wirkungsweise von Ritalin: Teil I: Synaptische Transmission Teil II: Dopaminerge Bahnen im Gehirn

Aufbau einer Nervenzelle Eingang Dendrit Transmitter = DOPAMIN Ausgang Soma Axon Synapse

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Dendrit Aktionspotential Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ca ++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Transmitterausschuttung Ca ++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Rezeptor [Ca ++ ] Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: EPSP [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: INFORMATIONS-UBERTRAGUNG [Ca ++ ] [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

Das war die einfache Version der synaptischen Transmission!!

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptiches Neuron

Nicht nur ein Transmitterrezeptor: [Ca ++ ] Synapse Post-synaptisches Neuron

Anzahl der gebundenen Rezeptoren bestimmt die Antwort [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Soziale Interaktionen erhoht die Anzahl von Dopaminrezeptoren

WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Die Anzahl der Rezeptoren wird im Nervensystem fein reguliert und an das Verhalten angepasst.

Feinreguliert wird aber auch die extrazellulare Dopaminkonzentration:

Transmitter wird nach Ausschuttung recycled [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Dopamin Transporter

Methylphenidat (Ritalin) und Cocain blockieren den den Dopamin Transporter

Methylphenidat (Ritalin) hat eine sehr ahnliche Wirkungsweise wie Cocain CH CH Cocain Methylphenidat (Ritalin)

Was bedeuted eine Hemmung des Transporters?? DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Das ist die einfache Erklarung fur die Ritalinwirkung!! Ritalin verstarkt dopaminerge Transmission

WICHTIGE EIGENSCHAFT DES NERVENSYSTEMS: Das Vorhandensein von feinsten Regulationsmechanismen um die Transmitterausschuttung konstant zu halten. Bei hyperaktiven Kindern scheinen diese Mechanismen gestoert zu sein.

Es gibt kurz- und langfristige Regulationsmechanismen

Kurzfristiger Regulationsmechanismus: Der Autorezeptor [Ca ++ ] [camp] Synapse Autorezeptor (haloperidol)

Bleibt der Autorezeptor besetzt, wird die Transmitterausschuttung geschwacht [Ca ++ ] [camp] Synapse

Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca ++ ] [camp] Synapse

Regulationsmechanismus der sich nach mehreren Wochen einstellt

[Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist, kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

Fallt dann die Blockade weg, ist die Ubertragung geschwacht [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Regulationsmechanismen bedingen Unterschiede in der Kurz-und Langzeitbehandlung

Problematik: Bisher wissen wir noch zu wenig uber die zellularen Mechanismen, um die Ritalinwirkung genau abschatzen zu konnen.

Die Dopaminpharmakologie ist komplex

Es gibt mindestens 5 verschiedene DopaminRezeptoren (D1-D5): D1,D5 (D1-like) aktiviert Produktion von camp D2,D3,D4 (D2-like) hemmt Produktion von camp

Trotz jahrzehntelanger Forschung und Verschreibung von Ritalin werden noch immer fundamental neue Wirkmechanismen entdeckt!! Falkenburger, Barstow and Mintz (2001), Science.

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ausgang Dendrit Transmitter Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

Der Dopamintransporter sitzt in den Dendriten

Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus

Dopamin bewirkt Hemmung auf sich selber!!

Ritalin bewirkt massive Enthemmung!!

Die dendritische Enthemmung von dopaminergen Neuronen kann daher von funktionell sehr grosser Bedeutung sein Dopaminerge Neurone haben dichte dendritische Verzweigungen

WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Obwohl die molekulare Wirkung von Ritalin sehr einfach ist, sind die Konsequenzen fur die Informationsverarbeitung der Nervenzellen sehr komplex

Der molekulare Effekt von Ritalin und Kokain sind identisch.

Kokain und Ritalin blockieren den DA-Transporter

Wenn Kokain und Ritalin den identischen Wirkmechanismus haben: warum werden die Kinder nicht alle drogenabhangig oder high??

Dosis um 50% der DA Transporter zu blockieren: Kokain (iv) 0.14 mg/kg Ritalin (iv) 0.07 mg/kg Ritalin (oral) 0.25 mg/kg Eine typisch therapeutische Dosis von Ritalin blockiert mehr als 50% der DAT

PET zeigt wie schnell Drogen in das Gehirn gelangen. Kokain (iv) und Ritalin (iv) produzieren ein high, aber Ritalin (oral) nicht Die langsame Aufnahme in das Gehirn bewirkt, dass man mit oralem Ritalin effektiv behandeln kann: ohne einem high.

Pharmakokinetik und das High

SCHLUSSFOLGERUNG: Abhangigkeit und High werden durch eine schnelle Gehirnaufnahme bedingt Die schnellste Gehirnaufnahme erfolgt durch eine Iv-Injektion und Rauchen Abhangigkeit wird vermieden durch die orale Aufnahme von Ritalin

Conclusions ADHD Control complex mechanism

The brain undergoes a dramatic postnatal reorganization

Developmental trajectories appear similar in ADHD and control F.X. Castellanos et al. 2002 Jama 288: 1740-1748 control ADHD control ADHD