AMYVID (FLORBETAPIR 18 F-INJEKTION) AUSWERTERSCHULUNG FÜR DIE PET-BILDGEBUNG

AMYVID (FLORBETAPIR 18 F-INJEKTION) AUSWERTERSCHULUNG FÜR DIE PET-BILDGEBUNG Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Dieses Schulungsmaterial zur Anwendung von FLORBETAPIR (Amyvid ) wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beauflagt, um die korrekte und verlässliche Interpretation der PET-Aufnahmen zu gewährleisten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von FLORBATAPIR zu erhöhen. Dieses Schulungsmaterial ist damit verpflichtender Teil der Zulassung um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die FLORBETAPIR verschreiben und zur Anwendung bringen, die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. 2014 Eli Lilly and Company Amyvid ist eine Marke von Eli Lilly and Company. Dezember 2014

AMYVID (FLORBETAPIR 18 F-INJEKTION) AUSWERTERSCHULUNG FÜR DIE PET-BILDGEBUNG THERAPEUTISCHE INDIKATIONEN Dieses Arzneimittel ist nur zum diagnostischen Gebrauch bestimmt. Amyvid ist ein radioaktives Arzneimittel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Darstellung der Dichte neuritischer Beta-Amyloid- Plaques im Gehirn erwachsener Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die auf Alzheimer-Demenz (AD) oder andere Ursachen kognitiver Beeinträchtigung untersucht werden. Amyvid sollte in Verbindung mit einer klinischen Untersuchung eingesetzt werden. Eine negative Aufnahme zeigt wenige bis keine Plaques und spricht gegen eine AD-Diagnose. EINSCHRÄNKUNGEN DER ANWENDBARKEIT Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Diagnose einer AD oder einer anderen kognitiven Funktionsstörung, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer- Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Demenz im Zusammenhang mit der Parkinsonkrankheit) auftreten können. Die Wirksamkeit von Amyvid zur Vorhersage der Entwicklung einer AD oder zur Überwachung eines Therapieansprechens wurde bislang nicht gezeigt. Einige Aufnahmen können aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einhergehend dünnerem Kortex oder Bildunschärfe schwierig zu interpretieren sein, was zu falschen Ergebnissen bei der Auswertung der Aufnahmen führen kann. In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weißen Substanz in der PET-Aufnahme besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Beziehung der PET-Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären. In einigen Fällen wurde eine erhöhte Anreicherung in extrazerebralen Strukturen, wie Speicheldrüsen, Haut, Muskeln und Knochen festgestellt. Die Verwendung sagittaler Aufnahmen und koregistrierter CT- oder MRT-Aufnahmen kann bei der Abgrenzung des Hinterhauptbeins von der okzipitalen grauen Substanz hilfreich sein. Siehe Siehe beiliegende beiliegende Fachinformation. Fachinformation. 2014 Eli Lilly and Company Amyvid ist eine Marke von Eli Lilly and Company.

ÜBERBLICK ÜBER DIE PATHOLOGIE DER ALZHEIMER-DEMENZ Eine AD-Diagnose lässt sich nicht mit einer Amyvid (Florbetapir 18 F-Injektion)- PET-Aufnahme erstellen. Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Diagnose einer AD, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Demenz im Zusammenhang mit der Parkinsonkrankheit) auftreten können. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation.

DIAGNOSEKRITERIEN FÜR ALZHEIMER-DEMENZ Eine gesicherte Diagnose der Alzheimer-Demenz erfordert sowohl klinische Befunde einer kognitiven Beeinträchtigung als auch neuropathologische Anzeichen der Erkrankung. 1,2 Das Vorhandensein von Beta-Amyloid-Plaques ist ein primäres neuropathologisches Merkmal der AD, 3 doch Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz können bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen auftreten. 4 Der Nachweis von Beta-Amyloid begründet nicht eine Diagnose von AD oder einer sonstigen kognitiven Erkrankung. 4 In den meisten klinischen Fällen konnte der pathologische Nachweis von Beta-Amyloid-Plaques erst anhand eines Färbungsverfahrens an Gehirnen Verstorbener erbracht werden. 3,5 Ein Bildgebungsverfahren, welches das Vorhandensein bzw. Fehlen signifikanter Mengen an Beta-Amyloid-Plaques zu Lebzeiten der Patienten erkennt, kann nützlich sein. 6,7 Gesicherte Diagnose von Alzheimer-Demenz 2,8 AD ist eine klinischpathologische Krankheitsform Klinischer Befund (Demenz) Eine gesicherte Diagnose erfordert beides: Neuropathologischer Befund Beta-Amyloid-Plaques sind eine erforderliche Komponente in der gesicherten Diagnose von AD 1. McKhann GM, et al. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-269. 2. Choi SR, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2012;26(1):8-16. 3. Standaert DG, Young AB. In: Goodman LS, et al., eds. Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics; 2011:609-628. 4. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 5. Mirra SS, et al. Neurology. 1991;41(4):479-486. 6. Avid Radiopharmaceuticals. Beratungsausschuss der FDA, Beratungsdokument 1-20-2011. NDA 202-008 Florbetapir F18-Injektion. 7. Choi SR, et al. J Nucl Med. 2009;50(11):1887-1894. 8. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425A. Seite 4

PATHOLOGIE DER KRANKHEIT Bei allen AD-Patienten ist eines der Krankheitsmerkmale das Vorhandensein von neuritischen Plaques, die sich aus Anhäufungen von Beta-Amyloid-Peptiden zusammensetzen, begleitet von degenerativen neuronalen Prozessen. 1-3 Veranschaulichung der neuritischen Plaques im menschlichen Gehirn bei AD 1,3,7 Bei Alzheimer-Demenz sind neuritische Plaques normalerweise im gesamten Gehirn vorhanden. 4-6 Oft sind sie in den Assoziationsregionen der Hirnrinde zahlreich zu finden, den Bereichen des Gehirns, die den klinischen Merkmalen ausgeprägter Gedächtnisstörungen und einer Beeinträchtigung der Fähigkeit zu abstraktem Denken entsprechen. Beta-Amyloid-Plaque Neuron 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 1. Standaert DG, Young AB. In: Goodman LS, et al., eds. Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics; 2011:609-628. 2. Dorland s. Medizinisches Wörterbuch, online. Verfügbar unter: www.dorlands.com Zugriff: 17. Juli 2012. 3. Alzheimer s Association. Inside the brain: an interactive tour. Verfügbar unter: http://www.alz.org/alzheimers_disease_4719.asp. Zugriff: Freitag, 13. Juli 2012. 4. Dickerson BC, Eichenbaum H. Neuropsychopharmacology. 2010;35(1):86-104. 5. Seeley WW, Miller BL. In: Fauci AS, ed. Harrison s Principles of Internal Medicine; 2012. 6. Lomen-Hoerth C, Messing RO. In: McPhee SJ, et al., eds. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine; 2010. 7. Blennow K, et al. Lancet. 2006;368(9533):387-403. Seite 5

DIE POTENZIELLE ROLLE VON Beta-AMYLOID BEI ALZHEIMER-DEMENZ Das Vorhandensein von Beta- Amyloid-Plaques ist eines der auffallendsten neuropathologischen Merkmale der Alzheimer-Demenz. 1 Jeder Mensch erzeugt Beta-Amyloid- Peptide, die normalerweise aus dem Gehirn abgebaut werden. 2,3 Aus noch unerklärlichen Gründen reichern sich die Beta-Amyloid- Peptide bei Alzheimer-Demenz an und werden nicht abgebaut. 2,3 1. APP Beta-Amyloid Abbau bzw. Abführung aus Gehirn Beta-Sekretase Beta-Amyloid-Peptid Gamma-Sekretase 3. Normal 4. Alzheimer Beta-Amyloid 2. Spaltungsstellen Oligomer-Formation Bildung von Oligomeren Beta-Amyloid Aggregate 5. Neuritische Plaques APP = Amyloidvorläuferprotein 1. Standaert DG, Young AB. In: Goodman LS, et al., eds. Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics; 2011:609-628. 2. Blennow K, et al. Lancet. 2006;368(9533):387-403. 3. Simon RP, et al. In: Simon RP, et al., eds. Clinical Neurology; 2009. Seite 6

KORRELATION ZWISCHEN GEHIRNATROPHIE UND KOGNITIVEM VERFALL BEI ALZHEIMER-DEMENZ Mit fortschreitender AD kommt es zu Neurodegeneration, und das Gehirn atrophiert. 1 Bei AD besteht hohe Korrelation zwischen Atrophie und kognitivem Verfall. 2 Hirnatrophie verringert die Dicke der grauen Substanz dort, wo Beta-Amyloid-Plaques vorhanden sind, und kann die Hirnstrukturen verschieben, wobei in weiterer Folge die Lage der grauen Substanz die normale anatomische Position der weißen Substanz überlagert. 3 Hirnatrophie bei Alzheimer-Demenz 4-6 Normales Gehirn Atrophiertes Gehirn Gyrus (verengt) Sulkus (vergrößert) 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 1. Standaert DG, Young AB. In: Goodman LS, et al., eds. Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics; 2011:609-628. 2. Jack CR Jr, et al. Lancet Neurol. 2010;9(1):119-128. 3. Desikan RS, et al. PLoS One. 2010;5(9):e12853. 4. McKhann GM, et al. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-269. 5. Blennow K, et al. Lancet. 2006;368(9533):387-403. 6. Reitz C, et al. Nat Rev Neurol. 2011;7(3):137-152. Seite 7

POSTMORTALER HISTOPATHOLOGISCHER NACHWEIS DER ALZHEIMER-DEMENZ Der pathologische Nachweis von Beta- Amyloid-Plaques bei Alzheimer-Demenz lässt sich mit postmortal gefärbten Gewebeschnitten des Gehirns erbringen. 1,2 Die Dichte neuritischer Plaques lässt sich dann zur Bestimmung der Wahrscheinlichkeit einer Alzheimer-Demenz mithilfe der CERAD- Leitlinien (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease) heranziehen. 1,4 Beispiele histopathologischer Gewebeschnitte des Gehirns 3,5 IHC Silberfärbung 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. IHC=Immunohistochemie. 1. Mirra SS, et al. Neurology. 1991;41(4):479-486. 2. Choi SR, et al. J Nucl Med. 2009;50(11):1887-1894. 3. Choi SR, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2012;26(1):8-16. 4. Mirra SS, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(2):132-144. 5. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425B Seite 8

CERAD-LEITLINIEN FÜR DIE POSTMORTALE DIAGNOSE VON ALZHEIMER-DEMENZ Die CERAD-Leitlinien für die postmortale Diagnose von Alzheimer-Demenz verwenden einen Algorithmus mit den Faktoren 1,2 Alter neuritischer Plaque-Score Demenz in der Anamnese Aus der neuropathologischen Untersuchung ergeben sich 4 verschiedene Plaque-Scores 1 keine wenig moderat häufig Moderate und häufige Amyloid-Plaques sprechen laut modifizierten CERAD-Kriterien für eine wahrscheinliche oder definitive AD- Neuropathologie. 1 Abbildung repräsentativer Hirngewebe-Folien 1 Wenige Plaques Moderate Plaques Häufige Plaques 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 1. Mirra SS, et al. Neurology. 1991;41(4):479-486. 2. Mirra SS, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(2):132-144. Seite 9

EINFÜHRUNG ZU AMYVID: WIRKMECHANISMUS Amyvid bindet selektiv an neuritische Beta- Amyloid-Plaques. 1,2 In-vitro-Studien an Gehirnen von Verstorbenen mit AD zeigten eine statistisch signifikante Korrelation (p < 0,0001) zwischen der Bindung von Amyvid und der Ablagerung von Beta- Amyloid-Aggregaten. 1 Bei Patienten am Lebensende wurde die Korrelation der Anreicherung von Amyvid in der grauen Substanz mit der gesamten Beta- Amyloid-Belastung bestimmt. 1 Eine mögliche In-vivo-Bindung von Amyvid an andere Beta-Amyloid-Strukturen oder andere Hirnstrukturen oder Rezeptoren ist derzeit nicht erforscht 1 Bei den niedrigen in Amyvid enthaltenen chemischen Konzentrationen hat Florbetapir 18 F keine messbare pharmakologische Aktivität 1 A. In-vitro-Markierung gefrorener menschlicher Hirnschnitte 3 B. (A und B) Amyvid-Markierung von Beta-Amyloid-Plaques in Hirnschnitten von AD-Patienten. (C) Kontrollperson zeigt keine Amyvid-Markierung. C. 1. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 2. Choi SR, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2012;26(1):8-16. 3. Choi SR, et al. J Nucl Med. 2009;50(11):1887-1894. Seite 10

AMYVID: DOSIERUNG UND ANWENDUNG Die empfohlene Aktivität für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt 370 MBq Florbetapir 18 F. Das Volumen der Injektion sollte nicht kleiner sein als 1 ml und 10 ml nicht überschreiten. Die Florbetapir 18 F-Aktivität muss unmittelbar vor der Anwendung mit einem Aktivimeter (Dosis-Kalibrator) gemessen werden. Die Dosis wird intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer Spülung mit Natriumchlorid- Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), um die Gabe der vollständigen Dosis sicherzustellen. Die Injektion von Florbetapir 18 F über einen kurzen intravenösen Katheter (etwa 4 cm oder kürzer) minimiert die potenzielle Adsorption des Wirkstoffs am Katheter. Die Injektion von Florbetapir 18 F muss streng intravenös erfolgen, um eine Strahlenexposition aufgrund einer lokalen Extravasation sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 11

ZEITDAUER ZWISCHEN AMYVID-GABE UND PET-AUFNAHME Zeitspanne 1 Eine 10-minütige PET-Aufnahme sollte etwa 30 bis 50 Minuten nach der intravenösen Gabe von Amyvid beginnen. Die durchschnittlichen SUV-Quotienten (Kortex im Verhältnis zum Cerebellum) bei Patienten mit Alzheimer-Demenz zeigten kontinuierliche substanzielle Anstiege vom Zeitpunkt 0 bis 30 Minuten nach der Injektion, bei nur geringen darauffolgenden Veränderungen bis 90 Minuten nach der Injektion. Bei Patienten, die häufig bei AD eingesetzte Arzneimittel einnahmen, zeigten sich bei den SUV-Quotienten keine Unterschiede im Vergleich zu denen, die keine solchen Arzneimittel einnahmen. SUV-Quotient im Verhältnis zum Cerebellum Amyvid SUV-Quotient in Gehirnen von Patienten mit AD und gesunden Kontrollgruppen 2 Alzheimer-Demenz Gesunde Kontrollgruppe Zeit (Minuten) 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. SUVR = standardisierter Uptake-Wert, Quotient. 1. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 2. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425C. Seite 12

DOSIMETRIE Die effektive Dosis bei der Gabe von 370 MBq an einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg beträgt etwa 7,0 msv Amyvid. Bei einer verabreichten Aktivität von 370 MBq beträgt die typische Strahlenbelastung für das Zielorgan (Gehirn) 3,7 mgy. Eine nicht-diagnostische CT darf nur für Schwächungskorrektur- /Bildrekonstruktionszwecke mit der niedrigst möglichen Strahlendosis durchgeführt werden. Eine diagnostische CT sollte nur durchgeführt werden, wenn dies für die Patientenversorgung im Falle einer unsicheren Diagnose unbedingt erforderlich ist. Wenn im Rahmen der PET-Aufnahme gleichzeitig ein CT-Scan erfolgt, erhöht sich die Strahlenbelastung in Abhängigkeit von den für die CT- Aufnahme gewählten Parametern. Strahlenbelastung wird mit einem Krebsrisiko und dem Risiko der Veränderung des Erbgutes in Verbindung gebracht. Da die effektive Dosis bei der Gabe einer empfohlenen Aktivität von 370 MBq Amyvid etwa 7 msv beträgt, sind derartige unerwünschte Wirkungen nur mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. Die Organe mit der größten Belastung sind Ausscheidungsorgane, in erster Linie Gallenblase, Leber und Darm. 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. CT = Computertomographie Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 13

KINETIK VON AMYVID: ANREICHERUNG IM GEHIRN Die maximale Amyvid-Anreicherung im Gehirn erfolgt innerhalb weniger Minuten nach Injektion, gefolgt von einem raschen Abbau während der ersten 30 Minuten nach Injektion. 1 Gesunde Probanden zeigen relativ niedrige Amyvid-Anreicherung im Kortex und Cerebellum. Untersuchungen verschiedener Hirnbereiche zeigten eine leicht erhöhte Tracer-Anreicherung im Caudatus, Putamen und Hippocampus. 1 Positive Aufnahmen zeigten eine signifikant erhöhte Anreicherung in den kortikalen Regionen und im Putamen im Vergleich zu gesunden Probanden. 1 Bei positiven und negativen Aufnahmen, wie auch bei gesunden Probanden, zeigte sich eine geringe Tracer-Akkumulation im Cerebellum und Hippocampus und eine hohe Tracer-Akkumulation in Pons und Centrum semiovale. 1 1. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 2. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425I. Konzentration von Amyvid 50-60 Minuten nach Verabreichung 2 Negative Aufnahme 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 14 Positive Aufnahme

EIGNUNG DES AMYVID PET-DIAGNOSETESTS: PIVOTALSTUDIE Ziel ist der Nachweis der diagnostischen Eignung von Amyvid bei der Detektion der Dichte neuritischer Plaques im Kortex (keine bzw. wenige gegenüber moderat bzw. häufig). Patienten ohne bzw. mit wenigen Plaques gelten als Patienten mit negativer Alzheimer-Pathologie. Patienten mit moderaten bzw. häufigen Plaques haben eine positive Alzheimer-Pathologie. An 59 Patienten am Lebensende wurde eine PET-Aufnahme mit Amyvid durchgeführt. An denselben Patienten erfolgte anschließend eine postmortale neuropathologische Beurteilung der Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn. Verblindete Auswertung durch 5 Nuklearmediziner (Mehrheitsbefund). Übereinstimmung zwischen Auswertern anhand Fleiss kappa betrug 0,75. Prozent (95 % CI), alle autopsierten Patienten (N=59) Sensitivität Spezifität Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 92 % (78-98 %) 100 % (80-100 %) Seite 15

EIGNUNG DES AMYVID PET-DIAGNOSETESTS Die Sensitivität und Spezifität der Bestimmung der Dichte kortikaler neuritischer Plaques mit Amyvid wurde zusätzlich in zwei weiteren Studien untersucht. Unterschiedliche Gruppen von Auswertern beurteilten Bilder einiger Patienten aus der Pivotalstudie, von denen eine Autopsie vorlag. Die Ergebnisse entsprachen weitgehend jenen der Pivotalstudie. Die Übereinstimmung zwischen den Auswertern für alle drei Studien, beurteilt mithilfe der Fleiss' Kappa-Werte, reichte von 0,75 bis 0,85. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 16

IM RAHMEN VON KLINISCHEN AMYVID-STUDIEN BERICHTETE NEBENWIRKUNGEN (N = 555 PATIENTEN) Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Organsystem bzw. Störung Nervensystem Nebenwirkung Kopfschmerzen Geschmacksstörung Häufigkeit der Nebenwirkung* Häufig Gelegentlich Gefäßerkrankungen Hitzegefühl Gelegentlich Gastrointestinaltrakt Übelkeit Gelegentlich Haut- und Unterhautzellgewebe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Juckreiz Urtikaria Ausschlag an der Infusionsstelle Reaktion an der Injektionsstelle (einschl. Blutungen, Reizung und Schmerzen) Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Strahlenbelastung wird mit einem Krebsrisiko und dem Risiko der Veränderung des Erbgutes in Verbindung gebracht. Da die effektive Dosis bei der Gabe einer empfohlenen Aktivität von 370 MBq Florbetapir 18 F etwa 7 msv beträgt, sind derartige unerwünschte Wirkungen nur mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. *Häufigkeiten werden als häufig ( 1/100 bis <1/10) und gelegentlich ( 1/1,000 bis <1/100) definiert. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 17

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN Individuelle Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses Bei jedem Patienten muss die Strahlenexposition durch den zu erwartenden diagnostischen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie möglich gehalten werden und darf nicht höher bemessen werden, als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist. Nieren- und Leberfunktionsstörung Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da die Strahlenexposition erhöht sein kann. Florbetapir 18 F wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht die Möglichkeit einer erhöhten Strahlenexposition. Nach der Durchführung Enger Kontakt mit Kindern und schwangeren Frauen sollte in den ersten 24 Stunden nach der Injektion vermieden werden. Besondere Warnhinweise Der Natriumgehalt ist höher als 1 mmol (bis zu 37 mg pro Dosis). Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät. Dieses Arzneimittel enthält 10 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 790 mg pro Dosis, entsprechend 20 ml Bier oder 8 ml Wein pro Dosis. Diese Menge kann zu gesundheitlichen Schäden bei Alkoholkranken führen und sollte bei schwangeren und stillenden Frauen sowie Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, berücksichtigt werden. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 18

FERTILITÄT, SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT Frauen im gebärfähigen Alter Falls es vorgesehen ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist es wichtig festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Bei Ausbleiben der Menstruation sollte von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, solange nichts anderes bewiesen ist. Wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft unklar ist (bei Ausbleiben der Monatsblutung, sehr unregelmäßiger Periode etc.), sollten der Patientin alternative Untersuchungsmethoden angeboten werden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewendet werden (sofern es solche gibt). Schwangerschaft Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Fötus. In der Schwangerschaft sollten daher nur essentielle Untersuchungen durchgeführt werden, wenn der wahrscheinliche Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus weit übersteigt. Es wurden keine Studien bei Schwangeren durchgeführt. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität von Florbetapir 18 F vor. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Florbetapir 18 F in die Muttermilch übergeht. Vor der Verabreichung eines radioaktiven Arzneimittels an eine stillende Mutter sollte geprüft werden, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode möglich ist, und ob im Hinblick auf den Übergang von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde. Wenn die Anwendung unerlässlich ist, muss das Stillen 24 Stunden lang unterbrochen und die abgegebene Milch verworfen werden. In den ersten 24 Stunden nach der Injektion muss der enge Kontakt zu Säuglingen eingeschränkt werden. Fertilität Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 19

INTERPRETATION DER AMYVID-AUFNAHMEN Amyvid-Aufnahmen sollten nur von für die Interpretation von PET-Aufnahmen mit Amyvid geschulten Auswertern interpretiert werden. Eine negative Aufnahme zeigt keine oder eine geringe Dichte kortikaler Beta-Amyloid-Plaques, eine positive Aufnahme zeigt eine mittlere bis hohe Dichte. Bei der Bestimmung der Dichte von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn wurden Interpretationsfehler, einschließlich falsch negativer Befunde, beobachtet. Einige Aufnahmen können aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einhergehend dünnerem Kortex oder Bildunschärfe schwierig zu interpretieren sein, was zu falschen Ergebnissen bei der Auswertung der Aufnahmen führen kann. In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weißen Substanz in der PET-Aufnahme besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Beziehung der PET- Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären. In einigen Fällen wurde eine erhöhte Anreicherung in extrazerebralen Strukturen, wie Speicheldrüsen, Haut, Muskeln und Knochen festgestellt. Die Verwendung sagittaler Aufnahmen und ko-registrierter CT- oder MRT-Aufnahmen kann bei der Abgrenzung des Hinterhauptbeins von der okzipitalen grauen Substanz hilfreich sein. MR = Magnetresonanz Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 20

INTERPRETATION DER AMYVID-AUFNAHMEN (FORTSETZUNG) Die Auswertung der Bilder sollte überwiegend im transaxialen Schnitt erfolgen, mit der Möglichkeit, bei Bedarf sagittale und koronale Darstellungen hinzuzuziehen. Es wird empfohlen, bei der Auswertung alle transaxialen Gehirnschnitte zu berücksichtigen. Dabei ist eine Schwarz-Weiß-Skala zu verwenden, bei der die maximale Skalen-Intensität auf die maximale Intensität aller Gehirn-Pixel eingestellt wird. Die Bewertung des Bildes als negativ oder positiv erfolgt anhand des visuellen Vergleichs der Aktivität in der kortikalen grauen Substanz mit der Aktivität in der angrenzenden kortikalen weißen Substanz. Negative Aufnahmen zeigen mehr Aktivität in der weißen als in der grauen Substanz, wodurch ein klarer Grau-Weiß-Kontrast entsteht. Positive Aufnahmen zeigen entweder zwei oder mehrere Hirnareale (jedes größer als ein einzelner kortikaler Gyrus) mit reduziertem bzw. fehlendem Grau-Weiß-Kontrast; das ist das häufigste Erscheinungsbild eines positiven Scans einen oder mehrere Bereiche mit intensiver Aktivität in der grauen Substanz und deutlich höherer Aktivität als in der angrenzenden weißen Substanz Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 21

BEISPIEL EINER NEGATIVEN AMYVID-AUFNAHME GRAU-WEISS-KONTRAST IST ERHALTEN Grau-Weiß-Kontrast ist vorhanden. 1 Die graue Substanz zeigt mehr Anreicherung als das vorherige Beispiel, doch der Grau-Weiß-Kontrast ist durchweg noch erhalten. 2 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 22

BEISPIEL EINER POSITIVEN AMYVID-AUFNAHME: GRAU-WEISS-KONTRAST IST VERSCHWUNDEN Grau-Weiß-Kontrast ist im Frontalkortex verschwunden. 3 Grau-Weiß-Kontrast ist in den Temporallappen verschwunden. Grau-Weiß-Kontrast ist verschwunden. 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 4 2011. Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 23

DIE AUSWIRKUNG VON HIRNATROPHIE AUF DIE INTERPRETATION VON AMYVID-PET-AUFNAHMEN Einige Aufnahmen können aufgrund von Atrophie mit einhergehendem dünneren Kortex schwierig zu interpretieren sein. 1 In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weißen Substanz in der PET-Aufnahme besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild hinzuziehen, um die räumliche Beziehung der PET- Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären. 1 Die folgenden Bilder sollen die Auswirkung von Atrophie auf eine Amyvid- PET-Aufnahme veranschaulichen. 2-12 1. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. 2. Standaert DG, Young AB. In: Goodman LS, et al., eds. Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics; 2011:609-628. 3. Mirra SS, et al. Neurology. 1991;41(4):479-486. 4. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425V. 5. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425W. 6. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425X. 7. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425Y. 8. Daten liegen vor, Lilly Research Laboratories: AMY20120425Z. 9. Dorland s. Medizinisches Wörterbuch, online. Verfügbar unter: www.dorlands.com Zugriff: 17. Juli 2012. 10.Blennow K, et al. Lancet. 2006;368(9533):387-403. 11.Reitz C, et al. Nat Rev Neurol. 2011;7(3):137-152. 12.Mirra SS, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(2):132-144. Seite 24

WIEDERGABE EINES TRANSAXIALEN MRT-BILDES DES GEHIRNS Die Merkmale der weißen und grauen Substanz sind klar abgegrenzt. Weiße Substanz Graue Substanz Schädel 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 25

WIEDERGABE EINES MRT-BILDES MIT ÜBERLAGERTEM AMYVID-PET-BILD DESSELBEN PATIENTEN In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weißen Substanz in der PET-Aufnahme aufgrund von Atrophie besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CToder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Beziehung der PET-Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären. 1 Die ähnlichen Formen der Amyvid-Anreicherung in der weißen Substanz sind erkennbar. Große Bahnen weißer Substanz zeigen unspezifische Amyvid-Anreicherung. 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. 1. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 26

WIEDERGABE EINER AMYVID-PET-AUFNAHME EINES NORMALEN GEHIRNS Die graue Substanz hat Anzeichen leichter Amyvid-Anreicherung und greift fingerförmig in die Bereiche erhöhter Anreicherung in der weißen Substanz ein; dadurch entsteht der Grau-Weiß-Kontrast Weiße Substanz Graue Substanz 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 27

WIEDERGABE VON AMYVID-PET-SCANS IN EINEM NORMALEN GEHIRN UND EINEM GEHIRN MIT BETA-AMYLOID-PATHOLOGIE Weist das Hirngewebe Beta-Amyloid-Pathologie auf, so zeigt das PET-Bild die Anreicherung von Amyvid bis in die Ränder der grauen Substanz. Normales Gehirn Gehirn mit Beta-Amyloid-Pathologie 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 28

WIEDERGABE VON AMYVID-PET-SCANS IN EINEM NORMALEN GEHIRN UND EINEM GEHIRN MIT BETA-AMYLOID-PATHOLOGIE (FORTSETZUNG) Beim normalen Gehirn ist der Grau-Weiß-Kontrast intakt Normales Gehirn Gehirn mit Beta-Amyloid-Pathologie 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 29

WIEDERGABE VON AMYVID-PET-SCANS IN EINEM NORMALEN GEHIRN UND EINEM GEHIRN MIT BETA-AMYLOID-PATHOLOGIE (FORTSETZUNG) Beim Gehirn mit Beta- Amyloid-Pathologie fehlt der Grau-Weiß-Kontrast Normales Gehirn Gehirn mit Beta-Amyloid-Pathologie 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 30

DER EFFEKT VON HIRNATROPHIE AUF AMYVID-PET- AUFNAHMEN Atrophie des Gehirns führt insgesamt zu Verlust von Hirngewebe Sulci vergrößern sich Gyri verengen sich Normales Gehirn Sulkus (vergrößert) Gyrus (verengt) Atrophiertes Gehirn 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 31

DER EFFEKT VON HIRNATROPHIE AUF AMYVID-PET- AUFNAHMEN (FORTSETZUNG) In einem Gehirn mit Atrophie und Beta-Amyloid-Pathologie ist der Grau-Weiß-Kontrast vermindert, was aufgrund der veränderten Anatomie jedoch schwer detektierbar sein kann. Die Abgrenzung der Hirnstrukturen wird aufgrund eventueller Verschiebungen infolge von Ventrikelerweiterung erschwert. Normales Gehirn Gehirn mit Beta-Amyloid-Pathologie 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 32

DER EFFEKT VON HIRNATROPHIE AUF AMYVID-PET- AUFNAHMEN (FORTSETZUNG) Hirn-Rückenmarksflüssigkeit in den Sulci kann den Eindruck verminderter Anreicherung erwecken. Vergrößerte Sulci können mit der verminderten Anreicherung in der grauen Substanz eines normalen Gehirns verwechselt werden. Normales Gehirn Gehirn mit Beta-Amyloid-Pathologie 2012 Tricore, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Seite 33

5 SCHRITTE FÜR DIE AUSWERTUNG VON AMYVID- PET-AUFNAHMEN 1. Eine Schwarz-Weiß-Skala wählen. 2. Maximale Skalen-Intensität auf die maximale Intensität aller Gehirn-Pixel einstellen. 3. Mit einer optimalen Bildgröße arbeiten. 4. Jedes transversale Bild vom unteren bis zum oberen Ende des Gehirns begutachten. 5. Feststellen, ob die Aufnahme positiv oder negativ ist. Dies ist vor allem für transversale Bilder wichtig. Bilder müssen groß genug sein, um die Grenzen der grauen und weißen Substanz ermitteln zu können. Dadurch wird sichergestellt, dass die graue Substanz des Cerebellums zuerst untersucht wird, denn diese gilt als das normale Bezugsgewebe. Darauffolgend werden die temporalen und okzipitalen Lappen untersucht. Danach wird der präfrontale Kortex untersucht. Zuletzt wird der parietale Kortex untersucht. Negative Aufnahmen zeigen mehr Radioaktivität in der weißen als in der grauen Substanz, wodurch ein klarer Grau-Weiß-Kontrast entsteht. Positive Aufnahmen zeigen entweder zwei oder mehrere Hirnareale (jedes größer als ein einzelner kortikaler Gyrus) mit reduziertem bzw. fehlendem Grau-Weiß-Kontrast; das ist das häufigste Erscheinungsbild eines positiven Scans einen oder mehrere Bereiche mit intensiver Radioaktivität in der grauen Substanz und deutlich höherer Radioaktivität als in der angrenzenden weißen Substanz Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 34

ZUSAMMENFASSUNG Ein negativer Scan zeigt wenige bis keine Plaques und spricht gegen eine AD-Diagnose. Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Diagnose einer AD oder einer anderen kognitiven Funktionsstörung, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Demenz im Zusammenhang mit der Parkinsonkrankheit) auftreten können. Die empfohlene Radioaktivität für einen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg ist 370 MBq Florbetapir 18 F; das Injektionsvolumen sollte mindestens 1 ml und höchstens 10 ml betragen. Auf die Injektion folgt eine Spülung mit Natriumchlorid-Injektionslösung, 9 mg/ml (0,9 %), um die Gabe der vollständigen Dosis sicherzustellen. Eine 10-minütige PET-Aufnahme sollte etwa 30 bis 50 Minuten nach der intravenösen Gabe von Amyvid beginnen. Der Patient sollte sich in der Rückenlage befinden, wobei der Kopf so positioniert wird, dass das Gehirn und auch das Cerebellum im Bildbereich des PET zentriert sind. Zur Verminderung von Kopfbewegungen können Bänder oder andere flexible Gurte verwendet werden. Bei der Bildrekonstruktion sollte eine Schwächungskorrektur erfolgen, sodass sich eine transaxiale Pixelgröße zwischen 2,0 und 3,0 mm ergibt. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 35

ZUSAMMENFASSUNG (FORTS.) Negative Aufnahmen zeigen mehr Aktivität in der weißen als in der grauen Substanz, wodurch ein klarer Grau-Weiß-Kontrast entsteht. Positive Aufnahmen zeigen entweder zwei oder mehrere Hirnareale (jedes größer als ein einzelner kortikaler Gyrus) mit reduziertem bzw. fehlendem Grau-Weiß-Kontrast; das ist das häufigste Erscheinungsbild eines positiven Scans einen oder mehrere Bereiche mit intensiver Aktivität in der grauen Substanz und deutlich höherer Aktivität als in der angrenzenden weißen Substanz Für die präzise und reproduzierbare Auswertung von Amyvid-PET-Bildern sind fünf Schritte zu befolgen. Amyvid (Florbetapir 18 F Injektionslösung) 800 MBq/ml und 1900 MBq/ml Fachinformation. Seite 36