mit MS/MS wird hoffentlich zu einer adäquaten Finanzierung dieser wichtigen präventivmedizinischen Maßnahme durch die Krankenkassen führen.

Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen Früherkennung von Stoffwechselerkrankungen Neue Entwicklungen im Neugeborenenscreening Martin Lindner 1, Andreas Schulze 1, Siegfried Zabransky 2, Kurt Engelhorn 3, Georg Friedrich Hoffmann 1 1) Universitätskinderklinik, Heidelberg 2) Unversitätskinderklinik, Homburg/ Saar 3) Engelhorn-Foundation, Luxemburg Zusammenfassung Die Anwendung der Elektrospray- Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) im Neugeborenenscreening eröffnet neue Möglichkeiten in der präsymptomatischen Diagnostik angeborener Störungen des Eiweißabbaus und der Fettsäurenoxidation. Die gleichzeitige Erfassung des mittelkettigen Acyl-CoA Dehydrogenase Mangels (MCAD-Mangel) und der Glutarazidurie Typ I (zusammen mit der auch bisher erfassten Phenylketonurie) verdoppeln den Nutzen des erweiterten Neugeborenenscreenings, ohne zu einer Erhöhung der falsch positiven Rate zu führen. Durch die große Zahl an Krankheiten, die mit dieser Methode potentiell erfasst werden können, wachsen die Anforderungen an die Screeningzentren. Neben hoher analytischer Zuverlässigkeit gewinnt die post-analytische Phase qualifizierte Befundung, Information der Eltern und der Einsender sowie Sicherstellung der adäquaten diagnostischen und therapeutischen Versorgung in spezialisierten Betreuungseinheiten bei positivem Screeningbefund herausragende Bedeutung. Hohe primäre Investitionskosten sowie der hohe Probendurchsatz der Tandem-Massenspektrometer wird zu regionalen Kooperationsmodellen und unter Umständen zur Reduktion der Screeningzentren in Deutschland führen. Die bundesweit einheitliche Einführung des Neugeborenenscreenings mit MS/MS wird hoffentlich zu einer adäquaten Finanzierung dieser wichtigen präventivmedizinischen Maßnahme durch die Krankenkassen führen. Schlüsselwörter Neugeborenenscreening, Tandem- Massenspektroskopie, MS/MS, MCAD, Glutarazidurie Typ I, postanalytische Phase Summary The introduction of ESI Tandem Mass spectrometry (MS/MS) from dried blood spots in neonatal screening programs allows the presymptomatic diagnosis of inborn errors of protein degradation and fatty acid oxidation. The simultaneous detection of medium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency, glutaric aciduria type I and phenylketonuria (which has been screened for previously) within a single analytical run has doubled the diagnostic yield of newborn screening. The simultaneous detection of many different rare disorders, however, has not increased the rate of false positive results. The newborn screening centers face the need of growing qualification for all phases of the screening process. Besides high accuracy in the analytical methods the post analytical phase is increasingly demanding. Specialists for paediatric metabolic diseases are needed to guarantee adequate interpretation of complex profiles of metabolites. Information of parents and professionals outside the screening center, the initiation of the necessary additional analytical procedures and/or the referral to a specialised center for the immediate start of a special therapy will be comprised in the screening process. The high primary costs of the tandem mass spectrometer and the capabability of these systems to analyse about 150.000 samples per year will stimulate models for cooperation between the existing newborn screening centers and even to a reduced number of regional sites. The nation wide introduction of MS/MS newborn screening in Gemany and the necessary standardisation will hopefully lead to an adequate funding of this important preventive measure by the health insurance companies. Keywords Newborn screening, tandem mass spectrometry, MS/MS, MCADD, glutaric aciduria Type I, post analytical phase 342 medgen 13 (2001)

I. Einleitung Etwa eines von 1 000 Neugeborenen ist durch genetisch bedingte Störungen des Intermediärstoffwechsels (Stoffwechselkrankheiten) oder hormonelle Erkrankungen in seiner Gesundheit gefährdet. Bei vielen dieser Erkrankungen bestehen bei möglichst kurz nach der Geburt eingeleiteter Therapie sehr gute Aussichten, drohende Behinderungen zu vermeiden oder zu mildern, und den Kindern langfristig eine altersentsprechende Entwicklung zu ermöglichen. In den meisten entwickelten Ländern existieren daher Neugeborenenscreeningprogramme (NGS), um betroffene Kinder vor dem Eintreten bleibender Schäden zu diagnostizieren und einer Therapie zuzuführen. (Hoffmann, Machill 1999). Am Beginn eines derartigen Programms muss die Frage stehen, nach welchen Erkrankungen bei allen Neugeborenen in einer bestimmten Population gefahndet werden soll. Dafür hat die WHO 1968 folgende Kriterien definiert: Ausreichende Häufigkeit der Störung in der untersuchten Population. Symptomfreies Intervall nach der Geburt, in dem die Diagnose anhand klinischer Symptome nicht möglich ist. Nachgewiesener Nutzen einer präsymptomatisch eingeleiteten Therapie für das betroffene Kind. Einfache, billige und schnelle, damit an großen Probenzahlen (möglichst aus Trockenblutproben) durchführbare Analysenmethode mit hoher Sensitivität und Spezifität. Unterschiede in den NGS-Programmen verschiedener Länder Europas aber auch bereits unterschiedliche Programme in den einzelnen Bundesländern Deutschlands sind folgendermaßen bedingt: Genetische Erkrankungen treten in verschiedenen Populationen mit unterschiedlicher Häufigkeit auf. Daten zum Nutzen einer präsymptomatischen Therapie liegen für einzelne Störungen (noch) nicht vor oder werden unterschiedlich interpretiert. Die finanzielle/apparative Ausstattung der NGS-Laboratorien ist unterschiedlich (siehe unten). Regionale Screeningzentren entscheiden selbst über das Spektrum der untersuchten Krankheiten. Die Einführung eines erweiterten Screenings auf Amino- und Organoacidopathien sowie Fettsäureoxidationsdefekte mittels Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) in Baden-Württemberg (Heidelberg) und Bayern (München) hat zu einer breiten Diskussion über die offizielle Aufnahme dieser Methode und der damit diagnostizierbaren Erkrankungen in ein einheitliches deutsches NGS-Programm geführt. Es wird voraussichtlich eine Neuorganisation und eine Vereinheitlichung sowohl der Finanzierung als auch der Organisation des NGS in der Bundesrepublik erfolgen. Die aktuelle Situation und die voraussichtliche Entwicklung des NGS in Deutschland werden im Folgenden dargestellt. II. Konventionelles Neugeborenenscreening Als konventionelles Neugeborenenscreening wollen wir die vor Einführung der MS/MS bestehenden Programme bezeichnen. Der Umfang sowie die Durchführung des konventionellen Neugeborenenscreenings wurden durch eine Gemeinsame Ständige Screeningkommission der Arbeitsgemeinschaften 1997 erstmals in Form einer Richtlinie festgelegt. Dieser Kommission gehörten Vertreter relevanter Fachgesellschaften an: Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen, Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie, Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening, Deutsch-Österreichische Gesellschaft für Neonatologie und Intensivmedizin, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und Deutsche Gesellschaft für Perinatalmedizin. Die Einrichtung einer Ständigen Screening-Kommission der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde folgte 1999. Ihr obliegt es als Fachkommission aktuelle Stellungnahmen zu Fragen des Neugeborenenscreenings zu erarbeiten. II.1. Probengewinnung und Untersuchungsmethoden Von jedem Neugeborenen soll am 3. 5. Lebenstag in der Geburtsklinik (> 90% der Fälle), durch die Hebamme oder den Kinderarzt Blut aus der Ferse auf eine Filterpapierkarte aufgetropft Diese Blutprobe wird mit der Post an das Screeninglabor versandt. Dort wird für jede der 5 zu untersuchenden Störungen (PKU, Galaktosämie, Biotinidase-Mangel, Hypothyreose, AGS) aus der Blutmenge eines ausgestanzten Kreises von 3 4,5 mm Durchmesser ein spezifischer enzymatischer oder immunologischer Test durchgeführt. II.2. Im konventionellen NGS- Programm erfasste Störungen Entsprechend den Richtlinien zum Neugeborenenscreening wird für alle Neugeborenen der Ausschluss folgender Störungen empfohlen (Inzidenz nach der Statistik der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening 1996-2000): Hyperphenylalaninämien Klassische Phenylketonurie (1 : 12.304) Hyperphenylalaninämie (1 : 15.616) Tetrahydrobiopterin- (1 : 1.020.252) Kofaktor-Defekte Klassische Galaktosämie (1 : 47.079) Biotinidasemangel (1 : 87.455) Kongenitale Hypothyreose (1 : 3.824) Adrenogenitales Syndrom, (1 : 12.520) 21-Hydroxylasemangel Quelle: DGNS http://www.neoscreening.de/frame_screening.htm Trotz der im Jahre 1997 veröffentlichten Richtlinie ist der Umfang der Screeninguntersuchungen im konventionellen Screening in Deutschland nach wie vor nicht einheitlich. Die in ihrer Effektivität unbestrittenen Untersuchungen zum Ausschluss der Phenylketonurie und der kongenitalen Hypothyreose, die beide unbehandelt zu schwerer geistiger Retardierung Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen medgen 13 (2001) 343

Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen Tab 1 Leistungskatalog der deutschen Screeningzentren im konventionellen NGS (2000/2001) (adaptiert aus der Jahresstatistik 2000 der DGNS) HPA Gal Bio CH AGS IRT Gl-PD Met Leu Tyr Berlin x x x x x x x x Cottbus x x x x x Dillenburg x x x x x Dresden x x x x x x Erfurt x x x x Greifswald x x x x x Hamburg x x x x x Hannover x x x x x x Heidelberg x x x x x Homburg x x x x x Koblenz x x x x x x x Leipzig x x x x x Magdeburg x x x x x x x München x x x x x Münster x x x x Abkürzungen (untersuchte Krankheit) x wird untersucht AGS = Adrenogenitales Syndrom Bio = Biotinidasemangel CH = Congenitale Hypothyreose Gal = Galaktosämie Gl-PDH = Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel IRT = Immunreaktives Trypsinogen (Cystische Fibrose) Leu = Leucin (Ahornsirupkrankheit) Met = Methionin (Homocystinurie) Tyr = Tyrosin (Tyrosinämie) führen und bei rechtzeitiger Behandlung folgenlos bleiben, werden in allen Bundesländern durchgeführt, ebenso das Galaktosämie-Screening. Die Biotinidaseaktivität und das 17-Hydroxyprogesteron werden nicht überall bestimmt. Tabelle 1 zeigt für das Jahr 2000 den Umfang des konventionellen Screenings in den Untersuchungsstellen der einzelnen Bundesländer. III. Erweitertes Screening mit der Elektro-Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) Die Untersuchung von Trockenblutproben mit MS/MS und das Potential dieser Methode im Neugeborenenscreening wurde erstmals 1990 diskutiert (Millington 1990). In Deutschland begannen erstmals 1998 Pilotprojekte zur Evaluation dieser Methode. Die Ständige Screeningkommission der DGKJ wies im Jahre 1998 darauf hin,... dass die MS/MS zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht Standard für das Neugeborenenscreening ist, sondern sich in der Einführungsphase befindet. Eine Anwendung dieser Technologie im Screening sollte vorläufig nur als Modellversuch unter wissenschaftlich kontrollierten Bedingungen in einigen Zentren erfolgen... (http:// www.aps-med.de). III.1. Biochemische und methodische Grundlagen Sowohl der Abbau der organischen Säuren als auch die β-oxidation der Fettsäuren finden in den Mitochondrien statt. Ausgangssubstanzen und intermediäre Stoffwechselprodukte liegen dabei in aktivierter Form als Acyl- Co-Enzym A (CoA) Ester vor. L-Carnitin dient als Transportmolekül vor allem langkettiger Fettsäuren aber auch verschiedener anderer organischer Säuren an der Mitochondrienmembran. Im Falle der Akkumulation pathologischer Metabolite durch einen spezifischen genetischen Defekt im Abbau eines Acyl-CoA-Esters (β-oxidationsdefekte der Fettsäuren, Organoacidurien) wird der Acyl-Rest durch Transferasen auf Carnitin übertragen und so die schnelle Verarmung des intramitochondrialen CoA-Pools verhindert. Die pathologischen Acyl- Carnitinester liegen dann im Blut in erhöhter Konzentration vor. Liegen Störungen im Abbau von Aminosäuren vor, finden sich in Körperflüssigkeiten erhöhte Konzentrationen der jeweiligen freien Aminosäure(n). Aus einer Trockenblutprobe, die einer Blutmenge von ca. 2 µl entspricht, können nach Extraktion und chemischer Umwandlung mit der MS/MS durch gruppenspezifische Analysen Acyl-Carnitinester (Acylcarnitinprofil) Tab 2 Mit der MS/MS erfassbare Stoffwechselerkrankungen (Auswahl) Acylcarnitin-Profil Geschätzte Prävalenzen aus MS-Screening HD, 244.111 Proben (95% Konfidenzintervall) Fettsäurenoxidationsdefekte 1:9.000 ( 1:13.600 1:6800) Mittellangkettige Acyl-CoA- Dehydrogenase Langkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase Langkettige 3-Hydroxy-Acyl-CoA- Dehydrogenase Carnitin-Zyklusdefekte Systemischer Carnitinmangel Multipler Acyl- CoA-Dehydrogenasemangel Organoacidurien 1:16.300 (1:30.500 1:11.100) Isovalerianacidurie Glutaracidurie Typ I Propionacidurie Methylmalonacidurie 3-Methylcrotonylglycinurie Multipler Carboxylasemangel Aminosäurenprofil 1:6.3000 (1:8.700 1:4.900) Phenylketonurie Ahornsirup-Krankheit Tyrosinaemie I Nicht-Ketotische Hyperglycinämie Homocystinuria Citrullinämie Argininbernsteinsäure-Krankheit und physiologische Aminosäuren quantitativ bestimmt Dies bedeutet, dass durch einen einzigen Untersuchungsgang 40-60 verschiedene Stoffwechselintermediate gemessen werden können. III.2. Mit MS/MS erfassbare Störungen des Intermediärstoffwechsels Mit der oben beschriebenen Analytik der MS/MS können mehr als 20 verschiedene Krankheiten des Intermediärstoffwechsels aus dem Bereich der Amino-und Organacidopathien und Fettsäureoxidationsstörungen erkannt Tabelle 2 zeigt die mit der MS/MS zuverlässig diagnostizierbaren Krankheiten einschließlich der auch bisher im konventionellen Screening gefundenen Hyperphenylalaninämien (PKU und HPA) und ihre geschätzten Prävalenzen. III.3. Nutzen des erweiterten NGS durch MS/MS Der potentielle Nutzen des erweiterten Screenings soll an drei Beispielen erläutert Durch die MS/MS werden Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit der gleichen Sensitivität (100%) erfasst wie im konventionellen Screening und mit höherer Spezifität (falsch positive im MS/MS 0,1% gegenüber 0,3% im enzymatischen Test, eigene Daten). 344 medgen 13 (2001)

Dies bedeutet, dass weniger Kontrolluntersuchungen angefordert werden und damit weniger Eltern/Familien beunruhigt Der MCAD-Mangel ist die häufigste Störung in der β-oxidation der Fettsäuren. Er tritt in Deutschland mit einer Häufigkeit von ca. 1:12 000 auf. Dies entspricht in etwa der Häufigkeit der klassischen Phenylketonurie. Die betroffenen Kinder sind im Neugeborenenalter und in den ersten Lebensmonaten fast ausnahmslos klinisch unauffällig. Bei erhöhtem Energiebedarf und/oder eingeschränkter Nährstoffzufuhr (z.b. bei Durchfall/Erbrechen oder banalen fieberhaften Infekten) kann es bei den Betroffenen, üblicherweise im Alter von 6 24 Lebensmonaten, zu hypoketotischen Hypoglykämien kommen, die in 25% der Fälle zum Tode führen und bei einem vergleichbaren Anteil der Überlebenden oft schwere neurologischen Defizite zurücklassen (Iafolla 1994). Diese hypoglykämischen Krisen lassen sich durch das Vermeiden von Fastenperioden vollständig vermeiden. In einigen Zentren wird zusätzlich die Gabe von L-Carnitin empfohlen. In der MS/MS zeigt sich bereits am 3. Lebenstag eine Erhöhung mittellanger Acylcarnitinester (Carpenter 2001), sodass der MCAD-Mangel mit hoher Sensitivität erfassbar ist. Das typische Acylcarnitinprofil lässt sich nach unserer Erfahrung in jedem Lebensalter auch in kompensierten Stoffwechsellagen nachweisen. Die Analyse der organischen Säuren im Urin ist dagegen oft nur in dekompensierten Situationen aussagekräftig. Unter klinisch symptomatischen Patienten mit MCAD-Mangel sind 81% homozygot für den Aminosäurenaustausch K329E, 18% tragen eine andere seltene Mutation (Wang 1999). Die Glutaracidurie Typ I (Glutaryl- CoA-Dehydrogenasemangel) tritt in Deutschland mit einer Häufigkeit von ca. 1:80 000 auf. Der Krankheitsverlauf ist durch eine asymptomatische bzw. oligosymptomatische Phase perinatal und in den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet. Ein progredienter Makrozephalus und eine milde psychomotorische Entwicklungsverzögerung können auf die Krankheit hinweisen. Im Alter von 6-14 Monaten kommt es meist im Rahmen banaler Infekte oder von Impfungen zu einer Krise mit vollständiger Zerstörung der Basalganglien. Die Kinder leiden in der Folge an einer schweren dystonen Bewegungsstörung der Extremitäten und des Gesichts bei oft vollständig erhaltener mentaler Funktion. Viele Kinder versterben in den folgenden 3-5 Jahren an den Sekundärfolgen der körperlichen Behinderung. Eine unmittelbar postnatal begonnene diätetische Behandlung und Carnitinsubstitution können die Folgen der Erkrankung mildern und eventuell sogar verhindern (Hoffmann 1996). Mit der PKU, dem MCAD und der GA I lassen sich somit in einer Untersuchung 3 Krankheiten erfassen, die allen von der WHO für die Aufnahme einer Krankheit in ein NGS-Programm aufgestellten Kriterien entsprechen. IV. Derzeitige Organisation des NGS in Deutschland Das NGS in Deutschland liegt in der Verantwortung der zuständigen Länderministerien (Gesundheits- und Sozialministerien). Die NGS-Zentren sind zum Teil in den Medizinaluntersuchungsämtern oder entsprechenden Einrichtungen der Länder integriert (Rheinland Pfalz, Nordrhein-Westfalen, Hessen, Thüringen). Direkt an Universitäts-Kinderkliniken angeschlossen sind die NGS-Zentren in Baden-Württemberg (Heidelberg), Berlin, Hamburg, Mecklenburg-Vorpommern (Greifswald), Saarland (Homburg), Sachsen (Dresden und Leipzig), Sachsen-Anhalt (Magdeburg). Das NGS-Zentrum des Landes Brandenburg ist am Städtischen Klinikum Cottbus in das Klinisch-Chemische Zentrallabor integriert und arbeitet eng mit den pädiatrischen Stoffwechselspezialisten des Klinikums zusammen. In Bayern existiert ein Modellprojekt, in dem ein Privatlabor mit dem öffentlichen Gesundheitsdienst und der Universitäts- Kinderklinik kooperiert. In Niedersachsen wurde das NGS-Programm einem Privatlabor übertragen. Neben den genannten NGS-Zentren existieren kleinere Privatlaboratorien, die NGS-Untersuchungen in unbedeutender Zahl durchführen. Kliniken, Ärzte und Hebammen sind nicht verpflichtet, mit dem lokalen/landeseigenen Screeningzentrum zusammen zu arbeiten. Daher wird eine annähernd komplette Erfassung aller Neugeborenen in einem Screeningzentrum zur Zeit nur im Bayerischen Modellprojekt erreicht. Hier wird durch die Einbindung der Gesundheitsämter die Möglichkeit geschaffen, anhand der Geburtenregister der Standesämter die vollständige Erfassung aller Neugeborenen im NGS zu sichern. V. Derzeitige Finanzierung des NGS in Deutschland Eine einheitliche Finanzierung der NGS-Programme existiert nicht. Ausschließlich für das Hypothyreosescreening erfolgt eine Vergütung über die Kassenärztliche Vereinigung (4,80 DM/Probe von niedergelassenen Ärzten/Hebammen) oder durch die Krankenkassen über die Pflegesätze der Geburtskliniken (10 DM/Probe). Alle anderen Untersuchungen werden bisher über die Länderhaushalte finanziert. Viele NGS-Labors erhalten erhebliche Zuschüsse aus den Etats der Universitätskliniken. In folgenden Ländern wurden mit der Einführung des MS/MS-Screening Finanzierungsmodelle mit den Krankenkassen entwickelt: Im Bayerischen Modellprojekt erhält das Screeninglabor für eine Neugeborenen-Screening-Untersuchung von den Krankenkassen 23,50 DM. In Sachsen haben die Krankenkassen einen Betrag von 19 DM zugesagt. In Baden-Württemberg wurde die Weiterführung des MS/MS-Screenings durch eine Verdoppelung des Landes- /Krankenkassenzuschusses an das Screeningzentrum Heidelberg möglich. Hier wird das gesamte Neugeborenenscreening mit ca. 17, DM pro Untersuchung vergütet. IV. Diskussion und Ausblick Das NGS in Deutschland befindet sich zur Zeit in einer Phase des Umbruchs Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen medgen 13 (2001) 345

Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen und der Neuorientierung. Das erweiterte Screening mittels MS/MS, im Rahmen von Modellprojekten in deutsche NGS-Programme eingeführt, ist eine Untersuchungsmethode, die die Diagnose einer Vielzahl genetisch bedingter Defekte des Intermediärstoffwechsels in einem Untersuchungsgang erlaubt. Das alte Paradigma des Neugeborenenscreenings eine Krankheit ein Test muss damit als überholt gelten. Vielmehr ist aus methodischer Sicht eine weitere Ausweitung des untersuchten Krankheitsspektrums entsprechend ein Test viele Krankheiten möglich. Allein durch die gleichzeitige Erfassung der PKU, des MCAD-Mangel und der Glutarazidurie Typ I in einem diagnostischen Test erscheint die Aufnahme der MS/MS in die NGS-Programme Deutschlands gerechtfertigt. Andere im erweiterten Screening diagnostizierbare Krankheiten erfüllen die klassischen Kriterien für das NGS nicht in allen Bereichen: So führen Harnstoffzyklusdefekte oder manche Organoazidurien wie auch manche Störungen der β-oxidation langkettiger Fettsäuren oft schon in den ersten Lebenstagen zu schweren klinischen Symptomen, bevor eine Diagnose durch das NGS vorliegt. Andererseits werden diese Erkrankungen zum großen Teil erst durch die selektive Analytik bei älteren, bereits symptomatischen Kindern gestellt, die in diesen Fällen von einer präsymptomatischen Diagnostik im Neugeborenenscreening profitiert hätten. Der Vergleich der Daten aus dem Heidelberger und dem Bayerischen Modellprojekt mit der Erhebung seltener Pädiatrischer Erkrankungen in Deutschland (ESPED), in der die Häufigkeit von klinisch manifesten Fettsäurenoxidationsdefekten und Organoazidurien erfasst wurde, zeigt, dass die Inzidenz der betreffenden Krankheiten im selektiven Screening kumulativ um 100% unterschätzt wird. Dafür bieten sich 3 Erklärungsmöglichkeiten an: 1. Ein Teil der betroffenen Kinder verstirbt, ohne dass die korrekte Diagnose gestellt wird. 2. Ein Teil der betroffenen Kinder überlebt Krankheitsmanifestationen, ohne dass die korrekte Diagnose gestellt wird, eventuell mit bleibender Schädigung. 3. Ein Teil der im NGS anhand biochemischer Auffälligkeiten diagnostizierten Kinder erleidet lebenslang keine klinische Krankheitsmanifestation. Letztere Gruppe, die nach Familienuntersuchungen z.b. bei MCAD und bei der 3-Methyl-Crotonylglyzinurie, einer Organoazidurie, existiert, wird immer wieder als falsch positive betrachtet und in der Argumentation gegen die MS/MS im NGS herangezogen. Die Gruppe derer, die nie Symptome zeigen, wird, so die Meinung der Kritiker, unnötig den psychischen Belastungen der Diagnose und einer unnötigen Therapie ausgesetzt. Wenn auch der Einfluss von bisher unbekannten modifier genes möglicherweise eine Rolle spielt, tragen aber dennoch diese klinisch asymptomatischen Merkmalsträger vermutlich das gleiche Risiko für eine Manifestation wie manifest Erkrankte. Sie sind wahrscheinlich bisher aufgrund glücklicher Umstände in keine metabolische Krise geraten, die eine Krankheitsmanifestation hervorrufen kann (Pollitt 1999). Betrachtet man also die gesamte Gruppe der biochemischen Merkmalsträger, für die weder aus der Konzentration der pathologischen Metaboliten noch durch die weiterführende Analytik (z.b. organische Säuren im Urin, Mutationsanalytik) eine eindeutige Risikoprognose getroffen werden kann, muss der Nutzen des erweiterten Screenings als evident betrachtet Nach der Statistik der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening wurden trotz des Modellcharakters des erweiterten Screenings im Jahr 2000 bereits 46% aller Neugeborenen in Deutschland mittels MS/MS untersucht. Im Jahr 2001 hat das NGS- Zentrum in Leipzig ebenfalls die MS/MS ins Untersuchungsprogramm aufgenommen. Einzelne Bundesländer haben sich bereits bestehenden MS/ MS-Screeningzentren angeschlossen, andere bereiten die Einführung der Technologie für das Jahr 2002 vor (z.b. Hamburg). Durch vielfache Berichte in den Medien ist die Öffentlichkeit auf die derzeitige Lage des Neugeborenenscreening aufmerksam geworden. Wenig Verständnis besteht bei werdenden Eltern dafür, dass ihr Kind einem höheren gesundheitlichen Risiko ausgesetzt sein soll, weil im NGS-Programm ihres Landes das erweiterte Screening noch nicht eingeführt wurde. Sie sind oft bereit, die Kosten für das MS/MS- Screening selbst zu tragen. Einzelne Geburtskliniken und pädiatrische Kliniken schließen daher individuelle Verträge mit den MS/MS-Screeningzentren ab. Eine einheitliche Regelung des Screeningangebotes und der Finanzierung der NGS-Programme in den einzelnen Bundesländern ist dringend erforderlich. Die Gesundheitsministerkonferenz hat in diesem Jahr dem Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen einstimmig empfohlen, die MS/ MS bundesweit in das NGS aufzunehmen und zu finanzieren. Ein entsprechender Antrag der KV und der AOK Bayern wird im Frühjahr nächsten Jahres dort diskutiert und entschieden Die Aufnahme des gesamten NGS inklusive der MS/MS in den Leistungskatalog der KV oder Krankenkassen birgt große Chancen aber auch Risiken. Das NGS darf nicht als reine Laborleistung betrachtet Das NGS-Zentrum muss die Richtlinien für alle Phasen des NGS-Prozesses verantwortlich mittragen: Die präanalytische Phase mit Elternaufklärung, Qualitätssicherung bei der Probengewinnung und dem Transport der Blutprobe ins NGS-Zentrum. Hierzu müssen durch das NGS-Zentrum Informations- und Schulungsma- 346 medgen 13 (2001)

terialien und Schulungen für die Einsender angeboten Für die analytische Phase müssen ein ausreichend hoher Probenumsatz und die Teilnahme an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen nachgewiesen Methodische Sicherheit und ein ökonomisch sinnvolles Verhältnis von Kosten und Nutzen können nur Screening-Zentren erreichen, die mehr als 50 000 Proben im Jahr untersuchen. Für die post-analytische Phase ist ein gut strukturiertes System zu fordern für die 1. zeitnahe Übermittlung der Normalbefunde an den Einsender; 2. die Übermittlung auffälliger Befunde an die Einsender, die Sicherstellung adäquater weiterführender Diagnostik in einem qualifizierten Stoffwechselzentrum und die Betreuung der Eltern; 3. die Überprüfung der Vollständigkeit des NGS. (Dieses Problem ist erst im Modellprojekt in Bayern befriedigend gelöst). Diese Aufgaben erfordern durch die zunehmende Komplexität der erfassten Krankheiten ein großes Fachwissen und viel Einfühlungsvermögen. Die Veranlassung weiterführender Diagnostik und die Einleitung der notwendigen Behandlung kann nur durch gut ausgebildete Spezialisten auf dem Gebiet pädiatrischer Stoffwechselerkrankungen auf dem Boden von Case-Management-Programmen und in enger Zusammenarbeit mit einem entsprechend spezialisierten Zentrum verwirklicht Die Vergütung durch die Krankenkassen/KVen muss dem tatsächlichen Aufwand der NGS-Screeningzentren Rechnung tragen. Die Zentren sollten sich aus ihren Einnahmen ohne Zuschüsse der Universitäten, anderer Institutionen oder privater Sponsoren finanzieren können. Damit ist eine Vergütung zwischen 30 40 DM pro untersuchter Probe notwendig und im Vergleich zu den in anderen Ländern für das NGS aufgewendeten Beträge (Schweiz 115 SF ohne MS/MS, USA 50 US $) sicher nicht zu hoch angesetzt. Die geforderten Voraussetzungen werden dazu führen, dass nicht alle der derzeit existierenden NGS-Laboratorien die MS/MS anbieten Hier sind Kooperationen auf regionaler Ebene sinnvoll. Unter Umständen wird auch die Zahl der Screeningzentren in Deutschland reduziert werden müssen. Nur mittels der hier skizzierten Entwicklungen sind wichtige Verbesserungen und eine einheitliche Qualität des Neugeborenenscreening in Deutschland zu erreichen und nur so können für alle Neugeborenen die gleichen gesundheitlichen Voraussetzungen für den Start ins Leben gewährleistet Literatur Carpenter K, Willey V, Sim KG, Heath D, Wilcken B (2001) Evaluation of newborn screening for medium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency in 275.000 babies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 85: F105-F109. Clayton PT, Doig M, Ghafari S, Meaney C, Taylor C, Leonard JV et al. (1998) Screening for medium-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency using electrospray ionosation tandem mass spectrometry. Arch Dis Child 79: 109-115. DGNS: http://www.neoscreening.de/frame_ Screening.htm Hoffmann GF, Machill G (1994) 25 Jahre Neugeborenenscreening auf angeborene Stoffwechselstörungen in Deutschland. Bestandsaufnahme, aktuelle Probleme und Ausblick. Monatsschr Kinderheilkd 142: 857-862. Hoffmann GF (1996) Clinical course, early diagnosis, treatment and prevention of disease in glutaryl-coa dehydrogenase deficiency. Neuropaediatr 27:115-123. Iafolla AK, Thompson RJ, Roe CR (1994) Medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: clinical course in 120 affected children. J Pediatr 124:409-415. Millington DS, Kodo N, Norwood DL, Roe CR (1990) Tandem mass spectrometry: a new method for acylcarnitine profiling with potential for neonatal screening for inborn errors of metabolism. J Inher Metab Dis 13:321-324. Pollitt RJ (1999) Tandem mass spectrometry screening: proving effectiveness. Acta Paediatr Suppl 432: 40-44. Wang, S. S.; Fernhoff, P. M.; Hannon, W. H.; Khoury, M. J. (1999) Medium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency: human genome epidemiology review. Genet Med 1: 332-339. Korrespondenz Dr. med. M. Lindner Universitäts-Kinderklinik Im Neuenheimer Feld 150 69120 Heidelberg Tel. 0049-6221-56-2311 Fax 0049-6221-56-4069 martin_lindner@med.uni-heidelberg.de Molekulargenetik der Stoffwechselerkrankungen medgen 13 (2001) 347