Roche Personalisierte Medizin Die Behandlungen auf die Patienten zuschneiden. Monika Reuschling, Basel 29.10.2013

Roche Personalisierte Medizin Die Behandlungen auf die Patienten zuschneiden Monika Reuschling, Basel 29.10.2013

Definition Personalisierte Medizin Grundlagen PHC in der Praxis PHC - ein Ausblick October 27, 2013 page 2 2013 Roche

Personalisierte Medizin (PHC) Motor für Veränderungen Gesundheitswesen: Kosten pro Behandlung Wirtschaftlichkeit: Nutzen-Kosten-Verhältnis Neue Technologien: Erweiterte Möglichkeiten Bedarf an hochdifferenzierten Medikamenten mit positiven Auswirkungen auf Gesundheitsversorgung October 27, 2013 page 3 2013 Roche

Personalisierte Medizin (PHC) Motor für Veränderungen Deutschland: 19Mrd Medikamenten- Kosten Spar-Potential 13 Mrd Compliance 1.2 Mrd unnötige Antibiotika?? Mrd unwirksame Medikamente Bedarf an hochdifferenzierten Methoden zur Identifikation der richtigen Therapie für den individuellen Patienten IMS Studie, Handelsblatt Oktober 2013 October 27, 2013 page 4 2013 Roche

Personalisisierte Medizin versus Standardtherapie Patienten mit gleichem Krankheitsbild gleiche Behandlung October 27, 2013 page 5 2013 Roche

Personalisisierte Medizin versus Standardtherapie Ein Paradigmen-Wechsel Patientengruppen mit gleichem Krankheitsbild Gezielte, auf den Patienten abgestimmte Behandlung October 27, 2013 page 6 2013 Roche

PHC Definition Besserer, sichererer und wirksamerer Therapien mit Einsatz von Biomarkern Identifizierung von Patienten, für die ein Medikament geeignet ist Stratifizierung von onkologischen Patienten (HER2, BRAF, EGFR) Bestimmung der Behandlungsdauer und Verlaufskontrolle (HCV) Therapieführung mit Biomarkern (Herzinsuffizienz, NT-proBNP guided therapy) Definition des optimalen Therapiekonzeptes (Tarceva Erstlinienbehandlung bei EGFR-positivem Lungenkrebs) October 27, 2013 page 7 2013 Roche

Definition Personalisierte Medizin Grundlagen PHC in der Praxis PHC - ein Ausblick October 27, 2013 page 8 2013 Roche

Moderne Technologien ermöglichen neue Einblicke Gensequenzierung viel schneller und günstiger 3 Milliarden CHF >2.5 Jahre* 1 Million CHF 60 Tage <CHF 10,000 Tage < CHF 1,000 < Tag * Einschliesslich Vorbereitungsphase ca. 13 Jahre 2003 Human Genome Project 2008 James Watson s Genome 2011 2012 Zeit und Kosten für Gen-Sequenzierung October 27, 2013 page 9 2013 Roche

Molekulare Technologien und Zusammenhänge Einblick und Verständnis von Krankheiten 1,000 Anzahl möglicher Ziele Signalgebung Krankheitsmechanisme n Grundlegende biologische DNA Sruktur Genetischer Code Menschliches Genom Mechanismen Empirische Biologie Zelle und Organismen Vor 1950 50/60er Jahre 70/80er Jahre 90/00er Jahre Heute October 27, 2013 page 10 2013 Roche

Die Bedeutung von Biomarkern Navigator in hochkomplexen Systemen Biomarker sind wesentlich für Die Identifizierung von Patienten-Untergruppen (z.b. Patientenstratifizierung für optimierte Therapie) Eine bessere Entscheidungsfindung in der F+E (z.b. Methoden zur Beschreibung von Angriffspunkten oder Wirksubstanzen) Zum Verständnis von Signalwegen und Mechanismen Die Förderung der pharmako-diagnostischen Entwicklung (z.b. besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis, Begleitdiagnostika) Biomarker unterstützen die Navigation über den gesamten Lebenszyklus eines Medikaments hinweg, von der Identifizierung October 27, 2013 des page 11 Angriffspunkts 2013 Roche bis zur Vermarktung

Biomarker Entwicklung Testmethoden zur Identifizierung von Biomarkern Protein-Expression Immunohistochemie (IHC) Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) Elektro-Chemilumineszenz (ECL) Elecsys (e601) Gen-Expression Microarray Technologie oder RT-PCR Zahl vorhandener Genkopien in-situ Hybridisierung (FISH/CISH) Gen-Sequenz DNA Sequenzierung (oder PCR, bekannte Mutationen) October 27, 2013 page 12 2013 Roche

Die Erkenntnisse nehmen zu Medica.de, Helmholtz Zentrum München October 27, 2013 page 13 2013 Roche

PHC Entwicklungen sind Realtität Basierend auf naturwissenschaftlichen Erkenntnissen Tamoxifen ER/PR Rituxan CD20 Herceptin 1 HER2/neu Elecsys 2010 analyzer GeneChip Erbitux Gleevec Bcr-Abl AmpliChip CYP450 Sprycel Tarceva Vectibix Tykerb Tasigna Vectibix Erbitux Iressa EGFR EGFR EGFR Bcr-Abl EGFR HER2/neu Bcr-Abl KRAS KRAS Herceptin 2 HER2/neu Xalkori ALK Zelboraf BRAF 1950s 1980s 1990s 2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Immunoassay Discovery of double helix PCR ECL DNA Sequencing of the microarray human genome 1 Breast cancer; 2 Gastric cancer.alk: anaplastic lymphoma kinase; Bcr-Abl: breakpoint cluster region / abelson murine leukemia viral oncogene; BRAF: B-isoform of the rapidly growing fibrosarcoma oncogene; ECL: electrochemiluminescence; EGFR: epidermal growth factor receptor; HER2: human epidermal growth factor receptor 2; KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; PCR: polymerase chain reaction, ER/PR: estrogen/progesteron receptor, October 27, 2013 page 14 2013 Roche

Integrierte Entwicklung Wirkstoff und Test Zeitliche Koordination ist essentiell Pharma Entwicklung Forschung Frühe Entwickl. Phase 1 Phase 2 Phase 3 Biomarker Entdeckung und Testentwicklung Hypothese entwickeln Technische Machbarkeit & erste Tests Prototyp, diagnostische Hypothese testen Test in Studien Companion Diagnostics Entwicklung CDx IVD Entwicklung bis Einführung Personalisierte Medizin für Patienten October 27, 2013 page 16 2013 Roche

PHC - Die Behandlungen auf Patienten zuschneiden Bereitstellung besserer, sichererer und wirksamerer Therapien Was Personalisierte Medizin bereits ermöglicht hat: Besseres Verständnis der Diversität von Krankheiten oder der Untergruppen von Krankheiten Identifizierung der Unterschiede zwischen den Patienten Identifizierung der besten Angriffspunkte für Medikamente Verbesserung von Qualität und Wirksamkeit der F&E-Ergebnisse Die Optimierung der Patientenversorgung Die effizientere Entwicklung neuer Tests und Medikamente Bereitstellung von Biomarkern und diagnostischer Tests October 27, 2013 page 17 2013 Roche

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BRAF-Kinase hervorragender Angriffspunkt Mutationen im BRAF-Gen - schlechte Prognose Onkogener BRAF-Hemmer Zelboraf Krankheitsübersicht Metastasierendes Melanom BRAF > 50 % Metastasierender Dickdarmkrebs BRAF 7 8% Metastasierender Schilddrüsenkrebs BRAF Papillär 60 70 % Anaplastisch 83 % Metast. seröser niedrig-maligner Eierstockkrebs BRAF ~70 % October 27, 2013 page 19 2013 Roche

PHC beim metastasierenden Melanom Zielgerichtete Therapie für Patienten Onkogener BRAF-Hemmer Zelboraf ungedeckter medizinischer Bedarf Metastasierendes Melanom Wie ist meine Prognose? Wieviel Zeit habe ich noch? Hat mein Krebs ein mutiertes BRAF-Gen? Mehr als 197 000 neue Fälle werden jedes Jahr weltweit diagnostiziert Es wird erwartet, dass sich die Krankheitshäufigkeit in den nächsten zehn Jahren verdoppelt Durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten, bei denen bereits Metastasen aufgetreten sind: 8 10 Monate Keine wesentlichen Therapiefortschritte auf diesem Gebiet seit 30 Jahren October 27, 2013 page 20 2013 Roche

PHC beim metastasierenden Melanom Überlebensvorteil Onkogener BRAF-Hemmer Zelboraf Studienergebnisse Vor Behandlung Nach zwei Wochen Resultate aus klinischen Studien* mit Zelboraf bei BRAFpositivem metastasierendem Melanom zeigen, dass Zelboraf: das Gesamtüberleben (OS) verglichen mit Chemotherapie signifikant verbessert das Sterberisiko für Patienten, die Zelboraf erhielten, verglichen mit den Patienten unter Chemotherapie um 63 Prozent verringert Vorher Positron-Emissions- Tomographie (PET) Scan eines Patienten mit metastasierendem Melanom vor Behandlung mit Zelboraf. Ein Marker wurde verwendet und der Tumor erscheint als schwarze Fläche auf dem PET Scan (Quelle: Plexxikon) Nachher PET Scan des gleichen Patienten nach Behandlung mit Zelboraf. Die Zahl der Tumore ist deutlich zurück gegangen. Dies wird durch die geringere Aufnahme des Markers und reduzierter schwarzer Fläche im PET Scan gezeigt. (Quelle: Plexxikon) das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung (progressionsfreies Überleben [PFS], ein ko-primärer Endpunkt) um 74 Prozent verglichen mit Chemotherapie signifikant reduziert October 27, 2013 page 21 2013 Roche

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) PHC und Tarceva bieten Patienten neue Hoffnung Tarceva & cobas 4800 EGFR-Mutationstest medizinischer Bedarf und Stratifizierung von Subgruppen Lungenkrebs am häufigsten diagnostizierter Krebs, weltweit häufigste krebsbedingte Todesursache Im Jahr 2008 wurden 1,6 Millionen neue Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert, fast 1 Million Menschen starben an der Krankheit Eine spezielle Form von Lungenkrebs, die aktivierende EGFR- Mutationen aufweist, spricht besonders gut auf die Behandlung mit Tarceva an Im Vergleich zur Chemotherapie, verlängerte die Erstlinientherapie mit Tarceva (Erlotinib) die progressionsfreie Überlebenszeit bei Patienten mit dieser Form von Lungenkrebs um fast das Dreifache October 27, 2013 page 22 2013 Roche

Tarceva bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) Neue Hoffnung für Patienten Erstlinientherapie Tarceva & cobas 4800 EGFR-Mutationstest Studienergebnisse Studienresultate mit Tarceva Progressionsfreies Überleben (PFS) mit Tarceva als Erstlinientherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie*: OPTIMAL-Studie: > ein Jahr im Vergleich zu weniger als 5 Monate mit der Chemotherapie CALGB-30406-Studie: Median > 31 Monate im Vergleich zu rund 12 Monaten mit Chemotherapie Bis zu 30% der Lungenkrebspatienten in Asien und 10% der Lungenkrebspatienten in der westlichen Bevölkerung leiden an NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen 1) Jänne, P.A. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7503). 2) Earle, CC. Chest 2000; 117: 1239-46. August 2011: EU Zulassung für die Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, der aktivierende EGFR-Mutationen aufweist October 27, 2013 page 23 2013 Roche

Magenkrebs Personalisiertes Konzept ist neue Therapieoption Herceptin & HER2-Tests medizinischer Bedarf Magenkrebs häufige krebsbedingte Todesursache Jedes Jahr werden weltweit über 1 000 000 Fälle von Magenkrebs diagnostiziert Metastasierender Magenkrebs ist mit einer schlechten Prognose verbunden Die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt mit den heute verfügbaren Therapien rund 12 Monate 16 22% der Tumoren weisen eine HER2-Überexpression auf => HER2-positiver metastasierender Magenkrebs October 27, 2013 page 24 2013 Roche

Behandlung von Magenkrebs Herceptin für Patienten mit HER2-positiven Krebs Herceptin & HER2-Tests Erfolge Herceptin zeigt bei HER2-positivem metastasierendem Magenkrebs beeindruckende Überlebensvorteile* Herceptin plus Chemotherapie verlängert die Gesamtüberlebenszeit um 37% im Vergleich zur Chemotherapie allein Die mittlere Überlebenszeit betrug bei Patienten, die Tumoren mit hohen HER2-Werten aufwiesen, 16 Monate * Van Cutsem et al. Abstrakt #7BA ECCO/ESMO 2009 October 27, 2013 page 25 2013 Roche

Hepatitis-C-Infektion Therapielänge an Bedürfnisse der Patienten anpassen Pegasys/Copegus & Begleittest Vorteile der angepassten Behandlung Personalisierte Medizin bei HCV Individualisierte Therapiedauer berücksichtigt HCV-Subtyp, Viruslast und Ansprechen auf Therapie > führt zu besserer Einnahmetreue und höheren Raten bei der anhaltenden Eliminierung des Virus* Therapiedauer zwischen 16 72 Wochen zugelassen Arzt bessere Prognose und Überwachung Kostenträger optimierter Einsatz der Mittel * von Wagner M, Huber M, Berg T, et al, Gastroenterology 2005;129:522-7 October 27, 2013 page 26 2013 Roche

Definition Personalisierte Medizin Grundlagen PHC in der Praxis PHC - ein Ausblick October 27, 2013 page 27 2013 Roche

Neue Indikationen in der Pipeline Ausweitung über die Onkologie hinaus Gantenerumab Alzheimer CSF Aβ42/Tau level Trastuzumab Emtansine (Kadcyla) Metastasierender Brustkrebs HER2 expression level Pertuzumab Magenkrebs HER2/3 expression level Mericitabine Hepatitis C HCV viral load, genotype Bitopertin Schizophrenie CFHR1 level Vemurafenib (Zelboraf) Papillärer Schilddrüsenkrebs BRAF V600 mutation Lebrikizumab Asthma Periostin level Onartuzumab Lungenkrebs cmet level October 27, 2013 page 28 2013 Roche

PHC Breites Interesse October 27, 2013 page 29 2013 Roche

PHC Kontroverse Diskussionen October 27, 2013 page 30 2013 Roche

PHC unterschiedliche Einschätzungen Wir erleben gerade eine Revolution, Adriano Agguzzi Trial und Error Phasen bei der Therapie werden deutlich verkürzt, Andreas Papassotiropoulos Personalisierte Medizin ist eine ausgesprochen technische Angelegenheit, keine persönliche, auf den individuellen Menschen bezogene, Brigitte Tag Tatsächlich hat die Technologie hinter der "individualisierten Medizin" durchaus das Potential, neue Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten zu erschließen. Sollte es durch sie gelingen, Ansprechraten auf Therapien zu erhöhen, ließe sich die Behandlungsqualität deutlich verbessern. Ob dieses Ziel erreicht wird, bedarf jeweils eines Nachweises Advanced diagnostics such as these (Herceptin) are the cornerstone of personalized medicine, and their development can only foreshadow the many advances on the horizon. This is truly an exciting time in the history of cancer therapies and their companion diagnostics, Margaret Hamburg, FDA October 27, 2013 page 31 2013 Roche

PHC - Vorteile für alle Interessengruppen im Gesundheitswesen Patienten Beste Behandlung Neue Therapien Mehr Diagnostik Kostenträger Effizienter Einsatz vorhandener Mittel im Gesundheitswese n PHC October 27, 2013 page 32 2013 Roche Ärzte Maximaler Nutzen Minimale Nebenwirkungen Behörden Höhere Wirksamkeit und Sicherheit

Vorteile der PHC Aus Sicht von Patienten und Kostenträgern Patienten Beste Behandlung Neue Therapien Mehr Diagnostik Kostenträger Effizienter Einsatz vorhandener Mittel im Gesundheitswesen PHC October 27, 2013 page 33 2013 Roche Potentielle Vorteile für Patienten und Kostenträger: Bessere/ besser prognostizierbare klinische Ergebnisse Bessere Lebensqualität und gewonnene Lebensdauer Verringerte Morbidität Weniger unnötige Behandlungen / Nebenwirkungen und Folgekosten Bessere Behandlungstreue auf Grund besserer Ergebnisse Optimierte Nutzung von Ressourcen im

Ein herzliches Danke schön an Sie Auch andere profitieren von heute October 27, 2013 page 34 2013 Roche

Doing now what patients need next October 27, 2013 page 35 2013 Roche