pharmind serie dokumentation Monitoring und Management klinischer Studien gemäß ICH-GCP, AMG, MPG und EU-Regularien Vorbereitung und Studiendurchführung durch Sponsor/ CRO/Monitor und Prüfärzte/Prüfzentren sowie Biometrie Ein Handbuch für die Praxis 5. Auflage Reinhild Eberhardt und Charlotte Herrlinger Mit Gastbeiträgen von Michael Nagel und Andreas Völp EDITIO CANTOR VERLAG
Monitoring und Management klinischer Studien gemäß ICH-GCP, AMG, MPG und EU-Regularien
Monitoring und Management klinischer Studien gemäß ICH-GCP, AMG, MPG und EU-Regularien Vorbereitung und Studiendurchführung durch Sponsor/ CRO/Monitor und Prüfärzte/Prüfzentren sowie Biometrie Ein Handbuch für die Praxis 5. Auflage Reinhild Eberhardt und Charlotte Herrlinger Mit Gastbeiträgen von Michael Nagel und Andreas Völp EDITIO CANTOR VERLAG AULENDORF
Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Monitoring und Management klinischer Studien 5. Auflage ISBN 978-3-87193-389-9 pharmind-serie Dokumentation 2011 ECV Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Aulendorf. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung in andere Sprachen behält sich der Verlag auf unbefristete Zeit vor. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren, einschließlich elektronischer Datenträger) ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert werden. Das Fehlen des Symbols nach Namen bedeutet nicht, dass der Name nicht durch Warenzeichen geschützt ist. Satz: Texdo, Aulendorf; Druck: Holzmann Druck GmbH & Co. KG, Bad Wörishofen ECV Editio Cantor Verlag im Internet unter www.ecv.de
Inhalt Geleitwort... 20 Zu den Verfassern... 22 Zu den Gastautoren... 23 Danksagungen... 24 Einführung... 25 1 Die klinische Prüfung 27 Charlotte Herrlinger 1.1 Definition Klinische Prüfung... 27 1.2 Phasen der klinischen Prüfung... 28 1.2.1 Phase I... 29 1.2.1.1 Definition und Studientypen... 29 1.2.1.2 Voraussetzungen für eine First-in-Man-Studie... 30 1.2.1.3 Durchführung von Phase-I-Studien... 31 1.2.1.4 Charakteristika und Studien-Design der einzelnen Studientypen... 32 1.2.1.5 Methodik... 37 1.2.2 Phase II... 39 1.2.2.1 Definition und Studientypen... 39 1.2.2.2 Charakteristika der einzelnen Studientypen... 40 1.2.2.3 Methodik... 41 1.2.3 Phase III... 41 1.2.3.1 Definition... 41 1.2.3.2 Charakteristika von Phase-III-Studien... 42 1.2.3.3 Methodik... 42 1.2.4 Phase IV... 44 1.2.4.1 Definition... 44 1.2.4.2 Charakteristika von Phase-IV-Studien... 44 1.2.5 Adaptives Studien-Design... 45 1.3 Abgrenzung der klinischen Prüfung zu anderen wissenschaftlichen Untersuchungen... 49 1.3.1 Anwendungsbeobachtung... 49
1.3.1.1 Definition... 49 1.3.1.2 Charakteristika von Anwendungsbeobachtungen... 50 1.3.2 Post Marketing Surveillance... 51 1.3.3 Therapieoptimierungsstudien... 51 Literatur... 52 Kerndokumente... 52 2 Wichtige Bestimmungen und Regularien 54 Charlotte Herrlinger 2.1 Einführung... 54 2.1.1 Guideline, Note for Guidance (Leitlinie, Empfehlung)... 54 2.1.2 Direktive (EU-Richtlinie)... 54 2.1.3 Nationales Arzneimittelgesetz... 55 2.1.4 Regulation (EU-Verordnung)... 55 2.2 Deklaration von Helsinki... 56 2.2.1 Definition... 56 2.2.2 Historische Entwicklung... 56 2.2.3 Inhalt der Deklaration von Helsinki... 57 2.3 ICH-GCP-Guideline... 59 2.3.1 Definitionen... 59 2.3.1.1 Definition GCP... 59 2.3.1.2 Definition ICH-GCP... 60 2.3.2 Inhalt von ICH-GCP... 61 2.3.2.1 Ethische Gesichtspunkte... 61 2.3.2.1.1 Allgemeine Grundsätze der Guten Klinischen Praxis... 61 2.3.2.1.2 Ethikkommission... 62 2.3.2.2 Verantwortlichkeiten... 65 2.3.2.2.1 Verantwortlichkeiten des Sponsors... 65 2.3.2.2.2 Verantwortlichkeiten des Prüfers... 76 2.3.2.3 Dokumentation... 83 2.4 EU-Direktive... 84 2.5 Arzneimittelgesetz (AMG)... 86 2.5.1 Zweck des AMG... 88 2.5.2 Relevante Paragraphen des AMG für klinische Prüfungen... 87 2.6 GCP-Verordnung... 102 2.6.1 Zweck der GCP-Verordnung... 103 2.6.2 Inhalt der GCP-Verordnung... 103
2.7 Bundesdatenschutzgesetz (BDSG )... 104 2.7.1 Historische Entwicklung... 104 2.7.2 Inhalt des BDSG... 104 2.8 Musterberufsordnung... 106 2.8.1 Historische Entwicklung... 106 2.8.2 Inhalt der Musterberufsordnung... 106 2.9 Internationale Regularien der ICH... 108 Literatur... 111 Kerndokumente... 112 3 Vorbereitung einer klinischen Prüfung 114 Charlotte Herrlinger 3.1 Studiendokumente... 114 3.1.1 Standard Operating Procedures... 114 3.1.1.1 Definition SOP... 114 3.1.1.2 Bedeutung von SOP im Rahmen der klinischen Prüfung... 114 3.1.1.3 Allgemeiner Aufbau einer SOP... 116 3.1.1.4 Erstellung einer SOP... 117 3.1.1.4.1 Autoren einer SOP... 118 3.1.1.4.2 Ablauf der Erstellung einer SOP... 118 3.1.1.5 Inhalte einer SOP... 119 3.1.1.5.1 Basis-SOP... 119 3.1.1.5.2 SOP des Sponsors oder der CRO... 119 3.1.1.5.3 SOP des Prüfers... 119 3.1.2 Prüferinformation... 123 3.1.2.1 Definition Prüferinformation... 123 3.1.2.2 Zweck der Prüferinformation... 124 3.1.2.3 Anforderungen an die Prüferinformation... 124 3.1.2.4 Inhalt der Prüferinformation... 124 3.1.3 Prüfplan... 126 3.1.3.1 Definition Prüfplan... 126 3.1.3.2 Zweck eines Prüfplans... 126 3.1.3.3 Aufbau eines Prüfplans... 126 3.1.3.4 Inhaltliche Aspekte eines Prüfplans... 129 3.1.3.4.1 Klinische Prüfparameter... 129 3.1.3.5 Erstellung des Prüfplans, Feasibility der Studie... 137 3.1.3.6 Probleme des Prüfplans... 137 3.1.3.7 Freigabe und Unterzeichnung des Prüfplans... 139
3.1.3.8 Verteilung des Prüfplans... 139 3.1.3.8.1 Sponsor... 139 3.1.3.8.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO)... 139 3.1.3.8.3 Monitor... 139 3.1.3.8.4 Prüfarzt... 140 3.1.3.8.5 Weitere interne und externe Stellen... 140 3.1.3.9 Amendment zum Prüfplan... 140 3.1.4 Patienteninformation, Informed Consent-Formular... 143 3.1.4.1 Schriftliche Patienteninformation... 143 3.1.4.1.1 Inhalt der schriftlichen Patienteninformation... 143 3.1.4.1.2 Aufbewahrung der schriftlichen Patienteninformation... 144 3.1.4.2 Ablauf des Informed Consent... 145 3.1.5 Prüfbogen (Case Record Form, Case Report Form)... 146 3.1.5.1 Definition Prüfbogen... 146 3.1.5.2 Inhalt des CRF... 146 3.1.5.3 Anforderungen an das CRF... 147 3.1.5.4 Äußere Form des CRF... 147 3.1.5.4.1 Papier-CRF... 147 3.1.5.4.2 e-crf... 148 3.1.5.5 Erstellung und Freigabe des CRF... 148 3.1.6 Studienordner... 148 3.1.6.1 Studienordner des Sponsors (Trial Master File)... 149 3.1.6.1.1 Definition Trial Master File... 149 3.1.6.1.2 Zweck des Trial Master File... 149 3.1.6.1.3 Inhalt des Trial Master File... 149 3.1.6.2 Studienordner des Prüfarztes (Investigator File)... 153 3.1.6.1.1 Definition Investigator File... 153 3.1.6.1.2 Zweck des Investigator File... 153 3.1.6.2.3 Inhalt des Investigator File... 153 3.2 Studienmedikation... 157 3.2.1 Definition... 157 3.2.2 SOP für die Studienmedikation... 157 3.2.3 Herstellung der Studienmedikation... 157 3.2.3.1 Regularien... 157 3.2.3.2 Zeitliche Planung... 158 3.2.4 Etikettierung... 159 3.2.4.1 Allgemeine Anforderungen an die Etikettierung... 159 3.2.4.2 Inhaltliche Anforderungen an die Etikettierung... 159 3.2.4.2.1 Anforderungen bei nationalen Studien in Deutschland... 159 3.2.4.2.2 Anforderungen bei internationalen Studien... 160 3.2.4.3 Nachträgliche Verlängerung der Verwendbarkeit... 161 3.2.4.4 Empfehlungen für die Praxis... 161
3.2.5 Verpackung... 162 3.2.6 Drug Accountability... 162 3.2.7. Handhabung der Prüfmedikation... 162 3.2.7.1 Anforderungen von Seiten des Prüfarztes... 162 3.2.7.2 Anforderungen von Seiten des Monitors... 163 3.2.7.3 Anforderungen von Seiten des Patienten... 163 3.3 Randomisierung und Entblindung... 164 3.3.1 Definition Randomisierung... 164 3.3.2 Randomisierungsverfahren... 165 3.3.2.1 Randomisierungsliste... 165 3.3.2.2 Interactive Voice Response System (IVRS)... 165 3.3.3 Verfahren zur Entblindung... 166 3.3.3.1 Notfallcode, Notfallkuverts... 166 3.3.3.2 Entblindung mittels IVRS... 167 3.3.4 Vorgehen bei notwendiger Entblindung... 167 3.4 Personen und Institutionen, die die Studie durchführen und kontrollieren... 168 3.4.1 Bestimmung des Monitors... 168 3.4.2 Bestimmung einer CRO... 168 3.4.3 Selektion der Prüfärzte... 168 3.5 Regulatorische Voraussetzungen vor Beginn einer klinischen Prüfung... 169 3.5.1 Probandenversicherung... 169 3.5.2 Beantragen einer EudraCT-Nummer... 170 3.5.3 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde in Deutschland... 171 3.5.3.1 Zuständigkeit der Bundesoberbehörden... 171 3.5.3.2 Genehmigungsverfahren... 171 3.5.3.2.1 Antrag an die Bundesoberbehörde... 171 3.5.3.2.2 Eingangsbestätigung... 175 3.5.3.2.3 Formale Vollständigkeit... 175 3.5.3.2.4 Inhaltliche Prüfung... 175 3.5.3.2.5 Versagen der Genehmigung... 176 3.5.3.2.6 Genehmigung von nachträglichen Änderungen (Amendments)... 177 3.5.4 Genehmigung durch Behörden bei internationalen Studien... 178 3.5.5 Bewertung durch die Ethikkommission... 179 3.5.5.1 Zuständigkeit der Ethikkommissionen... 179 3.5.5.1.1 Ethikkommission der Landesärztekammern vs. Ethikkommission der Universitäten... 179 3.5.5.1.2 Federführende Ethikkommission vs. beteiligte Ethikkommissionen... 179
3.5.5.2 Antrag an die Ethikkommission... 179 3.5.5.2.1 Formale Aspekte der Antragstellung... 179 3.5.5.2.2 Inhaltliche Aspekte der Antragstellung... 179 3.5.5.2.3 Eingangsbestätigung... 183 3.5.5.2.4 Formale Vollständigkeit... 183 3.5.5.2.5 Inhaltliche Prüfung... 184 3.5.5.2.6 Bewertung von nachträglichen Änderungen (Amendments)... 185 3.5.5.2.7 Bewertung der Teilnahme von zusätzlichen Prüfstellen... 186 3.5.6 Weitere Anzeigepflichten... 186 3.5.6.1 Anzeigepflichten vor Beginn der klinischen Prüfung... 186 3.5.6.1.1 Anzeigepflicht des Sponsors... 186 3.5.6.1.2 Anzeigepflicht des Prüfarztes... 187 3.5.6.2 Anzeigepflichten nach Beendigung einer klinischen Prüfung... 187 3.5.6.2.1 Nationale Studien... 187 3.5.6.2.2 Internationale Studien... 187 Literatur... 188 Kerndokumente... 189 4 Prüfärzte und Prüfzentren in Praxis und Klinik 190 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung... 190 4.1 Zeitplanung bis Studienstart... 190 4.2 Auswahl von Prüfern/Investigator Selection... 191 4.2.1 Motivation von Prüfärzten und ärztliche Berufsordnung.. 192 4.2.2 Vergleich klinische Studien zu Routineversorgung... 193 4.2.3 Kriterien für die Prüfarzt-/Prüfzentrumselektion und Machbarkeitsanalyse... 193 4.2.4 Vor-Check in der Prüfstelle: Kerndokument Prüfplan... 195 4.2.5 Rekrutierungsbesuch (Pre-study Visit/Site Selection Visit)... 197 4.2.6 Eignung von Prüfer (Investigator) in Klinik oder Praxis... 198 4.2.7 Aufgaben des Prüfarztes und Delegation... 200 4.2.8 Zertifizierte GCP-Prüfarztkurse als Qualifikationsnachweis... 201 4.2.9 Leiter der klinischen Prüfung (LKP) gemäß AMG und federführende EK... 201 10
4.2.10 LKP und Studien gemäß Strahlenschutzverordnung... 202 4.2.11 Prüfer/Hauptprüfer (Principal Investigator)/ Studienassistenz... 203 4.2.12 Professionelle Prüfzentren... 204 4.2.13 Einholen der Zentrumsunterlagen, Site Selection Visit... 205 4.2.14 Fehler bei der Prüferselektion... 205 4.2.15 Prüferhonorare und Verträge mit Prüfern und ggf. Klinik... 206 4.2.16 Zusammenarbeit mit Hausärzten/anderen Abteilungen/Follow-up... 208 4.2.17 Prüfertreffen... 208 4.2.18 Organisation im Prüfzentrum: Von Studienanfrage bis Initiation Visit... 210 4.3. Rekrutierung von Studienteilnehmern... 211 4.3.1 Motivation von Studienteilnehmern und Kostenerstattung... 211 4.3.2 Strategien zur Rekrutierung von Studienteilnehmern... 212 4.3.3 Aufklärung/Einwilligung von Studienteilnehmern (Erwachsene/Kinder, Nichteinwilligungsfähige, Notfälle)... 214 4.3.4 Herausforderung: Studien bei Kindern gemäß PIP... 216 4.3.5 Besonderheiten von Studien in der Onkologie... 217 4.3.6 Aufklärung und Obliegenheiten der Studienteilnehmer... 218 4.4 Studienteam des Prüfers, Kommunikation und Delegation... 219 4.4.1 Prüfer (Investigator) und Monitor... 219 4.4.2 Prüfarzt, Prüfarztwechsel und Studienteam... 221 4.4.3 Site Management Organization (SMO) und KKS... 222 4.3.4 Kommunikation und Motivation im Studienteam... 222 4.5 Genehmigungen von Prüfarzt/Prüfstelle durch EK, Anforderungen... 223 4.5.1 Welche Unterlagen von Prüfer/Prüfzentrum prüft die EK?... 223 4.5.2 Nachträgliche Meldung/Genehmigung von zusätzlichen Prüfzentren/Prüfarztwechsel... 225 4.5.3 Meldung der Prüfzentren an die Aufsichtsbehörde gemäß AMG und GCP-V... 226 4.5.4 Anforderungen bei Investigator Initiated Trials Therapieoptimierungsstudien... 227 Literatur... 228 Kerndokumente... 229 11
5 Studiendurchführung und Monitoring 231 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung... 231 5.1 Übersicht der Monitor-Aufgaben... 232 5.1.1 Clinical Monitoring On-site... 233 5.1.2 Qualifikation von Monitoren/CRA und Basiswissen... 234 5.2 Monitoring in der Prüfstelle... 235 5.2.1 Studieneinführung (Study Initiation Visit) und First Patient In (FPI)... 236 5.2.1.1 Inhalte der Study Initiation Visit... 236 5.2.1.2 Inhalte und Checklisten/Monitoring-Manual... 236 5.2.2. Essentielle Dokumente: Trial Master File, Investigator File und Prüfplan... 238 5.2.3 Beginn der Patientenrekrutierung/Ausgabe von Prüfmustern... 240 5.2.4. First Patient In an der Prüfstelle... 240 5.3 Regelmäßiges Monitoring während der Studie und Monitoring-Reports... 241 5.3.1 Monitoring-Frequenz... 241 5.3.2 Organisation der Monitor-Besuche... 243 5.3.3 Erster Monitor-Besuch nach First Patient In... 244 5.3.4 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche (Checkliste)... 245 5.3.5 Methodik der Datenverifizierung (SDV)/ direkte Einsichtnahme in die Krankenakte... 248 5.3.6 SDV bei elektronischer Krankenakte... 250 5.3.7 Weitergabe von pseudonymisierten Studiendaten im CRF... 250 5.3.8 Überprüfung der Einwilligungserklärungen (Informed Consent)... 251 5.3.9 Datenkontrolle des CRF/Plausibilitätskontrolle... 252 5.3.9.1 Safety-Parameter (UE) und Kontrolle der Laborwerte... 255 5.3.9.2 UE/SUE und Begleiterkrankungen/Begleittherapie... 255 5.3.9.3 Laborparameter und Kontrolle... 257 5.3.10 Datenmängel im CRF... 258 5.3.11 Query-Prozess /Korrekturen von Daten... 260 5.3.12 Patienten-Compliance, Pill Counting, Wirkstoffmessungen... 261 5.3.13 Monitoring-Manual/ Mock CRF... 263 5.3.14 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche/ Monitoring-Report... 263 12
5.3.15 Telefonische Monitor-Kontakte... 264 5.3.16 Organisationshilfen für das Prüfzentrum... 264 5.3.17 Fehler beim Monitoring... 265 5.3.18 Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen und Audits... 266 5.3.19 Training im Studienverlauf... 267 5.3.20 Studienabschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit)... 268 5.4 In-house-Arbeiten des Monitors/CRA... 270 5.4.1 Zweite CRF-Kontrolle/Safety-Check... 271 5.4.2 Nachträgliche Änderungen der eingereichten Unterlagen im Studienverlauf signifikant/nichtsignifikant... 271 5.4.3 Studienstandübersichten/Status-Reports... 272 5.4.4 Listing von Protokollverletzungen/ Valid Statement für Auswertungsbesprechung... 273 5.4.5. Führen des Trial Master File... 274 5.4.6. Meldeverpflichtungen im Studienverlauf/ am Studienende... 274 5.4.7. Monitoring und Kommunikation zwischen Prüfzentrum und Sponsor... 275 5.5 Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfpräparate/ Drug Accountability durch Monitor und Prüfzentrum... 277 5.5.1. Ausgabe der IMP und Drug Accountability... 278 5.5.2 Rekonstitution von Prüfmedikation an der Prüfstelle... 279 5.5.3 Nachträgliche Verlängerung des Verfallsdatums auf dem Etikett... 279 5.5.4 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren... 280 5.5.5 Verblindung und Randomisierung von Studienmedikation... 280 5.6 Management von (multinationalen) Multizenterstudien und Outsourcing... 281 5.6.1 Steuerung der Studie... 282 5.6.2 Schlüsselbereiche zum Erfolg einer Studie... 283 5.6.3 Datenbanksysteme zur Projektverwaltung... 284 5.6.4 Zusammenarbeit mit internen Abteilungen... 285 5.6.5 Zusammenarbeit mit Externen /Outsourcing... 285 5.6.6 Zusammenarbeit mit Biometrie/Data Management... 285 5.6.6.1 Übergabe von CRF/CRF-Tracking... 286 5.6.6.2 Zusammenarbeit von Monitor/Data Management sowie Auswertungsbesprechung... 286 5.6.7 Multinationale klinische Prüfungen und Voluntary Harmonisation Procedure... 287 5.6.8 Outsourcing an CRO und beim Sponsor verbleibende Aufgaben... 289 13
5.6.9 Abgrenzung klinische Studien zu Nichtinterventionellen Studien/ Anwendungsbeobachtungen und Monitoring... 289 5.6.9.1 Anwendungsbeobachtungen in Deutschland... 290 5.6.9.2.1 Monitoring und GCP bei Anwendungsbeobachtungen... 291 5.6.9.2.2 Therapieoptimierungsstudien in der Onkologie... 291 5.7 Studienabschluss und Archivierung... 292 5.7.1 Prüferhonorierung und Archivierung im Prüfzentrum... 292 5.7.2 Biometrische Auswertung und Abschlussbericht... 293 5.7.3 Meldeverpflichtungen des Sponsors am Studienende... 294 5.7.4 Abschluss der Gesamtstudie... 294 5.7.5 Archivierung des TMF beim Sponsor... 295 5.7.6 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle... 296 5.8. Clinical Data Management... 297 5.8.1 Inhalte des Clinical Data Management mit Audit Trail... 297 5.8.2 Standard-Datenerfassung/Data Entry... 299 5.8.3 Electronic Data Capture (EDC)/e-CRF... 299 5.8.4 Monitoraktivitäten bei EDC-Systemen... 300 Literatur... 301 6 Problemmanagement bei Prüfstellen und Monitoren/CRA 303 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung... 303 6.1 Flaschenhals Patientenrekrutierung... 303 6.2 Prüfplan-Problempunkte und Checkliste... 304 6.3 Schwierigkeiten in der Prüfstelle... 305 6.4 Mangelnde Compliance von Studienteilnehmern... 306 6.5 Fehlerhafte CRF/Drop-out... 307 6.6 Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen 308 Literatur... 310 14
7 Kostenaspekte Budgetierung von Studien und Prüferhonorare 311 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung... 311 7.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien... 311 7.1.1 Gesamtstudienkosten... 311 7.1.2 Prüferhonorare, Financial Disclosure des Prüfers und Antikorruption... 312 7.1.3 Zusätzliche Kosten/Probandenhonorare... 312 7.1.4 Budgetplanung und Kostentreiber... 313 7.1.5 Budgetstrategie bei Auftragsvergabe des Sponsors an die CRO/den Monitor (Outsourcing)... 314 7.1.6 Kostenkontrolle im Studienverlauf bei Sponsor, CRO und Prüfstelle... 315 7.2 Kosten-Nutzen-Analysen/Pharmakoökonomie/ Wirtschaftlichkeitsbewertung... 315 Literatur... 316 8 Qualifikationen des Monitors und des Prüfers 317 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung... 317 8.1 Monitor-Qualifikation... 317 8.2 Monitor-Ausbildung... 318 8.3 Weiterbildung von Monitor, Prüfarzt und Studienteam... 319 Literatur... 320 9 Arzneimittelsicherheit in der klinischen Prüfung 321 Charlotte Herrlinger 9.1 Definitionen... 321 9.1.1 Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE)... 321 9.1.2 Unerwartetes unerwünschtes Ereignis (Unexpected Adverse Event, UAE)... 321 9.1.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE)... 322 1
9.1.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR)... 322 9.1.5 Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Arzneimittelwirkung (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)... 322 9.1.6 Nebenwirkung... 323 9.1.6 Schwerwiegende Nebenwirkung... 323 9.1.7 Unerwartete Nebenwirkung... 323 9.2 Beurteilung von unerwünschten Ereignissen bzw. Arzneimittelwirkungen... 324 9.2.1 Beurteilung nach dem Schweregrad... 324 9.2.2 Beurteilung nach dem Kausalitätszusammenhang... 324 9.2.2.1 WHO Causality Assessment of Suspected Adverse Reactions... 324 9.2.2.2 Kriterien der EU zur Beurteilung der Kausalität... 325 9.2.2.3 Kriterien nach Karch und Lasagna... 326 9.2.2.4 Naranjo-Schema... 326 9.3 Dokumentations- und Meldeverpflichtungen in Deutschland... 328 9.3.1 Verpflichtungen des Prüfarztes... 328 9.3.1.1 Unerwünschte Ereignisse... 328 9.3.1.2 Unerwünschte Ereignisse mit Relevanz für die Bewertung der klinischen Prüfung... 328 9.3.1.3 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse... 328 9.3.1.4 SUE (SAE) mit Todesfolge... 330 9.3.2 Pharmakovigilanzmeldeverpflichtungen des Sponsors... 330 9.3.2.1 Unerwünschte Ereignisse... 331 9.3.2.2 Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die nicht lebensbedrohlich oder tödlich ist... 331 9.3.2.2.1 Meldung von SUSAR aus Deutschland... 331 9.3.2.2.2 Meldung von SUSAR aus Drittländern... 332 9.3.2.3 Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die lebensbedrohlich oder tödlich ist... 332 9.3.2.4 Sachverhalte mit Einfluss auf die Nutzen-Risiko-Bewertung... 333 9.3.2.5 Sachverhalte, die Maßnahmen erforderlich machen... 334 9.3.2.6 Bericht über die Sicherheit... 334 9.3.3 Meldeverpflichtung der zuständigen Bundesoberbehörde. 334 9.4 Dokumentations- und Meldeverpflichtungen außerhalb Deutschlands... 336 9.5 Mängel bei der Dokumentation von AE und SAE... 337 1
Literatur... 339 Kerndokumente... 339 10 Qualitätssicherung in der klinischen Prüfung 341 Charlotte Herrlinger 10.1 Definitionen... 341 10.1.1 Qualitätssicherung... 341 10.1.2 Quality Control... 341 10.1.3 Quality Assurance... 342 10.2 Durchführung der Qualitätssicherung... 342 10.2.1 Quality Control... 342 10.2.1.1 Quality Control durch den Prüfarzt... 342 10.2.1.1.1 Voraussetzungen... 342 10.2.1.1.2 Durchführung der Quality Control... 342 10.2.1.2 Quality Control durch den Monitor... 343 10.2.1.2.1 Voraussetzungen... 343 10.2.1.2.2 Originaldatenverifizierung (Source Data Verification)... 346 10.2.2 Quality Assurance... 350 10.2.2.1 Audit... 350 10.2.2.1.1 In-Prozess-Audit... 351 10.2.2.1.2 Post-Prozess-Audit... 351 10.2.2.1.3 System-Audit... 351 10.2.2.1.4 Studien-Audit... 352 10.2.2.1.5 Dokumenten-Audit... 352 10.2.2.1.6 Abteilungs-Audit... 352 10.2.2.1.7 In-house-Audit... 352 10.2.2.1.8 On-site-Audit (Zentrumsaudit)... 352 10.2.2.1.9 For-cause-Audit... 353 10.2.2.2 Inspektion... 353 10.2.2.2.1 Definition... 353 10.2.2.2.2 Durchführung einer Inspektion... 354 10.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen... 354 Literatur... 355 Kerndokumente... 355 1
11 Grundlagen der statistischen Planung und Auswertung klinischer Studien 356 Gastbeitrag von Andreas Völp 11.1 Wozu klinische Studien?... 356 11.2 Grundprinzipien der Studienplanung... 359 11.2.1 Definition des Studienziels und der Zielparameter... 359 11.2.2 Aussagefähigkeit von Studiendaten Aspekte der Datenqualität... 361 11.2.3 Grundlegende Studiendesigns... 363 11.2.4 Prüfung auf Überlegenheit, Nichtunterlegenheit oder Äquivalenz... 365 11.2.5 Verblinden wie und wozu?... 367 11.2.6 Randomisierung... 369 11.2.7 Analysepopulationen und Umgang mit fehlenden Werten... 371 11.2.8 Besonderheiten bei Multizenterstudien... 372 11.3 Grundlagen der Biostatistik... 373 11.3.1 Was leistet Statistik bei klinischen Prüfungen?... 373 11.3.2 Grundbegriffe deskriptiver Statistik... 374 11.3.3 Grundlagen der Hypothesenprüfung... 375 11.3.4 Sicherheit statistischer Aussagen (α- und α-fehler, Teststärke, p-wert, Signifikanz)... 377 11.3.5 Konfidenzintervalle und teststatistische Verfahren... 379 11.3.6 Probleme der Mehrfachtestung... 380 11.3.7 Grundlagen der statistischen Fallzahlplanung... 382 Literatur... 385 Kerndokumente... 385 12 Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und Monitoring klinischer Prüfungen 387 Gastbeitrag von Michael Nagel 12.1 Vorbemerkung... 387 12.2 Medizinprodukt oder Arzneimittel... 388 12.2.1 Definition Medizinprodukt... 388 12.2.2 Abgrenzung zu Arzneimitteln... 390 12.2.3 Abgrenzung zu neuartigen Therapien... 391 1
12.3 Gesetzliche Grundlagen... 392 12.3.1 Europäisches Recht... 393 12.3.2 Deutsche Regelungen: Medizinproduktegesetz... 393 12.4 Normen und MEDDEV-Dokumente... 396 12.5 Zulassung von Medizinprodukten... 398 12.5.1 Benannte Stellen/Notified Bodies... 398 12.5.2 Klassifizierung... 399 12.5.3 CE-Zeichen... 400 12.5.4 Konformitätsbewertungsverfahren... 400 12.6 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten... 401 12.6.1 Relevante Anhänge in den EG-Richtlinien... 401 12.6.2 Relevante Paragraphen im Medizinproduktegesetz... 402 12.6.3 Relevante Verordnungen... 403 12.6.4 Relevante Normen und Richtlinien... 404 12.7 Praktische Aspekte und Regularien bei der klinischen Prüfung mit Medizinprodukten... 404 12.7.1 Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten... 404 12.7.2 Randomisierung/Verblindung... 405 12.7.3 Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP mit Medizinprodukten... 406 12.7.4 Antragstellung bei der Ethikkommission zur Erlangung einer zustimmenden Bewertung... 408 12.7.5 Antragstellung bei den Behörden zur Erlangung einer Genehmigung... 410 12.7.6 Monitoring... 411 12.7.7 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse... 412 Literatur... 413 Kerndokumente... 413 Abkürzungen... 415 Glossar... 419 Sachwortverzeichnis... 433 1
Geleitwort Klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten sind wesentlicher Bestandteil der medizinischen Forschung und Entwicklung und tragen essentiell zum Fortschritt der medizinischen Versorgung bei. Aus diesem Grund stellen Gesetzgeber wie Industrie hohe Anforderungen an die Qualität der Planung, Durchführung, Auswertung und Berichterstattung klinischer Prüfungen. Neue Guidelines und sich verändernde europäische und nationale Rechtsgrundlagen verlangen von allen Beteiligten eine kontinuierliche Fortbildung, um eine adäquat hohe Qualität klinischer Prüfungen gewährleisten zu können. Neben den Prüfern und ihren Studienteams als Durchführende einer klinischen Prüfung kommt auch der Person des Clinical Research Associate/Assistant (CRA) in der Funktion eines Monitors die wichtige Rolle des Überwachers der Durchführung einer klinischen Prüfung zu: eine zentrale Aufgabe, die wesentlich die Durchführungsqualität einer klinischen Prüfung und damit nicht zuletzt auch deren Erfolg bestimmt. Daher ist für CRA ebenso wie für Prüfer und ihre Studienteams die Kenntnis einer Vielzahl von Regularien und Gesetzen unerlässlich. Im Bereich der klinischen Arzneimittelprüfungen sind dies u. a. die Europäischen Direktiven 2001/20 und 2005/28 sowie die Guideline-Sammlung des Eudralex Volume 10, Teile des deutschen Arzneimittelgesetzes, die GCP-Verordnung und natürlich der international harmonisierte Qualitätsstandard der Guten Klinischen Praxis (ICH- GCP). Seit März dieses Jahres unterliegen auch klinische Prüfungen von Medizinprodukten ähnlichen Genehmigungsprozessen, wie sie im Arzneimittelsektor schon seit vielen Jahren bestehen. Daher müssen Prüfer und ihre Studienteams ebenso wie CRA, die an klinischen Medizinprodukteprüfungen beteiligt sind, die jüngsten Änderungen des Medizinproduktegesetzes (MPG) und die neue Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV) kennen und anwenden können. Das vorliegende Handbuch vermittelt umfangreich, aber stets anschaulich, die notwendigen Kenntnisse für das Management und Monitoring klinischer Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten. Neben der Vermittlung rechtlicher Hintergründe werden in leicht verständlicher Form wissenschaftliche und regulatorische Hintergründe einschließlich der notwendigen Fachterminologie erläutert. Tabellen und Abbildungen, teils mit Flussdiagrammen, runden die Darstellung ab. 20
Dabei ist dem Handbuch die umfangreiche Erfahrung der Autorinnen deutlich anzumerken, so dass alle Leserinnen und Leser über einen Leitfaden aus der Praxis für die Praxis verfügen, von dem sowohl Anfänger wie auch Erfahrene profitieren können. Ich wünsche allen Leserinnen und Lesern bei der Lektüre des Handbuchs und der anschließenden Umsetzung in die Praxis alles Gute und viel Erfolg. Bonn im Oktober 2010 PD Dr. med. Thomas Sudhop Leiter der Abteilung Wissenschaftlicher Service Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Berlin 21
Zu den Verfassern Frau Dr. med. Reinhild Eberhardt ist Fachärztin für klinische Pharmakologie und Fachärztin für Labormedizin. Sie begann ihre medizinische Laufbahn an der Ludwig Maximilians Universität, München mit wissenschaftlicher Arbeit/Lehrtätigkeit sowie als Klinikärztin in der Inneren Medizin mit eigener Prüfarzterfahrung. Nach einigen Jahren leitender Tätigkeit in einer internationalen CRO gründete und leitete sie das Pharmalog Institut für klinische Forschung in München, eine europaweit tätige Full-Service-CRO, mit eigener Erfahrung in Planung, Leitung, Durchführung/Monitoring und Auswertung/Berichterstattung von ca. 300 klinischen Studien aller wichtigen Indikationsgebiete. Dr. Eberhardt gründete 2007 das Unternehmen Dr. Eberhardt Clinical Research in München als Service Provider für Support und Beratung in allen Teilen von klinischen Studien für Pharmaunternehmen, CRO, Kliniken, sowie für Weiterbildungskurse für Prüfärzte, Monitore/ CRA zu allen aktuellen Themen klinischer Studien. Auch durch ihre aktive Mitarbeit in mehreren medizinischen Fachgesellschaften und Pharmaverbänden sind ihr die aktuellen Anforderungen, Problembereiche und Lösungsstrategien der Arzneimittelforschung in vielen Indikationsgebieten präsent. Ihre langjährige praktische und wissenschaftliche Erfahrung in Arzneimittelforschung und klinischen Studien finden ihren Niederschlag in über 80 Publikationen, und in zahlreichen Weiterbildungsseminaren/ Vorträgen gibt sie ihr breites Fachwissen weiter. Frau Dr. med. Charlotte A. Herrlinger hat Medizin und Psychologie studiert und ist Fachärztin für Anästhesie und Intensivmedizin sowie für Klinische Pharmakologie. Sie besitzt das Diplom der Deutschen Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin (DGPharMed) und ist Fellow of the Faculty of Pharmaceutical Medicine of the Royal Colleges of Physicians of the United Kingdom (FFPM). Weiterhin ist sie stellvertretende Vorsitzende der DGPharMed-Weiterbildungskommission sowie Mitglied der DGPharMed-Prüfungskommission. Dr. Herrlinger begann ihre klinische Laufbahn am Institut für Anästhesiologie an der Universität Erlangen-Nürnberg (Leiter: Prof. Dr. E. Rügheimer), wo sie während ihrer Facharztausbildung praktische Erfahrungen in der Patientenbehandlung sammeln konnte. Nach Beendigung einer Forschungsarbeit über Schmerzrezeptoren am Institut für Pharmakologie (Leiter: Prof. Dr. K. Brune) war sie in der pharmazeutischen Industrie (Heumann-Pharma, später Searle, Nürnberg sowie Synthelabo, Puchheim bei München) als Medical Director Germany 22